R.D. N Isig_ 2018-DIGEMID/DPF/MINSA RESOLUCIÓN DIRECTORAL. Lima, 26 FEB. 2013

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1 PERU Ministerio R.D. N Isig_ 2018-DIGEMID/DPF/MINSA RESOLUCIÓN DIRECTORAL Lima, 26 FEB VISTO, el INFORME N DIGEMID-DFAU-UFCENAFyT/MINSA del 23 de enero del 2018, con expediente interno N , sobre seguridad respecto al uso del producto de origen biológico DENGVAXIA - VACUNA CONTRA EL DENGUE; CONSIDERANDO: Que, el dengue es una enfermedad febril causada por la infección con uno de los cuatro virus del dengue (DENV) transmitidos por mosquitos Aedes aegypti o Aedes albopictus durante la picadura que estos realizan mientras se alimentan de la sangre humana. La infección puede ser asintomática o presentarse con una amplia gama de manifestaciones clínicas que incluyen desde una enfermedad febril leve hasta un síndrome de shock que puede poner en peligro la vida. Existen cuatro tipos de DENV estrechamente relacionados pero serológicamente distintos, llamados DENV-1, DENV-2, DENV-3 y DENV-4. También existe una protección cruzada transitoria entre los cuatro tipos, que se debilita y desaparece durante los meses posteriores a la infección; por lo tanto, las personas que viven en una zona endémica del dengue con todos los tipos de circulación conjunta están en riesgo de infección con cualquier tipo de DENV. Las transmisiones epidémicas y endémicas de los virus del dengue se mantienen a través de un ciclo humano-mosquito-humano que involucra mosquitos del género Aedes. La viremia en humanos comienza hacia el final de un período de incubación de cuatro a seis días y persiste hasta que la fiebre disminuye. La transmisión del virus del dengue se ve reforzada por múltiples factores, que incluyen una mayor densidad de vectores, un mayor movimiento de vectores de mosquitos y una mayor densidad de humanos susceptibles. Los estudios epidemiológicos han demostrado que el riesgo de enfermedad grave es significativamente mayor durante una infección secundaria con el virus del dengue que durante una infección primaria. La fiebre hemorrágica del dengue (DHF por sus siglas en inglés) tiene como característica principal la pérdida plasmática debida al aumento de la permeabilidad vascular, como lo demuestra la hemoconcentración (aumento del hematocrito superior al 20%), derrame pleural o ascitis; Que, en diciembre del 2015 se registró la primera vacuna contra el Dengue (CYD- TDV o Dengvaxia ), actualmente disponible en varios países incluyendo México, Filipinas, Brasil, El Salvador, Paraguay y Perú. Es una vacuna viral atenuada viva, tetravalente y profiláctica desarrollada por Sanofi Pasteur, la vacuna está indicada para la prevención de la enfermedad del dengue causada por los serotipos 1, 2, 3 y 4 del virus del dengue en individuos de 9 a 45 o de 9 a 60 años (dependiendo de la autorización) que viven en áreas endémicas de dengue; Que, la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó en noviembre del 2017 una información referida al uso de la vacuna contra el dengue (Dengvaxia ), en la cual se señalaba que es una vacuna tetravalente contra el dengue recombinante vivo, administrada en una serie de 3 dosis a los 0, 6 y 12 meses. Dengvaxia es la primera vacuna contra el dengue que tiene licencia y actualmente está aprobada por 19 autoridades reguladoras para su uso en áreas endémicas en personas con un rango de 9 a 45 años o de 9 a 60 años. Dengvaxia ha sido evaluada en dos ensayos clínicos de fase 3 (ensayo CYD14 en cinco países de Asia y ensayo CYD15 en cinco países de América Latina). En conjunto, estos ensayos incluyeron más de 30,000 participantes de 2 a 16 años. La eficacia de la vacuna contra el dengue confirmado en ambos ensayos fue del Av. Parque de las Leyendas # 240 Torre 8 Urna - Perú

2 ílizi Ministerio R.D. N rstig_ 2018-DIGEMID/DPF/MINSA 59,2% en el año posterior y del 79,1% contra el dengue grave. La eficacia varió según el serotipo, la edad de vacunación y el estado serológico al inicio del estudio (es decir, la exposición previa al dengue antes de la vacunación). Si bien se informó la eficacia contra la hospitalización por dengue y dengue grave en los años 1 y 2 posteriores a la primera dosis, también se observó un exceso de casos de hospitalizaciones por dengue y dengue grave en aquellos pacientes que recibieron Dengvaxia en algunos subgrupos en el año 3. Con los datos disponibles en ese momento no se pudo aclarar completamente si el mayor riesgo fue debido a la edad o al estado serológico (lo cual está altamente correlacionado con la edad) al inicio del estudio. Para las personas de 9 años o más, en los primeros 25 meses de los ensayos de fase 3, se observó una reducción del dengue grave en un 93% y una reducción en las