El curioso caso de la reprogramación celular. Premio Nobel de Medicina Itzel Escobedo Avila

Transcripción

1 El curioso caso de la reprogramación celular Premio Nobel de Medicina 2012 Itzel Escobedo Avila Nuestro cuerpo está conformado por más de 200 tipos de células destinadas a cumplir funciones específicas para que trabaje de manera adecuada. Por ejemplo, las células epiteliales que, entre otros elementos conforman la piel, la recubren y protegen de agentes externos biológicos, físicos o químicos; los eritrocitos son células de la sangre cuya función es transportar oxígeno a todos los tejidos del cuerpo humano; las células beta se encuentran en el páncreas y se encargan de la secreción de insulina. Y así podríamos seguir enumerando cientos de células con cientos de funciones distintas. El curioso caso de la reprogramación celular. Premio Nobel de Medicina 2012 / CIENCIORAMA 1

2 La formación de todas estas células ocurre durante el desarrollo embrionario, es decir, durante el periodo de gestación dentro del vientre materno. Este proceso se define como embriogénesis (generación de un embrión), que describo a continuación: Inicialmente se da la fecundación o unión de un óvulo con un espermatozoide, conocidos como gametos femenino y masculino, respectivamente. Con esta unión se forma una célula denominada cigoto y aquí comienza la formación de lo que, terminando la gestación, será un nuevo organismo; esto ocurre en tres etapas. La primera es la segmentación y consiste en varias divisiones celulares hasta formar una estructura denominada blastocisto, esto sucede antes de que el blastocisto se implante en la pared del útero materno. La segunda etapa se denomina gastrulación y se da una vez que el blastocisto se implanta en el útero y se forman tres estructuras especializadas: el ectodermo, el mesodermo y el endodermo. Finalmente, ocurre la organogénesis, que como su nombre lo dice, es la formación y maduración de los tejidos para la formación de los órganos. Ahora, volvamos al blastocisto; ésta es una estructura que se compone de una capa externa denominada trofoblasto y en su interior presenta un agregado de células denominado masa celular interna del blastocisto. Las células que conforman la masa celular interna, se conocen como células troncales pluripotentes (Ver artículo de Cienciorama). Este nombre se debe a que las células pluripotentes presentan dos características principales: la primera es que son capaces de autorrenovarse, es decir, de dividirse de forma ilimitada; y la segunda es que, al estar presentes en una etapa tan temprana del desarrollo embrionario, son potencialmente capaces de especializarse para realizar la El curioso caso de la reprogramación celular. Premio Nobel de Medicina 2012 / CIENCIORAMA 2

3 función de cualquiera de los más de 200 tipos de células que hay en el organismo, pudiendo formar parte de cualquier órgano. Por ejemplo, pueden convertirse en una célula epitelial, un eritrocito o una célula pancreática, y realizar las funciones que ya describimos anteriormente. La definición de estas características en células provenientes de blastocistos de roedores, mereció al bioquímico británico Martin Evans la obtención del Premio Nobel de Medicina en el año Figura 1 modificada de: El curioso caso de la reprogramación celular. Premio Nobel de Medicina 2012 / CIENCIORAMA 3

4 Inducción de células troncales pluripotentes En el 2006, un científico japonés llamado Shinya Yamanaka, logró algo sorprendente: que una célula adulta de la piel (fibroblasto) ya diferenciada y especializada en cumplir una función determinada en el organismo, regresara al estado de célula troncal pluripotente! Es decir, que perdiera la función de célula adulta que ya tenía y volviera a adquirir su característica de célula indiferenciada capaz de especializarse en cualquier función en el organismo! lo cual ocurre solamente durante el desarrollo embrionario como ya lo explicamos previamente. Esto es similar y tan curioso como lo que ocurre con Benjamin Button, que de un estado adulto, en este caso la vejez, va rejuveneciendo hasta adquirir las características de un bebé, como ocurre en la película El curioso caso de Benjamin Button dirigida por David Fincher. Este proceso de reprogramar o regresar las células de un estado diferenciado adulto a un estado pluripotente embrionario, se denomina inducción de células troncales pluripotentes. Y a las células generadas a partir de este proceso se les denomina células troncales pluripotentes inducidas (CTPióiPSC, por sus siglas en inglés induced pluripotent stem cells ). Reprogramación de células Para mantener el estado pluripotencial de las células troncales, existen diversos factores intrínsecos que forman parte del material genético de las células (genes), así como factores proteicos extracelulares que en conjunto son muy importantes en el mantenimiento de su autorrenovación y pluripotencialidad. La caracterización de estos factores no ha sido fácil y es una investigación que ha llevado muchos años de trabajo y la colaboración entre muchos grupos alrededor del mundo. Estos factores son El curioso caso de la reprogramación celular. Premio Nobel de Medicina 2012 / CIENCIORAMA 4

