SECCIÓN III NEUROFISIOLOGÍA CENTRAL Y PERIFÉRICA 10 OBJETIVOS

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1 SECCIÓN III NEUROFISIOLOGÍA CENTRAL Y PERIFÉRICA Dolor y temperatura C A P Í T U L O 10 OBJETIVOS Después de revisar este capítulo, el lector será capaz de: Nombrar los tipos de fibras nerviosas periféricas y tipos de receptores que median la transmisión de calor, frío y nocicepción. Explicar la diferencia entre dolor y nocicepción. Describir las diferencias entre dolor rápido y lento, y entre dolor agudo y crónico. Explicar la hiperalgesia y la alodinia. Describir y explicar el dolor referido. INTRODUCCIÓN Una de las razones más frecuentes por las que una persona consulta a un médico es porque tiene dolor. Sherrington llamó dolor al adjunto físico de un reflejo protector imperativo. Por lo general, los estímulos dolorosos inician respuestas poderosas de retiro y evitación. El dolor difiere de otras sensaciones en que se activa una alarma de que algo está mal, tiene prioridad sobre otras señales y se relaciona con un estado afectivo desagradable. Resulta muy complejo, ya que cuando el dolor se prolonga y el tejido se daña, las vías nociceptivas centrales se sensibilizan y reorganizan. NOCICEPTORES Y TERMORRECEPTORES Las sensaciones de dolor y temperatura se originan en dendritas no mielinizadas o neuronas sensitivas situadas alrededor de los folículos pilosos en toda la piel lampiña o con pelo, así como en tejidos profundos. Los impulsos de los nociceptores (dolor) se transmiten por dos tipos de fibras. Un sistema comprende fibras Aδ con vainas delgadas de mielina (2 a 5 μm de diámetro) que conducen a una velocidad de 12 a 30 m/s. El otro contiene fibras C no mielinizadas (0.4 a 1.2 μm de diámetro) que conducen a velocidad baja de 0.5 a 2 m/s. Los termorreceptores también poseen estos dos tipos de fibras. Los receptores para frío se hallan en las terminaciones dendríticas de las fibras Aδ y C, mientras que los receptores para calor se encuentran en las fibras C. Los nociceptores mecánicos reaccionan a la presión intensa (p. ej., por un objeto afilado). Los nociceptores térmicos se activan con temperaturas cutáneas mayores de 45 C o con el frío intenso. Los nociceptores sensibles a estímulos químicos responden a varios agentes, como bradicinina, histamina, acidez marcada y sustancias irritantes del ambiente. Los nociceptores polimodales reaccionan a combinaciones de estos estímulos. 167

2 168 SECCIÓN III Neurofisiología central y periférica Los experimentos de mapeo muestran que la piel tiene puntos moderados sensibles al frío y sensibles al calor. Hay cuatro a 10 veces más puntos sensibles al frío que al calor. El umbral para activación de los receptores de calor es 30 C y aumentan su frecuencia de activación hasta 46 C. Los receptores para frío se encuentran inactivos a temperatura de 40 C, pero aumentan de modo constante su velocidad de activación cuando la temperatura de la piel se reduce a cerca de 24 C. Conforme disminuye la temperatura cutánea, la frecuencia de activación de los receptores para frío disminuye hasta que la temperatura llega a 10 C. Debajo de ese límite, permanecen inactivos y el frío se vuelve un anestésico local eficaz. Como los órganos sensitivos se ubican debajo del epitelio, la temperatura de los tejidos subcutáneos es la que determina las respuestas. Los objetos metálicos fríos se perciben más fríos que los objetos de madera a la misma temperatura porque el metal conduce y retira el calor de la piel con más rapidez, lo cual enfría los tejidos subcutáneos en mayor medida. Un avance importante en este campo ha sido la clonación de tres termorreceptores y nociceptores. El receptor para el frío moderado es el receptor 1 sensible al frío y al mentol (CMR 1). Dos tipos de receptores vanilloides (VR1 y VRL1) reaccionan al calor nocivo. Las vainillinas constituyen un grupo de compuestos, incluida la capsaicina, que causan dolor. Los receptores VR1 responden no sólo a la capsaicina, sino también a los protones y las temperaturas que pudieran ser nocivas mayores de 43 C. El VRL-1, que