COLITIS PSEUDOMEMBRANOSA Alejandra Wilches Luna Pediatra Gastroenteróloga Departamento de Pediatría y Puericultura Facultad de Medicina U de A Introducción: La colitis pseudomembranosa es una inflamación del colon que se produce cuando en determinadas circunstancias, la bacteria clostridium difficile, lesiona la mucosa intestinal, conllevando a la aparición de placas blanquecinas llamadas psuedomembranas. Esta bacteria se ha relacionado principalmente, pero no de manera exclusiva, con enfermedades que se presentan después del uso de antibióticos que reducen la flora intestinal normal. El C. difficile es un bacilo anaerobio grampositivo, obligado y esporulado. Causa el 96 a 100% de las colitis psudomembranosas y el 60 a 75% de las colitis asociadas a antibióticos. (1-2) El espectro clínico de la infección por este microorganismo es amplio y comprende en orden de gravedad: el estado de portador asintomático, la diarrea simple y la diarrea asociada a colitis fulminante (con o sin megacolon tóxico). Epidemiología: La tasa de portadores de C. difficile es de 0-3% en la comunidad y de hasta el 20% de los pacientes hospitalizados (4). Puede aislarse del suelo y con frecuencia está presente en el ambiente hospitalario. Las esporas se adquieren del medio ambiente o por trasmisión fecal-oral a partir de individuos colonizados; son resistentes al ácido clorhídrico, germinan en el intestino delgado y finalmente las bacterias llegan a colon. Las tasas de colonización intestinal en neonatos y lactantes pequeños sanos pueden ser hasta del 50% pero habitualmente son inferiores al 5% en niños mayores de 2 años y adultos. (1)
Los factores de riesgo para la enfermedad son los que incrementan la exposición a microorganismos y los que disminuyen el efecto de barrera de la flora intestinal normal, lo que permite que el C. difficile prolifere y elabore toxinas. (5) Las penicilinas, la clindamicina y las cefalosporinas son los agentes recibidos con mayor frecuencia por los pacientes que posteriormente desarrollan colitis pseudomembranosa, pero la colitis puede asociarse con casi cualquier agente antimicrobiano. (3) Patogenia: El daño en la mucosa intestinal colónica es mediado por dos exotoxinas termolábiles (A y B) de predominio enterotóxico la primera y citotóxico la segunda. La toxina A es una proteína grande (308 kda) que se une a un receptor en la superficie del entericito, altera la permeabilidad e inhibe la síntesis proteica. Se le llama enterotoxina a pesar de que causa citotoxicidad con hemorragia y destrucción de la mucosa. Se piensa que la toxina B no es un mediador importante de la enfermedad en el humano. Sin embargo esta citotoxina casi siempre se encuentra en compañía de la toxina A. (1-2-3-6) Manifestaciones clínicas: Los signos y síntomas clínicos aparecen generalmente en forma abrupta durante la administración de antimicrobianos o posterior a la administración de éstos (hasta 60 días después). Con menor frecuencia, el síndrome de enterocolitis pseudomembranosa surge después de una intervención quirúrgica o después del tratamiento antineoplásico. Se considera que uno de los principales factores de riesgo para la adquisición de la enfermedad es la hospitalización. La colitis psudomembranosa se caracteriza por diarrea, cólicos abdominales, fiebre, hipersensibilidad a la palpación abdominal y en casos severos, toxicidad sistémica y evacuación de heces con sangre, moco y pus. Se ha descrito enfermedad grave o fatal en niños severamente neutropénicos, lactantes con enfermedad de Hirschprung y en pacientes con enfermedad
inflamatoria intestinal. (7)También puede asociarse con diarrea leve acuosa, que desaparece espontáneamente. Diagnóstico: Los pacientes muestran leucocitosis severa, un 30-60% presentan leucocitos fecales y de acuerdo a la severidad de la enfermedad, pueden aparecer alteraciones hidroelectrolíticas e hipoalbuminemia. En los casos de colitis pseudomembranosa la colonoscopia revela un exudado friable, con placas densamente adherentes sobre-elevadas, blanquecinas y/o amarillentas, de 2-10mm, que en casos graves pueden hacerse confluentes. Histológicamente el epitelio superficial está denudado y la parte más superficial de la lámina propia contiene un denso infiltrado de neutrófilos y algunos trombos de fibrina en los capilares. Las criptas dañadas aparecen distendidas por un exudado mucopurulento que surge de ellas para formar una nube fungosa que se adhiere a la superficie lesionada. La coalescencia de estas nubes es la que constituye las pseudomembranas. La aparición de las lesiones varía según la gravedad de la enfermedad. Se les describe en el 20% de los casos leves y en el 90% de los casos clínicamente severos. En ausencia de pseudomembranas la imagen endoscópica puede ser normal o mostrar ligero eritema. En general el compromiso mayor es distal (recto y sigmoides) aunque con menor frecuencia puede afectar el colon proximal. La realización de colonoscopia está indicada en los siguientes casos: - Imposibilidad de obtener muestras de heces - Cuando se requiere un diagnóstico rápido - Cuando los test de toxinas son negativos y la sospecha diagnóstica es alta. Para el diagnóstico de laboratorio se han empleado kits comerciales para la detección de toxinas A y B en las deposiciones; se utilizan anticuerpos anti-toxina poli o monoclonales. Es estándar de oro es el ensayo de citotoxicidad en cultivo celular (sensibilidad y especificidad del 97%) (2-8)
