FISIOPATOLOGÍA DE LA EMESIS INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA. Diego Soto de Prado y Otero

Transcripción

1 FISIOPATOLOGÍA DE LA EMESIS INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA (EIQT) Diego Soto de Prado y Otero Hospital Clínico Universitario de Valladolid

2 Introducción Las náuseas y vómitos inducidos por el tratamiento quimioterápico se producen hasta en un 70-80% de los pacientes. Pueden llegar a producir alteraciones hidroelectrolíticas serias que ocasionen interrupciones ó retrasos del tratamiento. Son dos de los efectos secundarios que más inquietan y molestan al Son dos de los efectos secundarios que más inquietan y molestan al enfermo oncológico, influyendo en la calidad de vida.

3 Acontecimientos adversos más angustiosos de la QT antes y durante la era de los antagonistas de 5-HT3 Puesto (Antes de la era de los (Durante la era de los antagonistas 5-HT 3 ) antagonistas 5-HT 3 ) 1 Vómitos Náuseas 2 Náuseas Alopecia 3 Alopecia Vómitos 4 Idea de acudir a recibir tratamiento Cansancio constante 5 Duración del tratamiento en la clínica Necesidad de sufrir una inyección 6 Necesidad de sufrir una inyección Estreñimiento 7 Dificultad respiratoria Idea de acudir a recibir el tratamiento 8 Cansancio constante Influencia en la familia o pareja 9 Dificultad para dormir Sentimiento de tristeza (depresión) 10 Influencia en la familia o pareja Sensación de ansiedad o tensión Adaptado de de Boer-Dennert M y cols. Br J Cancer 1997;76(8): ; Coates A y cols. Eur J Cancer Clin Oncol 1983;19:

4 Para poder desarrollar una terapia adecuada es necesario conocer los mecanismos fisiopatológicos subyacentes.

5 Factores de Riesgo para NAVIQT El origen de las NVIQ es multifactorial. 1) Fármaco quimioterápico El principal factor desencadenante del vómito Según su potencia emetógena se clasifican en: riesgo alto, intermedio o bajo. 2) Factores son dependientes del propio paciente: Sexo, edad, consumo de alcohol, ansiedad

6 Emesis anticipatoria Emesis aguda Emesis tardía h. 6-7 días

7 FISIOPATOLOGÍA Fisiopatología Función del

8 Clasificación anatómica del SN Sistema nervioso central (SNC): Encéfalo: cerebro, cerebelo y lámina cuadrigémina Tronco del encéfalo o bulbo raquídeo Médula espinal. Sistema nervioso periférico (SNP): Formado por los nervios craneales y espinales, que emergen del sistema nervioso central y que recorren todo el cuerpo

9 Nervio Vago Funciones Frecuencia cardíaca Peristaltismo gastrointestinal Sudoración Es el nervio que mas tareas realiza

10 Clasificación funcional del SN 1. El SN Autónomo (s.n. vegetativo o s.n. visceral): regula las funciones involuntarias o inconscientes (p.e. movimiento intestinal, sensibilidad visceral). Se clasifica en Simpático y Parasimpático. 2 El SN Somático: regula las funciones voluntarias o conscientes en 2. El SN Somático: regula las funciones voluntarias o conscientes en el organismo (p.e. movimiento muscular, tacto).

11 Sistema Nervioso Simpático Aumenta el rítmo cardiaco Produce sudoración Sistema Nervioso Parasimpático Inerva el aparato digestivo superior a través del nervio Vago Aumento del tono de la musculatura lisa gastrointestinal. Estimulación de la actividad peristáltica. Relajación de los esfinteres gastrointestinales. Aumento de la salivación

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13 El estimulo del vómito está regulado por dos áreas localizadas en el tronco del encéfalo: 1) El centro del vómito: Formación reticular del bulbo raquídeo. Reacciona por estímulos aferentes de diferentes partes del cuerpo, cómo el tracto gastrointestinal, la corteza cerebral, y especialmente de la zona de activación de quimiorreceptores. Responsable de la actividad eferente respiratoria, gastrointestinal y vegetativa asociada a las náuseas y los vómitos.