5 principalmente cuatro, denominados: Oct4, Sox2, c-myc y Klf4. La idea de Yamanaka fue introducir simultáneamente estos genes en células diferenciadas mediante manipulación genética, tratar a las células con factores proteicos que permitieran su crecimiento, observar si estas células lograban incorporar estos genes en su propio genoma y adoptar un estado pluripotente. Lo que hizo fue obtener muestras de fetos y de piel de la cola de ratones para obtener los fibroblastos, que son células adultas (diferenciadas) que ayudan a darle estructura y soporte a la piel; éstos los obtuvo a partir de la cola de ratones, ya que es la manera más sencilla y menos invasiva para los animales. Una vez obtenidas las células, las cultivó en laboratorio (in vitro) y las condujo a la expresión forzada de los cuatro factores mencionados mediante manipulación genética. Si los genes introducidos lograban integrarse y expresarse en el propio genoma de los fibroblastos sin alterar la expresión de otros genes, significaría la reactivación de la pluripotencialidad y autorrenovación de las células diferenciadas. Aunque el protocolo descrito fue funcional, resultó ser poco eficiente, ya que el porcentaje de células que lograron regresar al estado indiferenciado (pluripotente) fue menor al 0.1%. Sin embargo, esto es suficiente pues estas células presentan un amplio potencial de autorrenovación. Por qué la importancia de la generación de CTPi? La generación de CTPi usando células diferenciadas de ratón la llevaron a cabo Shinya Yamanaka y Kazutoshi Takahashi en el año 2006, y tan solo un año después, otros grupos japoneses, incluidos Yamanaka y Takahashi, lograron reprogramar células diferenciadas de humano!, usando las mismas El curioso caso de la reprogramación celular. Premio Nobel de Medicina 2012 / CIENCIORAMA 5

6 bases de la técnica que Yamanaka usó en ratones. Dichos hallazgos significaron gran relevancia tanto en el área biológica como en la clínica. Esto, desde la perspectiva biológica, implicó la ruptura de paradigmas acerca de lo que se pensó durante décadas, lo cual permitió la actualización del conocimiento a partir de la investigación científica para el beneficio de las sociedades. Con esto me refiero a que desde hace muchos años se creyó que durante el desarrollo embrionario cada una de nuestras células se especializaba en cumplir una función determinada, que mantendría por el resto de su vida. Pero ahora, con la generación de CTPi, vemos que cualquier célula adulta es potencialmente capaz de desdiferenciarse y pasar de un estado diferenciado y especializado a un estado pluripotente indiferenciado. A esta propiedad de las células se le denomina plasticidad. Es impresionante el campo de investigación que se abrió a raíz de este descubrimiento. El reto, a partir de ahora, es investigar los mecanismos celulares, moleculares y genéticos mediante los cuales sea posible dirigir la diferenciación de las CTPi hacia un destino celular deseado, para su posible aplicación en el tratamiento de diversas enfermedades. Entre las células de mayor interés para su uso con fines terapéuticos, obtenidas a partir de las CTPi, se encuentran los cardiomiocitos, para el tratamiento de infartos al miocardio; las neuronas, para tratar infartos cerebrales o enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y Alzheimer; y las células beta pancreáticas para el tratamiento de la diabetes. El panorama es prometedor, ya que una de las ventajas de las CTPi es que son personalizadas, es decir, se pueden generar a partir de células adultas obtenidas del mismo paciente, por lo que no existirían problemas de rechazo inmunológico al provenir de El curioso caso de la reprogramación celular. Premio Nobel de Medicina 2012 / CIENCIORAMA 6

7 biopsias del mismo individuo. De esta manera, cada individuo sería un posible portador de su propia cura. Figura 2 modificada de: Otro aspecto importante que no se debe pasar por alto, es que la generación e investigación con CTPideja a un lado todos los problemas éticos y legales que actualmente existen acerca del uso de células troncales de fetos humanos provenientes de abortos o de la obtención de óvulos humanos con fines de investigación o sobrantes de esfuerzos de reproducción asistida mediante fertilización in vitro, así como la obtención de células troncales pluripotentes para su posterior uso terapéutico, ya El curioso caso de la reprogramación celular. Premio Nobel de Medicina 2012 / CIENCIORAMA 7

8 que algunos grupos conservadores consideran que desde la etapa del cigoto, éste es una persona y no se debería manipular de ninguna manera. Por lo que las CTPi han tenido una gran aceptación y han sido admitidas como éticamente correctas para su uso en la investigación y futuro uso terapéutico. Es por todo esto que la generación de las células CTPi fue una investigación sin duda merecedora del Premio Nobel de Medicina en el año En México, la investigación con células troncales inició desde hace más de 15 años; sin embargo, se han usado diversos tipos de células troncales (Ver artículo de Cienciorama) distintos a las CTPi, por ejemplo: de origen neural, de cordón umbilical, fetales de roedores, etc. Afortunadamente, cada vez surgen más grupos interesados en estudiar las CTPi, por lo que se están abriendo nuevas líneas de investigación en grupos ya establecidos y se están formando nuevos grupos de trabajo. Con respecto a las CTPi, debido a su reciente generación, apenas comienza su investigación en México. Particularmente, en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de la UNAM, el Dr. KarlenGazarian, a partir del 2008, introdujo a sus líneas de trabajo la reprogramación de células troncales y su diferenciación hacia diversos linajes. Por lo que esperamos que pronto crezca este campo de investigación en nuestro país con resultados favorables. Bibliografía 1. Vargas Romero F. El árbol de la vida desde una perspectiva científica. Cienciorama El curioso caso de la reprogramación celular. Premio Nobel de Medicina 2012 / CIENCIORAMA 8

9 2. Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006; 126: Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, et al. Induced pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors.cell. 2007; 38: Pelayo R., Santa-Olalla J., Velasco I. Células troncales y Medicina Regenerativa. PUIS, UNAM, 2011, México. 5. Robinton DA, Daley GQ. The promise of induced pluripotent stem cells in research and therapy.nature Reviews. 2012; 481: El curioso caso de la reprogramación celular. Premio Nobel de Medicina 2012 / CIENCIORAMA 9