Hepatotoxicidad por amoxicilina-clavulánico (amoxclav): características clínicas y factores de riesgo

Transcripción

1 Hepatotoxicidad por amoxicilina-clavulánico (amoxclav): características clínicas y factores de riesgo Lucena MI, Pachkoria K, Andrade RJ, Borraz Y, Fernandez MC, Duran JA, Villar M, Rodrigo L, Romero-Gomez M, Barriocanal A, Costa J, Planas R, Blanco S, Navarro JM, Guarner C, Pons F, Salmerón J, Gila A, Martin-Vivaldi R, Nogueras F, Castiella A, Jiménez M. Centro Coordinador: Servicio de Farmacología Clínica y Unidad de Hepatología Hospital Universitario de Málaga, Facultad de Medicina. Málaga

2

3 Conclusions: Patients with drug-induced hepatocellular jaundice have 11.7% chance of progressing to death or transplantation. Amoxicillin-clavulanate stands out as the most common drug related to DILI

4 Amoxicilina ácido clavulanico Comercialización en 1984/1986 Genéricos introducidos 2000 Ratio Ratio de Amoxicilina/clavulánico clavulánico 4/1 (500/125 mg) ) y 7/1(875/125 mg) Hepatotoxicidad comunicada en 1988 Uno Uno de los antibióticos mas ampliamente prescritos

5 Otros series de casos de hepatotoxicidad inducida por amoxicilina clavulánico 18 casos (Reddy( KR et al., 1989) USA 15 casos (Larrey( D et al., 1992) France 35 casos (Hautekeete( M et al., 1999) Belgium 22 casos (O`Donohue J et al., 2000) England 69 casos (Spanish( Registry,, 2005) Spain

6 Patrón bioquímico de daño hepático Colestásico 66-76% Mixto Mixto 14-23% Hepatocelular 10-11% 11%

7 Riesgo de desarrollo de hepatotoxicidad por amox-clav Pacientes ancianos Tratamiento continuado Hombre Hombre Dosis-dependencia Garcia-Rodriguez et al, 1996 De Abajo et al., 2004 Larrey et al.,1992 France Hautekeete et al.,1999 Belgium

8 DRUG INDUCED LIVER DAMAGE 634 Analyzed 523 BIOLOGICAL ALTERATION 9 Excluded 111 HEPATIC DAMAGE 514 INTRINSIC 18 HYPERSENSITIVITY 114 (23%) IDIOSYNCRATIC 496 METABOLIC 382 (77%)

9 Categorias de Causalidad según CIOMS de los 69 casos (13.9%) Definida 56 (80%) Probable 14 (20%)

10 Tipo de infección Respiratorio Urinario Dental ORL Tejidos blandos Gastrointestinal Oseo Ocular Número de pacientes % 51% 13% 10% 10% 7% 6% 1.5% 1.5%

11 Incidencia Incidencia de hepatotoxicidad por amox-clav Según edad y sexo (n=69) Edad H/M 2 / 1 6/2 1 / 3 3 / 0 3 / 9 12 / 9 5 / 5 3 / 3 Man Woman

12 Riesgo de hepatotoxicidad por amox-clav mayor en hombres... Variables Registry Hepatotoxicity Spain (N=69) Reddy et al., 1989 USA (N=18) Larrey et al.,1992 France (N=15) Hautekeete et al.,1999 Belgium (N = 35) Hombres n (%) 36 (54%) 12 (67%) 12 (80%) 24 (69%) Chi cuadrado = 0.06

13 Tipo de daño Mecanismo lesional 23 (33%) 26 (38%) 21 (31%) 25 (36%) 43 (62%) Hepatocelular Colestásico Mixto Idiosincrasia metabólica Idiosincrasia inmunoalérgica

14 Variables Hepatocelular (N = 25) Colestásica (N = 21) Mixta (N = 23) Edad, media (rango),y 45 (16-83) 67 (44-87)* 58 (17-82) Ictericia 16 (64%) 20 (95%) + 20 (87%) Duración TT,d 9 (7-12) 13 (9-16) 14 (9-19) ALT (x ULN) Fosfatasa Alcalina (xuln) 26.9 ( )* 1.4 ( ) 4.1 ( ) 4.5 ( )* 7.4 ( ) 2.2 ( )