14 Otras fuentes de estimulación del centro del vómito incluyen : Rutas de señales cerebrales corticales (vómitos aprendidos) Rutas vestibulares relacionados Rutas vestibulares relacionados con el mareo asociado a la marcha.

15 1 ojo 2 nariz 3 músculo esquelético 4 tracto Gl 5 estimulación vestibular 6 centro del olfato 7 centro de la vista 8 ZDQ 9 centro del vómito

16 2) La zona de activación de quimiorreceptores (Chemoreceptor trigger zone) También conocida como área postrema. Localizada en el cuarto ventrículo fuera de la BHE. Alberga losreceptores para dopamina, serotonina y sustancia P, y cuya activación produce el vómito. E t i i t d i t i Estos quimiorreceptores pueden accionarse por sustancias presentes en la sangre, pues están situados antes de la BHE

17 Células enterocromafines (o células de Kulchitsky) Células entereoendocrinas presentes en el epitelio del tracto gastrointestinal Pertenecen al sistema APUD: sistema paralelo al sistema endocrino común, que se conforma a partir de epitelios (no de glándulas) Producen y contienen casi el 90% de las reservas de serotonina del cuerpo. Activa al nervio vago para la generación de nauseas y vómitos.

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19 NEUROTRANSMISORES 19

20 De los más de 30 neurotransmisores asociados a la EIQT, hay tres que tienen una clara relevancia clínica: Dopamina Serotonina Sustancia P El desarrollo de fármacos que actúan como antagonistas de estas El desarrollo de fármacos que actúan como antagonistas de estas sustancias han demostrado su acción antiemética.

21 Neurotransmisores que intervienen en las NAVIQ Sustancia P Histamina Serotonina Reflejo emético Endorfinas GABA* Acetilcolina *Ácido gamma-aminobutírico. Dopamina Diemunsch P, Grélot L Drugs 2000;60: Grunberg SM, Hesketh PJ N Engl J Med 1993;329: Hornby PJ Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001;280:G1055 G1060.

22 Serotonina (5-hidroxitriptamina, o 5-HT) Se sintetiza en neuronas serotoninérgicas del SNC y células enterocromafines del trácto gastrointestinal Se aisló en 1948 en una clínica de Cleveland. Múlti l f i l l tit ilib l d l Múltiples funciones: regular el apetito, equilibrar el deseo sexual, controlar la temperatura corporal, la actividad motora, las funciones perceptivas y el vómito.

23 Serotonina (5-hidroxitriptamina, o 5-HT)

24 Sustancia P Fue detectada en 1931 por Ulf von Euler (médico sueco, nobel de medicina i en 1970) y John Gaddum. Sustancia P por Sustancia Polvo al aislarse de un polvo residual de cerebro tratado con alcohol. Sustancia Péptido. Sustancia Pain Se encuentra en las células enterocromafines gastrointestinales.

25 Sustancia P Sintetizada en Receptor NK1 (de Neuro-Kinina 1). Alta densidad en el tejido cerebral. Interviene en la activación de múltiples estados: conducta emocional, estres, depresión, ansiedad, vómito, migraña, adicción al alcohol, neurodegeneración. Muy involucrada en el dolor.

26 Trazador dirigido a los receptores NK 1 antes de fármaco que bloque dicho receptor (x) Bloqueo de los receptores NK 1 después de x Unión del trazador baja alta

27 Dopamina Es una catecolamina que actúa como neurotransmisor en el SNC como simpaticomimético (emulando la acción del S.N. Simpático) Sintetizada por primera vez en 1910 en Londres. Tiene muchas funciones en el cerebro: comportamiento, actividad motora (Parkinson), motivación y recompensa, regulación de la producción de leche, el sueño, la atención, el aprendizaje

28 Dopamina La estimulación de los receptores de dopamina en el área postrema desencadena el vómito. Los antagonistas de los receptores D2, como la metoclopramida ó la domperidona tienen efectos antieméticos.