reacciona a temperaturas mayores de 50 C, pero no a la capsaicina, se ha aislado de las fibras C. Es probable que haya muchos tipos de receptores en las terminaciones de las fibras C periféricas aisladas; por ello, las fibras aisladas tal vez reaccionen a muchos estímulos nocivos diferentes. Sin embargo, las propiedades distintas de los receptores CR1 y VRL-1 hacen probable que haya también muchos sistemas de fibras C nociceptoras. El CMR1, el VR1 y el VRL1 son miembros de la familia con potencial receptor transitorio (TRP) de los conductos iónicos excitadores. VR1 tiene un sitio de unión para 4,5-difosfato de fosfatidilinositol (PIP 2 ), y cuando la cantidad de este último unido disminuye, la sensibilidad de los receptores aumenta. Aparte de que la activación del receptor para frío produce entrada de iones calcio (Ca 2+ ), se sabe poco sobre las bases iónicas de la despolarización inicial que producen. En los receptores cutáneos, en general, es probable que la despolarización se deba a la inhibición de los conductos de potasio (K + ), activación de los conductos de sodio (Na + ) o inhibición de la bomba sodio-potasio (Na + -K + ), pero no se ha hecho la distinción entre estas posibilidades. CLASIFICACIÓN DEL DOLOR Con fines científicos y clínicos, la International Association for the Study of Pain (IASP) define el dolor como una sensación y experiencia emocional desagradables relacionadas con daño hístico real o potencial, o que se describe en términos de tales daños. Esto debe distinguirse del concepto nocicepción, que dicha asociación define como la actividad inconsciente inducida por un estímulo dañino aplicado a los receptores sensitivos. A veces el dolor se clasifica como rápido o lento. Un estímulo doloroso causa una sensación viva, aguda, localizada (dolor rápido) seguida de una sensación sorda, intensa, difusa y desagradable (dolor lento). La evidencia sugiere que el dolor rápido se debe a la actividad en las fibras para dolor Aδ, mientras que el RECUADRO CLÍNICO 10-1 Prurito y cosquilleo EL prurito (comezón) no es un problema importante para las personas normales, pero existe prurito intenso difícil de tratar en enfermedades, como la insuficiencia renal crónica, algunas modalidades de las hepatopatías, dermatitis atópica e infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Es posible identificar puntos de prurito en la piel si se realiza un mapeo cuidadoso, sobre todo en las áreas donde hay muchas terminaciones desnudas de fibras nerviosas no mielinizadas. Además, ya se demostró la presencia de fibras específicas para prurito en el haz espinotalámico ventrolateral. Ésta y otras evidencias implican la existencia de una vía específica del prurito. La estimulación relativamente ligera, sobre todo si se genera por algo que se desplace sobre la piel, origina prurito y cosquilleo. El rascado alivia el prurito porque activa las vías aferentes grandes de conducción rápida que estimulan la transmisión en el asta dorsal de manera análoga a la inhibición del dolor con la estimulación de aferentes similares. Es interesante que una sensación de cosquilleo casi siempre se considere placentera, mientras que el prurito es incómodo y el dolor es desagradable. El prurito puede producirse no sólo con la estimulación mecánica local repetida de la piel, también se logra con diversas sustancias químicas. La histamina genera prurito intenso y las lesiones inducen su liberación en la piel. Sin embargo, en la mayoría de los casos de prurito, la histamina endógena no parece ser el agente causante; las dosis de histamina demasiado pequeñas para causar prurito, sí originan eritema e inflamación cuando se inyectan en la piel, y el prurito intenso a veces ocurre sin cambios cutáneos visibles. Las cininas causan prurito intenso. lento se debe a la acción en las fibras para dolor C. El prurito y el cosquilleo se relacionan con la sensación dolorosa (recuadro clínico 10-1). A menudo el dolor se clasifica como dolor fisiológico o agudo y dolor patológico o crónico, que incluye al dolor inflamatorio y el dolor neuropático. Por lo general, el