hospitalizaciones por dengue de un 81%. Debido a la mayor eficacia entre los participantes vacunados a la edad 9 años, así como a un riesgo elevado de hospitalizaciones por dengue en el grupo de edad de 2 a 5 años, se obtuvo la licencia en varios países para las personas de 9 a 45 años o 9 a 60 años que viven en entornos endémicos de dengue; Que, siguiendo las recomendaciones formuladas (Strategic Advisory Group of Experts on Immunization - SAGE), se publicó un documento de posición de la OMS en julio de 2016 respecto a la vacuna del dengue, basándose en los datos disponibles en ese momento. El documento señalaba que los países solo deberían considerar la introducción de la vacuna contra el dengue (Dengvaxia ), tanto a nivel nacional como subnacional, en zonas donde los datos epidemiológicos indiquen que la prevalencia de la enfermedad es elevada. Asimismo, la OMS señala que para alcanzar la máxima costoeficacia con la vacunación y los efectos más positivos para la salud pública, la seroprevalencia (como medida de la exposición previa a cualquiera de los serotipos del virus) en los grupos de edad a los que se vacune ha de ser de un 70% o superior. También se puede considerar la vacunación de las poblaciones con una seroprevalencia del 50% al 70%, pero los efectos serán menores. No se recomienda administrar esta vacuna en los lugares donde la seroprevalencia en el grupo de edad que se desee vacunar sea inferior al 50%. La estratificación por grupos de edad en función de los resultados de los estudios de determinación del estado serológico es actualmente el mejor método de selección de la población que se debe vacunar. Lo más conveniente para determinar el grupo al que se vacunará es utilizar tanto la seroprevalencia como los datos procedentes de la vigilancia y las características de cada programa sistemático. De acuerdo al comunicado del SAGE, en ese momento, el riesgo teórico elevado de dengue en individuos seronegativos vacunados, y la investigación sobre esto se consideró de alta prioridad. Mientras que los participantes vacunados en general tenían un riesgo reducido de presentar dengue grave virológicamente confirmado y hospitalizaciones por dengue, el subconjunto de participantes del ensayo que no habían estado expuestos a la infección por el virus antes de la vacunación (seronegativos) tuvo un mayor riesgo de dengue grave y hospitalizaciones por dengue en comparación con los participantes no vacunados, independientemente de la edad. La interpretación provisional de la OMS sobre los datos indica que: La vacuna protege significativamente contra el dengue grave y hospitalización en individuos seropositivos para el dengue en el momento de la primera vacunación en todos los grupos de edad estudiados. El riesgo de dengue grave y hospitalización aumenta significativamente entre los individuos vacunados que fueron seronegativos para el dengue en el momento de la primera vacunación en todos los grupos de edad estudiados; Que, la OMS señala que llevará a cabo una revisión completa de los datos a través del Comité Consultivo Mundial sobre Seguridad de las Vacunas y el SAGE. Asimismo, a la espera de la revisión completa de los datos, como medida cautelar e interina, la OMS recomienda que Dengvaxia solo se administre a personas que se sabe que han sido infectadas con dengue antes de la vacunación; Av. Parque de las Leyendas d 240 Torre B

3 tes PERÚ Ministerio R.D. N IsqL 2018-DIGEMID/DPF/MINSA Que, el Grupo Consultivo Estratégico de Expertos Sobre Inmunización (SAGE - Strategic Advisory Group of Experts on lmmunization), el SAGE (órgano asesor de la OMS sobre vacunación) emitió en marzo del 2016 un reporte referido a los antecedentes de las vacunas para el dengue. El reporte señala que Dengvaxia no ha sido formalmente autorizado para su uso en viajeros, y que en aquellos viajeros que ya han sido infectados previamente con dengue, la vacunación para viajar a entornos de alta transmisión puede ser beneficiosa. La extrapolación de los datos de los ensayos de Fase 3 sugiere que en dichas personas puede haber algo de protección después de la primera dosis, pero aún se recomienda completar el programa completo de 3 dosis. En los viajeros que es poco probable que hayan tenido dengue, la vacunación puede ser sustancialmente menos beneficiosa (y existe un riesgo teórico de que pueda ser perjudicial), análoga a las personas seronegativas que viven en entornos endémicos. No se recomienda la administración conjunta con otras vacunas para viajeros; Que, la información proporcionada por el Centro de Monitoreo de Uppsala (Uppsala Monitoring Centre UMC) señala que al 3 de diciembre de 2017 había un total de 923 Reportes de Seguridad de Casos Individuales en Vigibase registrados para