15 Tipo de daño Registry Hepatotoxicity Spain (N=69) Dosis diaria promedio (mg) Hepatocelular Colestásico Mixto 25 (36%) 22 (31%) 23 (33%)

16 Variables < 55 años (N=22) > 55 años (N=45) Hombre, n (%) 14 (64%) 21 (47%) Edad, media y 32 68* Manif. HPS, n(%) 7 (32%) 18(40%) Duración TT, días 8.8* 12.7 Tiempo resolución 56* 86 Br Total mg/dl ** ALT (xuln) 19 * 10 FA (xuln) * p<0.03; ** p< 0.004

17 Tipo de daño hepático por amox-clav según edad Hepatocellular Cholestatic Mixed ,6 p< ,8 % ,6 22,7 22, <55 years >55 years

18 Age and Sex-related Liver Damage due to Amoxycillin-clavulanic acid % Hepatocellular Cholestatic Mixed P<.0001 * ** 0 Age >80 Male/Female 8 / 3 1 / 3 3 / 0 3 / 9 12 / 9 5 / 5 3 / 3

19 Variables Inicio durante TT (N=31) Inicio diferido tras final TT (N=34) Hombre, n (%) 16 (52%) 20 (59%) Edad, media y Dosis diaria media mg (±SD) Duración TT, media días Hospitalizacion, n (%) 1911 (±515) 2056 (±447) (61%) 27 (79%)

20 Análisis comparativo del tipo de daño hepático en las diferentes series Hepatocellular Cholestatic Mixed Number Spanish study (N=69) 4 23 Belgian study (N=35) English study (N=22) 6 USA study (N=18) French study (N=15)

21 Hepatotoxicidad por amoxiclav y edad Variables Registry Hepatotoxicity Spain (N=69) Reddy et al., 1989 USA (N=18) Larrey et al.,1992 France N=15) Hautekee te et al.,1999 Belgium (N = 35) Mean age (range), y 56 (16-87) 59 (33-80) 64 (39-82) 66* (18-88) Kruskal-Wallis P<.024

22 Tiempo desde el inicio del tratamiento a la aparición de síntomas Hepatocellular Cholestatic Mixed Number < 1 wk 1-2 wk 2-3 wk 3-4 wk 4-5 wk 5-6 wk > 6 wk

23 Variables Registry Hepatotoxici ty Spain (N=69) Reddy et al., 1989 USA (N=18) Larrey et al.,1992 France (N=15) Hauteke ete et al.,1999 Belgium (N = 35) uración TT, ias, media 95% CI) 12 (10-14) 13 (8-18) 18* (11-26) 14 (11-16) nicio TT a cterica, días (95%CI) 16 (13-20) ** 37 (14-59) 34 (23-44) 28 (22-33) nicio iferido, ías (rango) 15 (2-55) N=34-14 (8-20) N=13 18 (13-24) N=28 Anova * P<.018; Kruskal-Wallis** P<0.0001

24 La hepatotoxicidad por amox-clav Es mas frecuente en pacientes de edad 55 años No hay un predominio del sexo masculino No se asocia a la duración del tratamiento

25 La expresión bioquímica de la hepatotoxicidad por amox-clav Colestásica/mixta SE relaciona con: Edad Edad avanzada OR = 1.045; p<.0005 Daño Hepatocelular SE relaciona con: Edad Edad más joven Menor Menor Duración tratamiento p<.03

26 * 1 caso de Tx hepático Exitus en la hepatotoxicidad por amox-clav N Registro ( ) N Australian Adverse Drug Reaction Bulletin study (1996) N Revisón Literatura Gresser U ( ) Total casos 69 2* % 2.9% 2.9% 1.96%

27 Casos con evolución a la cronicidad (n=28) Fármaco Tasa de cronicidad (%) Amoxicilina- clavulanate 4 /69 (5.8%) Bentacepam 3 /7 (43%) Atorvastatina 2 /8 (25%) Captopril 2 /5 (40%) Ebrotidina 2 /22 (9%)

28