dolor agudo es de inicio súbito y desaparece durante el proceso de curación. El dolor agudo puede considerarse un dolor bueno, ya que obedece a un importante mecanismo protector. El reflejo de retiro es un ejemplo de esta función protectora del dolor. El dolor crónico puede considerarse un dolor malo porque persiste mucho después de la recuperación de una lesión y a menudo es resistente a los analgésicos usuales, incluidos los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) y opiáceos. El dolor crónico tal vez sea resultado de la lesión nerviosa (dolor neuropático), como en la neuropatía diabética, el daño nervioso inducido por una toxina o isquemia. La causalgia es un tipo de dolor neuropático (recuadro clínico 10-2). A menudo el dolor se acompaña de hiperalgesia y alodinia. La hiperalgesia es una respuesta exagerada a un estímulo nocivo, mientras que la alodinia constituye una sensación de dolor como reacción a un estímulo innocuo. Un ejemplo de esto último es la sensación dolorosa de una ducha tibia cuando la piel está dañada por quemadura solar. La hiperalgesia y la alodinia aumentan mucho la sensibilidad de las fibras aferentes nociceptivas. La figura 10-1 muestra cómo las sustancias liberadas en el sitio de lesión pueden activar aún

3 CAPÍTULO 10 Dolor y temperatura 169 RECUADRO CLÍNICO 10-2 Dolor neuropático Éste puede aparecer cuando las fibras nerviosas se lesionan. A menudo es un trastorno muy doloroso y difícil de tratar. En los seres humanos, ocurre de varias maneras. Por ejemplo, en la causalgia hay dolor ardoroso espontáneo durante mucho tiempo después de lesiones de apariencia trivial. Muchas veces el dolor se acompaña de hiperalgesia y alodinia. Asimismo, con frecuencia hay distrofia simpática refleja. En este trastorno, la piel de la zona afectada es delgada y brillante, con aumento en el crecimiento de pelo. La investigación en animales indica que la lesión nerviosa conduce a ramificación y crecimiento excesivo final de fibras nerviosas simpáticas noradrenérgicas en los ganglios de la raíz dorsal de nervios sensitivos del área lesionada. Luego, la descarga simpática causa el dolor. Por tanto, parece que se estableció una derivación con la periferia, y que las fibras alteradas relevantes se estimulan con noradrenalina en el ganglio de la raíz dorsal. El bloqueo adrenérgico α produce alivio del dolor tipo causalgia en seres humanos, aunque por razones desconocidas, los bloqueadores adrenérgicos α 1 son más eficaces comparados con los bloqueadores adrenérgicos α 2. El tratamiento de la neuropatía sensitiva es un gran desafío y las medidas terapéuticas disponibles a menudo son inadecuadas. más los nociceptores que causan dolor inflamatorio. Las células lesionadas liberan sustancias como iones potasio que despolarizan las terminaciones nerviosas, lo cual aumenta la posibilidad de respuesta de los nociceptores. Las células lesionadas también liberan bradicinina y sustancia P, las cuales sensibilizan aún más las terminaciones nociceptivas. Los mastocitos descargan histamina; las plaquetas, serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]) y, las membranas celulares, prostaglandinas; todo esto contribuye al proceso inflamatorio y activa o sensibiliza los nociceptores. Algunas de las sustancias liberadas inducen la liberación de otras (p. ej., la bradicinina estimula las fibras Aδ y C, y aumenta la síntesis y la liberación de prostaglandinas). La prostaglandina E 2 (un metabolito del ácido araquidónico obtenido por la ciclooxigenasa) se libera de las células dañadas y causa hiperalgesia. Ésta es la razón por la que el ácido acetilsalicílico y otros antiinflamatorios no esteroideos (inhibidores de la ciclooxigenasa) alivian el dolor. DOLOR PROFUNDO La principal diferencia entre la sensibilidad superficial y la profunda es la naturaleza distinta del dolor que causan los estímulos nocivos. Es probable que esto se deba a la deficiencia relativa de las fibras nerviosas Aδ en las estructuras profundas, por lo que hay poco dolor rápido vivo y rápido. Además, el dolor profundo y visceral es poco