ACTUALIZACIÓN DEL TRATAMIENTO CON FIBRATOS Dr Antonio Címbora Ortega Servicio de Cardiología Hospital de Mérida
1) DISLIPEMIA. SM. DIABETES. 2) GUÍAS 3) FIBRATOS EN LA DISLIPEMIA 4) ESTUDIOS DE INTERVENCIÓN CON FIBRATOS 5) CONCLUSIONES
1) DISLIPEMIA, SM y DIABETES
Diabetes tipo 2: Evolución de la enfermedad Riesgo relativo respecto a la población general 6 5 4 3 2 1 Hiperglucemia Hipertensión Dislipidemia Resistencia a la Insulina Patología Cardiovascular Complicaciones Microvasculares * * Albuminuria, Neuropatía, Retinopatía 0-20 -15-10 -5 0 5 10 15 20 Años de la diabetes (Adapted from Kendall DM, Bergenstal RM. Am J Manag Care 2001;7:S327-43)
Las complicaciones crónicas de la Diabetes Mellitus Macrovasculares: Arteriopatía coronaria. Arteriopatía central Arteriopatía periférica Microvasculares: Retinopatía Nefropatía Neuropatía
De qué mueren los pacientes diabéticos? 70 65% 60 50 % 40 30 20 20% 15% 10 0 Complicaciones CV Problemas derivados de la DM Otras causas
Características de la dislipemia aterogénica La dislipemia aterogénica se caracteriza por presentar: Niveles bajos c-hdl Incremento TG Incremento de partículas LDL pequeñas y densas La dislipemia aterogénica se asocia a procesos protrombóticos y proinflamatorios El aumento de Triglicéridos con disminución de HDL es la dislipidemia más frecuente en el diabético (más que el aumento de CT o CLDL) (Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, JAMA 2001;285:2486-2497)
Riesgo asociado a triglicéridos Efectos sobre el riesgo CV INCREMENTO DEL RIESGO Incremento TG Hombres Mujeres Análisis Aumento 1 mmol/l (88,5 mg/dl) + 32% + 76% Univariante + 14% + 37% Ajustado a c-hdl
SÍNDROME METABÓLICO (cumpliendo 3 de 5) Perímetro abdominal > 102 cms v. > 88 cms f. TGS > 150 mg/dl HDL < 40 mg/dl v. < 50 mg/dl f. PA > 130/85 Glucemia en ayunas > 110 mg/dl National Education Cholesterol Program - Adult Treatment Panel III (NCEP - ATP III). 2004
SM y DM como FRCV Los pacientes con SM tienen el doble de riesgo de tener enfermedad CV y cinco veces más de padecer Diabetes tipo 2. La diabetes por sí sola es un FR independiente que multiplica por 2-4 veces el riesgo de cardiop isquémica
2) OBJETIVOS TERAPÉUTICOS. GUÍAS INTERNACIONALES.
Dislipemia en DM Documento Consenso SEA, SED Parámetro c-ldl c-hdl TG IMC Objetivos terapéuticos < 100 mg/dl > 40 mg/dl < 200 mg/dl < 25 Kg/m2 (Clin Invest Arterioscl 1998;10:55-64)
Síndrome con HDL bajo FORO-HDL Criterio HDL bajo Prevención Situación clínica c-ldl Fármaco Hombres: HDL<40, o CT/c-HDL>4,5 Primaria HiperTG SM RCV>20% < 130 Fibrato > 130 Estatina + Fibrato Mujeres: HDL<50, o CT/c-HDL>5 Secundaria DM CI < 100 Fibrato > 100 Estatina + Fibrato (Am J Cardiovasc Drugs 2004;4:299-314)
Dislipemia en DM Paneles Americanos (ATPIII, ADA, JNC) OBJETIVO TERAPÉUTICO c-ldl (mg/dl) < 100 TG (mg/dl) < 200 (Current Diabetes Reports 2003; 3: 263-268)
Dislipemia en DM ADA: Dyslipidemia management in adults with diabetes (Diabetes Care 2004, 27 (supl.1): S68-S71) OBJETIVO TERAPÉUTICO INICIO FÁRMACOS c-ldl (mg/dl) < 100 > 135 c-hdl (mg/dl) H: > 40 M: > 50 < 40 < 50 TG (mg/dl) < 150 200-400 (opcional) > 400 (obligado) Revisión en la fase de monitorización de la respuesta: c/4-12 semanas Revisión en la fase de control y seguimiento: c/6-12 meses
Dislipemia en DM ADA. Standards of Medical Care in Diabetes (Diabetes Care 2005; 28 (supl.1): S4-S36) OBJETIVO TERAPÉUTICO FÁRMACO, SÍ NECESARIO c-ldl (mg/dl) < 100 * Estatinas c-hdl (mg/dl) H: > 40 M: > 50 Fibratos ** TG (mg/dl) < 150 Fibratos ** * 70-100 si Cardiopatía Isquémica ** Sí c-ldl normal o próximo a la normalidad
