Controversias en hepatitis Viral II

Controversias en hepatitis Viral II Dra. Ángeles Castro Iglesias Servicio de Medicina Interna B Hospital Universitario de A Coruña VI Curso de Biología Molecular para Clínicos Vigo, 3-4 de Febrero de 2012

Varón 32 años Hepatitis crónica C Infección VIH (CD4: 700/mm3 y CV: 10.000 cp/ml), sin TARGA. GPT> 2-3 veces l.n. Genotipo 1a RNA-VHC: 550.000 UI/ml HOMA: 2 ILB28: cc Fibroscan: 9.6 Kpa (F2-F3)

Está indicado tratar la infección crónica por VHC en este paciente? Es más efectiva la triple terapia (peginterferon+ribavirina+ telaprevir ó boceprevir? Al ser un paciente coinfectado VIH/VHC? Dados los factores predictivos favorables que tiene el paciente de respuesta al tratamiento estándar (peginterferon + ribavirina), es necesario utilizar la triple terapia en este paciente?

Porqué es necesario tratar la Hepatitis C? Es una enfermedad curable cuya evolución natural conduce a cirrosis, estado a partir del cual se desarrollan el resto de complicaciones, con un importante impacto económico y en la vida del paciente Hepatocarcinoma Infección aguda tratamiento farmacológico Infección crónica Cirrosis compensada Cirrosis descompensada Hemorragia por varices Encefalopatía hepática Fallecimiento Trasplante Curación Ascitis 6 meses 1-2 años hasta 10-20 años 20 30 años El objetivo del tratamiento es erradicar la infección por el VHC con el fin de prevenir las complicaciones de la enfermedad hepática relacionada con el VHC, incluyendo necroinflamación, fibrosis, cirrosis, hepatocarcinoma, y la muerte. 1 1 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of HCV infection; Modelo adpatado de Enf Emerg 2003;5(2):90-96 M. Buti y M. Casado, Hoofnagle 1997, Thein 2008, Seef 1997

Está indicado tratar la infección crónica por VHC en este paciente? Es más efectiva la triple terapia (peginterferon+ribavirina+ telaprevir ó boceprevir? al ser un paciente coinfectado VIH/VHC? Dados los factores predictivos favorables que tiene el paciente de respuesta al tratamiento estándar (peginterferon + ribavirina), es necesario utilizar la triple terapia en este paciente?

Primera línea de tratamiento para Genotipo 1 Class 1, Level A Boceprevir or Telaprevir PegIFN-α Ribavirin AASLD Practice Guideline Ghany M, et al. Hepatology 2011; Vol 54, Nº 4: 1433-1444

ADVANCE e ILLUMINATE: Tasas de eficacia con telaprevir 74 79* n/n = 166/361 T12/PR 683/903 *p<0.0001 T12/PR vs (79% versus 46%) in ADVANCE SVR, considered virologic cure, was defined as HCV RNA <25 IU/mL at last observation within the Week 72 visit window. In case of missing data, the last HCV RNA data point from Week 12 of follow-up onwards was used Telaprevir EU SmPC

SPRINT-2: Tasas de eficacia con Boceprevir * * BOC RGT BOC44/ n/n = 137/363 233/368 242/366 *p<0.001 for both boceprevir arms versus SVR was defined as undetectable HCV RNA at the last available value in the period at or after follow-up Week 24. If there was no such value, the follow-up Week 12 value was carried forward Boceprevir EU SmPC

ADVANCE e ILLUMINATE: ARN-VHC indetectable en semanas 4 y 12 Semana 4 (RVR) Semanas 4 y 12 (ervr) Pacientes con ARN-VHC indectable (%) Pacientes elegibles para un tratamiento total de 24 semanas n/n= 34/361 635/903 29/361 565/903 Adapted from Sherman KE, et al. CROI 2011. Abstract 957

Potencia antiviral de Telaprevir 0 1 2 3 4 0 Tiempo (semanas) 8 12 Mediana del cambio respecto del basal (log 10 ARN-VHC) 1 2 Potencia 3 antiviral: Disminución de 5 log en la 1ªsemana 4 5 6 7 de tratamiento No respondedores a un tratamiento previo con PR que recibieron T12/PR24 o T24/ en PROVE3 (N=130) Recaedores tras un tratamiento previo con PR que recibieron T12/PR24 o T24/ en PROVE3 (N=83) Respondedores nulos y respondedores parciales a un tratamiento previo con PR que recibieron T12/PR24 o T24/ en estudio roll-over 107 (N=79) Recaedores tras un tratamiento previo con PR que recibieron T12/PR24 or T24/ en estudio roll-over 107 (N=28) Pacientes naïve que recibieron T12/PR en PROVE1 o PROVE2 (N=338) T: telaprevir; HCV: hepatitis C virus Poordad F, et al. J Hepatol 2010; 52(Suppl. 1):S121 S122

ILLUMINATE: Eficacia en pacientes con ervr 4% (2-sided 95% CI = 2% to +11%) ervr+ 24 ervr+ T12 ervr T12 <20 weeks 149/162 140/160 76/118 23/100 *Patients who achieved ervr (undetectable HCV RNA at Weeks 4 and 12) and completed the Week 20 visit were randomized to receive an additional 4 or 28 weeks of PR alone 65% of patients achieved an ervr (352/540); 322/352 were randomized and 30/352 patients discontinued before randomization at Week 20 Sherman KE, et al. N Engl J Med 2011;365:1014 24