localizado, origina náusea y muchas veces se acompaña de transpiración y cambios en la presión sanguínea. El dolor puede inducirse de modo experimental en el periostio y los ligamentos si se inyecta solución salina hipertónica en ellos. El dolor generado de esta manera inicia la contracción refleja de los músculos esqueléticos cercanos. Esta contracción refleja es similar al espasmo muscular relacionado con las lesiones óseas, de tendones y de articulaciones. Los músculos que se contraen de modo constante presentan isquemia, la cual estimula los receptores de dolor en los músculos (recuadro clínico 10-3). A su vez, el dolor induce más espasmo, lo cual establece un círculo vicioso. DOLOR VISCERAL Además de ser poco localizado, desagradable y de acompañarse de náusea y síntomas autonómicos, el dolor visceral a menudo se irradia a otras áreas. Mastocito Lesión Histamina Bradicinina 5-HT Prostaglandina K + CGRP Sustancia P CGRP Sustancia P Neurona del ganglio de la raíz dorsal Vaso sanguíneo Médula espinal FIGURA 10-1 Como respuesta a la lesión del tejido, los mediadores químicos pueden sensibilizar y activar nociceptores. Estos factores contribuyen a la hiperalgesia y la alodinia. La lesión hística libera bradicinina y prostaglandinas, las cuales sensibilizan o activan nociceptores; éstos, a su vez, descargan sustancia P y péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). La sustancia P actúa sobre los mastocitos, en los cuales induce degranulación y liberación de histamina, la cual activa los nociceptores. La sustancia P origina extravasación plasmática y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina dilata los vasos sanguíneos; el edema resultante da lugar a la descarga adicional de bradicinina. La serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]) se libera de las plaquetas y activa los nociceptores. (Tomada de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [eds.]: Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2000.)

4 170 SECCIÓN III Neurofisiología central y periférica RECUADRO CLÍNICO 10-3 Dolor muscular Si un músculo se contrae de modo rítmico en presencia de un suministro adecuado de sangre, casi nunca hay dolor. Sin embargo, si se bloquea el riego sanguíneo, la contracción causa dolor pronto. Éste persiste después de la contracción hasta que se restablece el flujo sanguíneo. Tales observaciones son difíciles de interpretar, salvo desde el punto de vista de la liberación de una sustancia ( factor P de Lewis) durante la contracción que causa dolor cuando su concentración local es lo bastante alta. Si se restaura el riego sanguíneo, el material se deslava o metaboliza. Se desconoce la identidad del factor P, pero podría ser potasio. En clínica, el dolor retroesternal generado en caso de isquemia miocárdica durante el esfuerzo (angina de pecho) es un ejemplo clásico de la acumulación de factor P en un músculo. La angina se alivia con el reposo porque esto disminuye el requerimiento miocárdico de oxígeno y permite que la circulación sanguínea elimine el factor. Otro ejemplo es la claudicación intermitente, el dolor en los músculos de las piernas que sufren las personas con enfermedad vascular oclusiva. Por lo general, se presenta cuando el paciente camina, y desaparece cuando se detiene. El dolor visceral, como el somático profundo, inicia la contracción refleja del músculo esquelético cercano. Este espasmo reflejo casi siempre se sitúa en los músculos abdominales y torna rígida la pared del abdomen. Es más marcado cuando los procesos inflamatorios viscerales afectan el peritoneo. Sin embargo, tal vez aparezca sin esa afección. El espasmo protege las estructuras inflamadas subyacentes contra un traumatismo inadvertido. De hecho, este espasmo reflejo a veces se llama defensa. Al igual que el sistema nervioso somático, el autónomo tiene componentes aferentes, estaciones integradoras centrales y vías efectoras. Los receptores para dolor y las otras modalidades sensitivas que se encuentran en las vísceras, son similares a los de la piel, pero existen diferencias marcadas en su distribución. Las