Otras aportaciones de NCEP-ATP III publicadas 2004 Pacientes alto riesgo que tengan niveles TG altos y/o c-hdl bajos, hay que combinar con un fibrato o ácido nicotínico Por 1 mg/dl de aumento en las c-hdl, disminuye un 6% el riesgo de muerte por enfermedad coronaria o de infarto de miocardio Fenofibrato no interfiere catabolismo de las estatinas y no incrementa el riesgo de miopatía clínica en pacientes tratados con estatinas tanto como el Gemfibrozilo
3) FIBRATOS: eficacia en dislipemia
Diferencias estatinas y fibratos Estatina Fibrato LDL +++ + TG - +++ HDL -/+ +++ Dislipemia postprandial Reducción eventos cardiovasculares - +++ +++ ++
Mecanismo de acción de los fibratos (activación del factor de transcripción nuclear PPAR-alfa Incrementa apo A-I Incrementa apo A-II Reducción apo C-III Incrementa LPL Reduce apo B Reduce Lpa
Fenofibrato incrementa c-hdl más que la atorvastatina con independencia del nivel basal Cambios desde basal después de 12 semanas 20% 15% 10% 5% 0% 18,0% 13,1% Fenofibrato 200 mg/d (n=79) Atorvastatina 10 mg/d (n=86) 8,4% 5,6% 6,1% 3,2% < 35 mg/dl 35-40 mg/dl > 40 mg/dl c-hdl basal (mg/dl) (Després JP et al, J Intern Med 2002:490-499)
Fenofibrato mejora significativamente la dislipemia diabética %desde basal (corregido-placebo) 30 20 10 0-10 -20-30 -40-23 -26 23-27 -50-44 TC c-ldl c-hdl TG Apo B N = 32, período de 12 semanas de tratamiento Basal: TC 7,5 mmol/l, LDL-4,7 mmol/l c-hdl 1,2 mmol/l, TG 3,1 mmol/l Todos los cambios fueron significativos vs. placebo (Feher MD et al, Diabetes Metab Res Rev 1999;15:395-99)
Los efectos de las estatinas y el fenofibrato son aditivos en los pacientes diabéticos dislipémicos Efecto de atorvastatina 20 mg, fenofibrato 200 mg y su combinación en 120 pacientes con diabetes tipo 2 e hiperlipemia Cambios absolutos desde basal 40 20 0-20 -40-60 -80-100 -120-140 -160 TC c-ldl TG c-hdl Apo A1 Apo B100 A F A+F (Athyros VG et al; Diabetes Care 25:1198-1202, 2002)
Fenofibrato en el Síndrome Metabólico 10 5 0-5 -10-15 -20-25 ** FEN 160 + MET 1700 FEN 160 + MET 1000 FEN 80 + 1700 FEN 80 + MET 1000 FEN 160 MET 1700 PLACEBO -30-35 -40 c-hdl; p = 0,001; p < 0,0001 vs. PL; p = 0,009; p < 0,0001 vs. FEN monoterapia; p < 0,01; p < 0,0001 vs. MET monoterapia Glucemia TG c-hdl Efecto de fenofibrato FEN 160,80 mg monoterapia o + metformina MET 1700, 1000 mg/día monoterapia o combinada o placebo (n=109). Cambio en glucosa plasmática, TG y c-hdl
Síndrome Metabólico * y Fármacos Fenofibrato (F) + Metformina (M) Reducción 30% TG (F) Aumento 7% c-hdl (F) Reducción 10% c-ldl (F+M) Reducción peso (M) Reducción perímetro cintura (M) Normalización SM: 60% * Dislipemia + Hiperglucemia como criterios
Evidencia clínica de icosapent/doconexent en la hipertrigliceridemia
Estudio comparativo de icosapent/doconexent con gemfibrozilo
4) ESTUDIOS DE INTERVENCIÓN CON FIBRATOS
HHS. Helsinki Heart Study n = 4081 (N Engl J Med1987) VA-HIT. Veteran s Affaires HDL Intervention Trial n = 2531 (N Engl J Med, 1999) BIP. Bezafibrate Infarction Prevention n = 3090 (Circulation 2000) DAIS. Diabetes Atherosclerosis Intervention Study n = 418 (Lancet 2001) FIELD. Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes n 9795 (Lancet 2005)
En el estudio de Helsinki, el tratamiento con fibrato produjo una reducción significativa del 34% de eventos coronarios 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 Años Placebo 13 15 16 19 18 3 (n=2.030) Gemfibrozil 14 13 12 10 6 1 (n=2.051) 5% 4% 3% 2% 1% 0% Incidencia de objetivos coronarios mayores IM no fatal IM fatal Episodios coronarios totales Placebo Gemfibrozil (Frick MH et al, N Engl J Med 1987;317:1237-1245)