SPRINT-2: ARN-VHC indetectable en semana 8 y 24 Semana 8 1 Semanas 8 a la 24 2 Pacientes con ARN-VHC indetectable (%) Pacientes elegibles para recibir tratamiento total de 28 semanas BOC RGT BOC44/ BOC RGT BOC44/ n/n= 60/363 208/368 204/366 43/363 162/368 161/366 1. Boceprevir EU SmPC 2. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195 206

Virologic Response Over Time (% HCV RNA Undetectable) % Patients With Undetectable HCV RNA 3/34 3/64 5/34 24/64 8/32 35/62 11/32 43/61 Sulkowski MS, et al. Presented at IDSA October 20-23, 2011, Boston MA

Study 110: On-Treatment Responses With Telaprevir in Coinfected Patients Higher response rates with TVR-based triple therapy vs pegifn/rbv through Wk 24 Pharmacokinetic interactions with ATV or EFV not clinically significant Patients (%) Undetectable HCV RNA, Wk 24 (ITT) 100 86 80 75 67 71 75 60 50 55 40 33 20 0 Telaprevir + PR PR n/n= 6/7 11/16 10/15 27/38 2/6 4/8 6/8 12/22 No antiretroviral therapy EFV/TDF/FTC ATV/RTV + TDF/FTC Total Sherman KE, et al. AASLD 2011. Abstract LB-8.

Está indicado tratar la infección crónica por VHC en este paciente? Es más efectiva la triple terapia (peginterferon+ribavirina+ telaprevir ó boceprevir? Al ser un paciente coinfectado VIH/VHC? Dados los factores predictivos favorables que tiene el paciente de respuesta al tratamiento estándar (peginterferon + ribavirina), es necesario utilizar la triple terapia en este paciente?

ADVANCE: Tasas de RVS por genotipo y carga viral basal Genotipo VHC ARN-VHC basal Genotipo 1a Genotipo 1b <800.000 UI/ml 800.000 UI/ml RVS (%) PR PR PR PR n/n= 88/208 157/213 78/151 SVR was defined as HCV RNA <25 IU/mL at last observation within the Week 72 visit window. In case of missing data, the last HCV RNA data point from Week 12 of follow-up onwards was used 127/149 57/82 70/82 109/279 215/281 http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committees/meetingmaterials/ Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf

SPRINT-2 : Tasas de RVS por genotipo y carga viral basal Genotipo VHC ARN-VHC basal Genotipo 1a Genotipo 1b 800.000 UI/ml >800.000 UI/ml RVS (%) PR BOC RGT BOC 44/ PR BOC RGT BOC 44/ PR BOC RGT BOC 44/ PR BOC RGT BOC 44/ n/n= 62/177 106/179 118/187 51/126 89/134 93/133 35/55 41/54 45/53 102/308 192/314 197/313 SVR was defined as undetectable HCV RNA at the last available value in the period at or after follow-up Week 24. If there was no such value, the follow-up Week 12 value was carried forward Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195 206

ADVANCE : Tasas de RVS según genotipo por IL28B CC CT TT RVS (%) n/n= 35/55 45/50 20/80 Samples were available for 454/1088 (42%) patients (Caucasian) enrolled in ADVANCE SVR was defined as undetectable HCV RNA 24 weeks after last planned dose 48/68 6/26 16/22 Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542

SPRINT-2 : Tasas de RVS según genotipo IL28B CC CT TT RVS (%) BOC RGT BOC44/ BOC RGT BOC44/ BOC RGT BOC44/ n/n= 50/64 63/77 44/55 33/116 67/103 82/115 10/37 23/42 Samples were available for 653/1048 (62%) patients enrolled in SPRINT-2; SVR was defined as undetectable HCV RNA at the last available value in the period at or after follow-up Week 24. If there was no such value, the follow-up Week 12 value was carried forward 26/44 Boceprevir EU SmPC

ADVANCE: Tasas de RVS según el grado de fibrosis No, minima o fibrosis portal (F0 F2) Fibrosis en puente(f3) Cirrosis (F4) RVS (%) n/n= 140/288 237/290 18/52 33/52 8/21 15/21 SVR was defined as HCV RNA <25 IU/mL at last observation within the Week 72 visit window. In case of missing data, the last HCV RNA data point from Week 12 of follow-up onwards was used Telaprevir EU SmPC

Esquema de tratamiento en pacientes con Coinfectado VIH/VHC TVR + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV >1000 UI/mL: Interrumpir 3 fármacos >1000 UI/mL: Interrumpir 3 fármacos Detectable: Interrumpir PR Detectable: Interrumpir PR 0 4 12 24 36 48 Peg-IFN + RBV BOC+ Peg-IFN + RBV 100 UI/mL: Interrumpir todos fármacos Detectable: Interrumpir todos fármacos Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC

Huésped Factores a valorar en la respuesta esperada al tratamiento del VHC, genotipo 1 Virus Éxito? Fracaso? Tratamiento Antiviral Directo