vísceras tienen pocos receptores para temperatura y contacto, no presentan propioceptores; poseen nociceptores, aunque con una distribución más escasa que en las estructuras somáticas. Las fibras aferentes de las estructuras viscerales llegan al sistema nervioso central (SNC) a través de nervios simpáticos y parasimpáticos. Sus cuerpos celulares se ubican en las raíces dorsales y los ganglios homólogos de los pares craneales. En particular, hay aferentes viscerales en los nervios facial, glosofaríngeo y vago; en las raíces dorsales torácicas y lumbares superiores, y en las raíces sacras (fig. 10-2). Es posible que haya fibras aferentes viscerales provenientes de los ojos en el nervio trigémino. Como casi todo mundo sabe por experiencia personal, el dolor visceral puede ser muy intenso. Los receptores en las paredes de vísceras huecas son sumamente sensibles a la distensión de estos órganos. La distensión puede producirse de manera experimental en el tubo digestivo mediante inflación de un globo deglutido unido a una sonda. Esto genera dolor que aumenta y disminuye (cólico intestinal) conforme el intestino se contrae y relaja sobre el globo. Se produce cólico similar en la obstrucción intestinal por las contracciones del intestino dilatado proximal a la obstrucción. Cuando una víscera está inflamada o hiperémica, estímulos relativamente menores originan dolor intenso. Tal vez esto sea una modalidad de hiperalgesia. DOLOR REFERIDO A menudo la irritación de una víscera produce dolor que no se percibe en el sitio, sino en alguna estructura somática que puede estar a una distancia considerable. Se dice que este dolor está referido a la estructura somática. Es obvio que el conocimiento del dolor referido y los sitios frecuentes de este tipo de dolor de cada víscera tiene gran importancia para el médico. Tal vez el ejemplo más conocido sea la referencia del dolor cardiaco a la cara interna del brazo izquierdo. Otros ejemplos incluyen dolor en la punta del hombro causado por irritación de la porción central del diafragma y el dolor en el testículo generado por la distensión del uréter. Hay muchos casos más en la práctica de la medicina, la cirugía y la odontología. Sin embargo, los sitios de referencia no son estereotipados y a menudo hay lugares de referencia inusual. Por ejemplo, el dolor cardiaco puede referirse al brazo derecho, la región abdominal, incluso a la espalda y el cuello. Cuando el dolor es referido, casi siempre es a una estructura que se desarrolló del mismo segmento embrionario o dermatoma que la estructura en la que se origina el dolor. Este principio se llama regla dermatómica. Por ejemplo, el corazón y el brazo nacen en el mismo segmento, y el testículo migró con su inervación desde la cresta urogenital primitiva de la cual se desarrollaron el riñón y el uréter. La base probable para el dolor referido es la convergencia de las fibras para el dolor somático y visceral en las mismas neuronas de segundo orden en el asta dorsal que se proyectan al tálamo y luego a la corteza somatosensitiva (fig. 10-3). Esto se conoce como teoría de convergencia-proyección. Las neuronas somáticas y viscerales convergen en las láminas I-VI del asta dorsal ipsolateral, pero las neuronas de la lámina VII reciben aferentes de ambos lados del cuerpo, un requerimiento para que la convergencia explique la referencia al lado contrario de la fuente dolorosa. En situaciones normales, las fibras nociceptivas somáticas no activan las neuronas de segundo orden, pero cuando se prolonga el estímulo visceral, se produce facilitación de las terminaciones de fibras somáticas. En ese caso, aquéllas estimulan las neuronas de segundo orden y por supuesto que el cerebro no puede determinar si el estímulo proviene de la víscera o del área de referencia. RESUMEN DEL CAPÍTULO Los impulsos dolorosos se transmiten por las fibras Aδ poco mielinizadas y las fibras C no mielinizadas. Los receptores para el frío se hallan en las terminaciones dendríticas de las fibras Aδ y en las fibras C, mientras que los receptores para calor están en las fibras C.