La reacción en cadena de la polimerasa es altamente sensible y específica (96-100%), pero de alto costo. Tratamiento: En casos de diarrea leve causada por C. difficile, la interrupción de cualquier antibiótico que el paciente esté recibiendo y las medidas de soporte (reposición hidroelectrolítica), pueden ser tratamiento suficiente. Cuando hay enfermedad grave y en particular colitis pseudomembranosa, o en aquellos pacientes en quienes la diarrea persiste después de suspendidos los antibióticos, la vancomicina por vía oral (40 mg/kg./día divididos en 4 dosis durante 7 a 10 días) es el tratamiento de elección. La vancomicina endovenosa no alcanza niveles fecales y su eficacia por esta vía es incierta para esta indicación. (1-2-3-9). No se dispone de presentación oral en el país. Una alternativa es el metronidazol (35mg/Kg./día divididos en 4 dosis, durante 7 a 10 días) por vía oral o intravenosa. Este fármaco ha demostrado tener igual efectividad que la vancomicina en colitis pseudomebranosa. (1-2-3-9) Después del tratamiento, el 10-20% de los pacientes pueden tener recidivas de la enfermedad. Se piensa que puede ser el resultado de la activación de esporas de C. difficile que habían quedado de la infección primaria. Suelen responder a una segunda serie de tratamiento con vancomicina o metronidazol. Se han publicado casos de recidivas múltiples en los cuales se logró aliviar los síntomas realizando tratamiento con colestiramina. Esta se une a la toxina del C. difficile y también a la vancomicina, por lo cual no deben administrarse estos dos agentes de forma simultánea. (3-6-9) Se encuentra en investigación el uso de la gammaglobulina administrada por vía intravenosa en pacientes con enterocolitis crónica por C. difficile. (10) Están contraindicados los antiperistálticos y los opiáceos. Se ha publicado una revisión de la Cochrane cuyo objetivo era verificar dicho efecto beneficioso de los probióticos (Pillai A, et al. Probiotics for treatment of Clostridium difficile-associated colitis in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2008
Jan 23;(1):CD004611). Para ello seleccionaron estudios prospectivos randomizados realizados entre 1966 y 2007, en los cuales se emplearan probióticos, solos o combinados con antibióticos, para el tratamiento de colitis producidas por C. difficile. Fueron incluidos cuatro estudios que cumplían dichos requisitos. En los 4 se emplearon antibióticos combinados con probióticos, tanto en episodios iniciales como en recurrencias. Sólo uno de los estudios mostró una diferencia estadísticamente significativa a favor del uso de probióticos con antibióticos frente a la administración de placebo (RR 0.59; 95% CI 0.35-0.98). En los otros tres estudios no se encontraron beneficios en el uso de probióticos. La conclusión de esta revisión es que no existe suficiente evidencia como para recomendar la administración de probióticos, solos o como adyuvante de la terapia antibiótica, en las colitis asociadas a C. difficile. (11) Las complicaciones asociadas a la colitis pseudomembranosa son: - Megacolon tóxico: es la complicación más grave, ya que puede llevar a la perforación colónica y muerte del paciente. - Diarrea crónica - Artritis reactiva - Hipoalbuminemia severa Lecturas recomendadas: 1- Willye Hyams. Gastroenterología Pediátrica, segunda Edición; McGraw Hill Interamericana. México D.F. 2001; 411-413 2- Cabezon R. Colitis psudomembranosa. Gastr Latinoam 2004; vol 15, n 2:116-119 3-Georges P, Halsey N, Marcase E, Pickering L, Red Book, Enfermedades infecciosas en pediatría,---edición ; Editorial médiaca panamericana, 200- ;165-166
4-Garey K.W, Sethi S, Yadav Y, Meta-analysis to assess risck factors for the development of fulminant Clostridium difficile infection. International Journal of Antimicrobial Agents 2008;70:298-304 5-Greenstein A, Byrn J, Zhang L, Risk factors for the development of fulminant Clostridium difficile colitis. Surgery 2008:143:623-629 6-Weiss K. Toxin-binding treatment for Clostridium difficile: a review including reports of studies with to levamer. International Journal of Antimicrobial Agents 2009; 33:4-7 7-Bossuyt P, Verhaegen J, Van Assche G. Increasing incidence of Clostridium difficile associated diarrhea in inflammatory bowel disease. Journal of Crohn and Colitis 2009;3:4-7 8-Planche T, Aghaizu A, Holliman R. Diagnosis of Clostridium difficile infection by toxin detection kits: a systematic review. Lancet Infect Dis 2008;8:777-784 9-Brook I. Pseudomembranous colitis in children. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2005;20:182-186 10-O Horo J, Safdar N. The role of inmunoglobulin for the treatment of Clostridium difficile infection: a systematic review. International Journal of infectious diseases 2009;59:1-5 11-Pillai A, et al. Probiotics for treatment of Clostridium difficile-associated colitis in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23;(1):CD004611.