29 Diferente implicación de los neurotransmisores en función del momento de aparición de la emesis

30 Patrón bifásico de vómitos inducidos por cisplatino Aguda Diferida La intensidad emética máxima se observa en las 24 horas siguientes a la dosis Se observa una segunda fase diferenciada en los días 2 5trasladosis Adaptado de Tavorath R, Hesketh PJ Drugs 1996;52: Utilizado con autorización de Adis International Limited.

31 98 % pacientes 6-7 episodios/pac. 2 Serotonina 89 % pacientes 68% > 3 episodios 3 Sustancia P Latencia 1-3 h. PICO 6-8 h Valle 12 h 2º PICO h 16 h 1. Adaptado de Tavorath R, Hesketh PJ Drugs 1996;52: y Hesketh et al. Eur J Cancer 2003; 39: Kris et al. Cancer 1996; 78: Kris et al. J Clin Oncol 1989; 7:

32 Emesis Aguda En la emesis aguda, los agentes citostáticos liberan 5-HT3 a partir de las células enterocromafinas del tracto gastrointestinal. Estimulan los receptores de la 5-HT3 de las aferencias vagales que vehiculan el estímulo al centro del vómito

33 Emesis Retardada La Serotonina no es un mediador relevante dado que los antagonistas de la 5-HT3 son poco efectivos para su manejo. Los buenos resultados con fármacos inhibidores del receptor de la NK-1 sugieren que la sustancia P tendría un papel relevante en la respuesta emética aguda y tardía.

34 Acto del vómito

35 Es un acto complejo que incluye tres acciones básicas sincronizadas, todas ellas con origen en el bulbo: acción motora, acción nerviosa parasimpática y acción nerviosa simpática: 1. Enlentecimiento de la actividad GI. 2. Aumento de la salivación, sudoración y frecuencia cardiaca 3. Peristaltismo inverso. A partir de la zona media del intestino delgado, se hace circular en sentido invertido al contenido intestinal, a través del esfínter pilórico ya relajado.

36 4. Descenso de la presión intratoracica, a causa de una inspiración forzada con la glotis cerrada, en combinación con el aumento de presión intraabdominal a causa de la contracción de la musculatura abdominal 5. Este cambio de presiones ocasiona el ascenso del quimo por el esófago sin necesidad de peristaltismo por esta zona. 6. Expulsión violenta y espasmódica del contenido del estómago a través de la boca.

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38 Los fármacos quimioterápicos estimulan a las células enterocromafines de la mucosa gastrointestinal, las cuales segregan neurotransmisores que activan diferentes receptores localizados en las terminaciones aferentes del nervio vago. Por medio de vías vagales estas señales son vehiculadas a las áreas del troncoencéfalo donde se activa un arco reflejo que desencadena el vómito.

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41 PERIFERICO ZDQ Centros vómito CENTRAL cels. enterocromafines quimiorreceptores TOXINAS, FARMACOS, acidosis, isquemia, aferencias vagales ZDQ serotonina TOXINAS, IRRITANTES, obstrucción, isquemia estímulos corticales, náuseas, cinetosis, hipertensión IC 41

42 5-HT Área postrema Celulas enterocromafines intestinales Sustancia P Receptor 5-HT 3 Receptor NK-1 Nervio vago

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44 Resumen Mecanismo fisiopatológico complejo que involucra a diferentes órganos y sistemas. Origen multifactorial. Director de orquesta : Centro del vómito. Múltiples estímulos, principalmente de la ZDQ. Tres neurotransmisores. Diferente implicación según el tipo de emesis. Mecanismo periférico/central.

45 Muchas gracias