5 Colon (T11-L1) CAPÍTULO 10 Dolor y temperatura 171 PARASIMPÁTICO SIMPÁTICO Nervio glosofaríngeo LÍNEA DE DOLOR TORÁCICO Vago Nervios esplácnicos derechos (T7-9) Duodeno y yeyuno (nervios esplácnicos) Nervios esplácnicos del intestino delgado (T9-11) Nervios esplácnicos (T7-9) Nervio laríngeo superior Ramas vagales torácicas superiores Plexo braquial (Nervios intercostales) Nervios esplácnicos inferiores (T10-L1) Uréter (T11-L1) Pleura parietal Nervios somáticos (T11-L1) Peritoneo parietal Pleura apical (insensible) Pleura visceral Diafragma Diafragma central periférico (nervio frénico) (nervios intercostales) Fondo (T11-L1) PARASIMPÁTICO LÍNEA DE DOLOR PÉLVICO Íleon Ramas parasimpáticas (S2-4) Trígono Próstata Uretra (nervios pélvicos, S2-4) Testículo (nervios sacros, S2-4) (nervios genitocrurales, L1-2) (plexo espermático, T10) Cuello uterino y parte superior de vagina (S2-4) FIGURA 10-2 Inervación visceral para el dolor. Las aferentes del dolor provenientes de estructuras entre las líneas de dolor llegan al sistema nervioso central (SNC) por vías simpáticas, donde cruzan vías parasimpáticas provenientes de estructuras que están sobre la línea de dolor torácico y debajo de la línea de dolor pélvico. (Tomada de White JC. Reproducida con autorización a partir de Ruch TC: Physiology and Biophysics, 19th ed. Ruch TC, Patton HD [eds.]. Saunders, 1965.) Al cerebro Haz espinotalámico Víscera Estructura somática FIGURA 10-3 Diagrama de la forma en que la convergencia de fibras nociceptivas somáticas y viscerales en la lámina VII del asta dorsal puede causar dolor referido. Cuando se prolonga un estímulo visceral, se produce facilitación de las fibras somáticas. Esto activa las neuronas del haz espinotalámico, y el cerebro no puede establecer si el estímulo provino de la víscera o del área somática. El dolor es una experiencia sensitiva y emocional desagradable relacionada con daño hístico real o potencial, o descrito desde la perspectiva de tal daño; por otro lado, la nocicepción corresponde a la actividad inconsciente inducida por un estímulo dañino aplicado a los receptores sensitivos. El dolor rápido está mediado por las fibras Aδ y causa una sensación aguda y localizada. El dolor lento es mediado por fibras C y causa una sensación desagradable sorda, intensa y difusa. El dolor agudo es de inicio súbito, desaparece durante el proceso de curación y sirve como un importante mecanismo protector. El dolor crónico es persistente y se genera por daño nervioso; a menudo es resistente a antiinflamatorios no esteroideos y opiáceos. La hiperalgesia es una respuesta exagerada a un estímulo nocivo, la alodinia corresponde a una sensación de dolor como respuesta a un estímulo innocuo. El dolor referido es aquel originado en una víscera, pero se percibe en un sitio somático. Tal vez sea resultado de la convergencia de fibras aferentes nociceptivas somáticas y viscerales en las mismas neuronas de segundo orden en el asta dorsal de la médula espinal que se proyectan al tálamo y luego a la corteza somatosensitiva.

6 172 SECCIÓN III Neurofisiología central y periférica PREGUNTAS DE OPCIÓN MÚLTIPLE Para todas las preguntas elija una sola respuesta, a menos que se indique lo contrario. 1. La distancia por la que deben estar separados dos estímulos táctiles para percibirse separados es mayor en A) labios B) palma de la mano C) región escapular en la espalda D) dorso de la mano E) puntas de los dedos 2. El dolor visceral A) tiene relativamente poca adaptación B) es mediado por fibras B en las raíces dorsales de los nervios espinales C) es poco localizado D) se parece al dolor rápido producido por la estimulación nociva de la piel E) causa relajación de los músculos esqueléticos cercanos 3. Los nociceptores A) se activan con presión fuerte, frío intenso, calor intenso y sustancias químicas B) están ausentes en las vísceras C) son estructuras especializadas situadas en piel y articulaciones D) se hallan inervados por aferentes del grupo II E) todas las anteriores 4. Los termorreceptores A) se activan sólo con el frío o calor intensos B) Se sitúan en las capas superficiales de la piel C) son un subtipo de nociceptores D) están en las terminaciones dendríticas de las fibras Aδ y las fibras C E) todo lo anterior RECURSOS DEL CAPÍTULO Boron WF, Boulpaep EL: Medical Physiology, Elsevier, Craig AD: How do you feel? Interoception: The sense of the physiological condition of the body. Nat Rev Neurosci 2002;3:655. Garry EM, Jones E, Fleetwood-Walker SM: Nociception in vertebrates: Key receptors participating in spinal mechanisms of chronic pain in animals. Brain Res Rev 2004;46: 216. Haines DE (editor): Fundamental Neuroscience for Basic and Clinical Applications, 3rd ed. Elsevier, Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM (editors): Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-Hill, Marchand F, Perretti M, McMahon SB: Role of the immune system in chronic pain. Nat Rev Neurosci 2005;6:521. Mendell JR, Sahenk Z: Painful sensory neuropathy. N Engl J Med 2003;348:1243.