ESTUDIO BIP ( Bezafibrate Infarction Prevention ) Incidencia de objetivos primarios 25% 20% 15% 10% 5% 0% Probabilidad acumulada de CHD fatal y no fatal en pacientes con c-hdl < 35 mg/dl basal Placebo Bezafibrato < 150 mg/dl 150-174 mg/dl 175-199 mg/dl > 200 mg/dl p = 0,02 N=378 N=382 N=420 N=436 N=294 N=285 N=184 N=162 No diferencias en IAM o muerte por EC en el global del estudio, si en análisis de subgrupos en el subgrupo de TGs > 200 mg/dl (The BIP Study Group, Circulation 2000;102:21-27)
VA-HIT Gemfibrozilo 600 / 12 h vs dieta en 2531 varones con EC conocida y HDL bajo. LDL < 140 (de media 110), TGs < 300 (de media 160) y HDL < 40 (de media 32) Resultados: TGs disminución 31%, HDL aumento 6% Muerte por enfermedad coronario o Infarto no mortal: disminución de un 22% p 0.006 (Rubins HB et al. N Engl J Med 1999; 341: 410-8)
En DAIS, el incremento del tamaño de las partículas con fenofibrato contribuye al beneficio angiográfico Tamaño de partículas nm 26 25 24 24,76 24,69 Basal p < 0.001 25,07 25,66 Tratamiento al finalizar el estudio En la población combinada de DAIS, el tamaño del LDL se relaciona con la progresión de ateroesclerosis coronaria El efecto en el tamaño de las LDL junto a los beneficios en c-ldl y apo B contribuyeron a los cambios angiográficos en el análisis de regresión Placebo Fenofibrato (Vakkilainen J et al, Circulation 2003;107:1733-1737)
FIELD: The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Trial FIELD Study Investigators. Lancet 2005; 366 (9500): 1849-61 9.795 pacientes diabéticos tipo 2 Con 7.664 pacientes sin enfermedad cardiovascular previa FIELD fue diseñado para evaluar si la intervención con fenofibrato puede evitar episodios cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 con o sin dislipemia
Diseño del estudio 5-años, doble-ciego, controlado con placebo Todos los pacientes recibieron el cuidado habitual, incluyendo la opción de añadir otros tratamientos hipolipemiantes 9.795 pacientes Fenofibrato 200 mg/día (n=4.895) Placebo (n=4.900) Promedio de seguimiento: 5 años y 500 eventos coronarios (FIELD Study Investigators. Lancet 2005; 366 (9500): 1849-61)
Objetivos Primario Primer IM no fatal o muerte coronaria Secundarios Episodios cardiovasculares totales* (IM, ictus, muerte CV, revascularización coronaria y carotídea) Revascularización coronaria y periférica Terciarios Progresion de la enfermedad renal Tratamiento láser por retinopatía diabética Cánceres no fatales Amputaciones vasculares y neuropáticas Hospitalización por angina pectoris Ictus Muertes coronarias Muertes cardiovasculares Mortalidad total * Resultado primario para el subgrupo analizado (FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61) (FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61)
Resumen características basales Población total: 9.795 Sexo masculino 62,7 Ninguna enfermedad cardiovascular anterior (%) 78,3 Tratamiento de la diabetes con dieta más un antidiabético oral (%) 59,5 Duración media de la diabetes (años) 5,0 Media HbA1c (%) 6,9 Complicaciones diabéticas (%) Retinopatía 8,3 Nefropatía 2,8 Parámetros lipídicos (mg/dl [mmol/l]) Colesterol total (media) 194 [5,0] Colesterol LDL (media) 119 [3,1] Colesterol HDL (media) 42 [1,1] Triglicéridos (media) 153 [1,7] Dislipidemia (%)* 38 TG > 150 mg/dl (1,7 mmol/l) y c-hdl < 40 mg/dl (1 mmol/l) para hombres o < 50 mg/dl (1,3 mmol/l) para mujeres (FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61)
Estudio FIELD: Población analizada Riesgo relativo respecto a la población general 6 5 4 3 2 1 0 Hipertensión Dislipidemia Hiperglucemia Resistencia a la insulina FIELD -20-15 -10-5 0 5 10 15 20 Patología cardiovascular Complicaciones microvasculares Retinopatía diabética Años de la diabetes (Adapted from Kendall DM, Bergenstal RM. Am J Manag Care 2001;7:S327-43)
Resultados del objetivo primario Combinado de primer IM no fatal o muerte coronaria Reducción de riesgo relativo (%) 0-5 -10-15 -20-25 -11% p = 0,16 La reducción en los episodios coronarios fue significativa en pacientes sin enfermedad CV previa, pero no en aquelllos con patología CV preexistente -30 (FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61)
Importante uso de estatinas después de la aleatorización El mayor porcentaje de casos de inicio de un tratamiento con estatinas en los pacientes asignados al grupo placebo podría haber ocultado un beneficio terapéutico moderadamente superior (p< 0,0001) 19% 36% Placebo Fenofibrato % de pacientes a los que se administró un hipolipemiante adicional al finalizar el estudio en ambos grupos (94% fue una estatina y en general por haber presentado un episodio c-v) (FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61)
Objetivo secundario: eventos CV totales Pacientes en prevención primaria vs secundaria 5 p = 0,05* 2% Reducción del riesgo relativo (%) 0-5 -10-15 -20-25 -11% p = 0,035 Global -19% p = 0,004 Prevención primaria p = 0,85 Prevención secundaria (n = 9.795) (n = 7.664) (n = 2.131) * Valor p de interacción (FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61).1
Diapositiva 41.1 Richard Should this p-value be <0.001? See Figure 4 in e-publication.; 22/11/2005
Enfermedad microvascular Retinopatía Porcentaje de pacientes 6 5 4 3 2 1 Necesidad de tratamiento láser por retinopatía 5,2% -30% 3,6% p=0,0003 Este efecto no se explica por cambios en la HbA1c o medicaciones concomitantes, o por la menor reducción de la presión arterial en el grupo de fenofibrato 0 Placebo Fenofibrato (FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61)
Otros objetivos terciarios Hospitalizaciones por angina pectoris RR = 0,82 (95% CI = 0,69-1,00) p = 0,04 Amputaciones RR = 0,69 (95% CI = 0,48-0,99) p = 0,04 Número de hospitalizaciones 300 200 100 252-18% 5,1% 209 4,3% Número de hospitalizaciones 100 75 50 25 74 1,5% -31% 51 1,0% 0 Placebo Fenofibrato 0 Placebo Fenofibrato (FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61)
Objetivos secundarios: eventos cardiovasculares Disminución episodios c-v totales 11% (p 0.03) (19% en pacientes en prevención primaria) Disminución de I M no mortales 24% (p 0.01) Necesidad de revascularización coronaria 21% (p 0.003) Necesidad de revascularización coronaria o carotídea o periférica 20% (p 0.001)
Tolerabilidad del Fenofibrato (I) Alteraciones significativas en pruebas de función hepática 1% Efectos adversos graves en 0.8% del grupo F vs 0.5% en grupo P. En tto combinado F + estatina no casos de rabdomiolisis (F sólo rabdomiolisis 0.06% vs 0.02% en grupo p) Asociado con Ezetimiba no incidencias.
Tolerabilidad (II) En la FDA de 1998 a 2002: Rabdomiolisis en 4.5 casos/millón de ttos de F + Estatina vs 87 casos/millón de ttos de Gemfibrozilo + Estatina En tratamientos combinados de Fibratos + Estatina: control bioq a las 6 semanas de inicio del tto y cada 6 meses como despistaje de Toxicicdad hepática o Miosistis. Se desaconseja tto combinado de Estatinas con el Gemfibrozilo por su efecto en la glucoronidación de las Estatinas
5) CONCLUSIONES
CONCLUSIONES (I) El Fenofibrato es útil en el tratamiento de la dislipidemia primaria, en particular de TGs y de C-HDL. Su perfil de acción es particularmente útil en la dislipidemia aterogénica frecuente en paciente con Síndrome Metabólico y/o Diabetes. Efecto aditivo y complementario a las estatinas.
CONCLUSIONES (II) En el estudio FIELD hay disminución de eventos c-v totales (IM, revasc coronarias, carotídeas ) y mejorías significativas también en complicaciones microvasculares. En general Fenofibrato es bien tolerado tanto en monoterapia como en combinación con estatina. (I R, edad, litiasis biliar, I H, sintrom) ACCORD