Dengvaxia. Dengvaxia está disponible comercialmente en 11 países: México, Filipinas, Indonesia, Brasil, El Salvador, Costa Rica, Paraguay, Guatemala, Perú, Tailandia y Singapur. De los 923 reportes, 910 (98.6%) corresponden a Filipinas y 13 a Perú, siendo reportados con más frecuencia los términos preferidos (MedDRA): Pirexia (38,9%, 359 reportes), mareos (26%, 240 reportes), cefalea (24,7%, 228 reportes), erupción (10,9%, 101 reportes) y vómitos (10,1%, 93 reportes). Además cuarenta y ocho reportes fueron clasificados como graves, 44 de Filipinas y 4 de Perú. El rango de edad de los casos graves abarcó de 17 meses a 47 años. El 70.8% de los casos graves fueron niños entre las edades de 2 a 11 años, siendo los términos preferidos reportados con mayor frecuencia para los casos graves: pirexia (52,1%, 25 reportes), vómitos (25%, 12 reportes) y dengue (22,9%, 11 reportes). Hubo un total de 16 casos graves que, tras la revisión clínica, reportaron dengue. Once casos incluyeron al menos uno de los siguientes términos preferidos: dengue, fiebre del dengue, fiebre hemorrágica del dengue y prueba del virus del dengue positiva; Que, el 04 de diciembre del 2017, la agencia reguladora de Filipinas (Food and Drug Administration - FDA) ordenó suspender inmediatamente la venta/distribución/ comercialización de Dengvaxia y retirar el producto del mercado. Asimismo, se suspendió el programa de vacunación contra el dengue, el cual contaba con la participación del Departamento y el Departamento de Educación, donde se incluían a los estudiantes de escuelas públicas en el 4 grado, a partir de los nueve años de edad. Las acciones adoptadas por la agencia reguladora de Filipinas fueron debido a que el 29 de noviembre de 2017, Sanofi Pasteur, Inc. (Sanofi) publicó un aviso que proporciona información actualizada sobre la vacuna tetravalente contra el dengue (en vivo, atenuado), medicamento registrado localmente como Dengvaxia. El aviso contenía información sobre la finalización de un estudio de ensayo clínico posterior de dicho producto que indicaba un riesgo potencial para los pacientes que no habían tenido dengue antes de la inmunización; Que, Dengvaxia fue aprobada en Brasil el 28 de diciembre de 2015 y la vacuna no es ofrecida por el Programa Nacional de Inmunizaciones (PNI). En este momento, y hasta que la evaluación sea concluida, ANVISA recomienda que la vacuna no sea administrada a personas seronegativas, es decir, personas que nunca han tenido contacto con el virus del dengue. ANVISA emitió un comunicado el 29 de noviembre del 2017 indicando que el fabricante de la vacuna para el dengue (Dengvaxia ), el laboratorio Sanofi-Aventis, presentó informaciones preliminares y aún no concluyentes, que apuntan que algunos individuos pueden desarrollar formas más graves de la enfermedad, cuando usan la vacuna sin haber tenido contacto previo con el virus del dengue. La posibilidad Av. Parque de las Leyendas # 240 Torre 13

4 PERU Ministerio Dira4ci4n. de Medi _ R.D. N set 2_ 2018-DIGEMID/DPF/MINSA existe en el caso de que personas seronegativas (que nunca entraron en contacto con el virus) sean vacunadas y posteriormente sean expuestas al virus del dengue, o sea, después de la picadura de un mosquito infectado. El estado de Paraná de Brasil realizó una campaña gratuita de vacunación entre agosto de 2016 y setiembre del 2017, en la cual se seleccionaron 30 municipios que concentraban el 80% de los casos registrados en Paraná, el 83% de los casos graves y el 82% de las muertes por dengue (52 de los 63 fallecimientos por dengue en 2016). El grupo etano seleccionado fueron personas de 9 a 44 años, llegando a vacunar a un total de 300 mil personas en las 3 fases de la campaña (se aplicaron las 3 dosis) agosto/setiembre 2016, marzo /abril 2017 y setiembre/octubre 2017, según la Secretaría del Estado (SESA); Que, la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica ANMAT de Argentina, Dengvaxia fue autorizada el 31 de marzo del 2017 para personas de 9 a 45 años que viven en áreas endémicas, considerando que las áreas deben ser establecidas a partir de datos epidemiológicos por el Ministerio. Dengvaxia no está incluida en el calendario de vacunación; Que, en nuestro país, Dengvaxia fue registrado en setiembre del 2016 y de acuerdo a la consulta realizada en la base de datos SI-DIGEMID, a la fecha, se encuentran dos (02) registros sanitarios (R.S.) vigentes: Nombre del producto Forma Farmacéutica R.S. Titular País DENGVAXIA 50 DENGVAXIA POLVO Y DISOLVENTE PARA SUSPENSION INYECTABLE POLVO Y DISOLVENTE PARA SUSPENSION INYECTABLE BE01054 SANOFI - AVENTIS DEL PERU S.A. Francia BE01055 SANOFI - AVENTIS DEL PERU S.A. Francia Que, de acuerdo a la consulta realizada a la base de datos nacional del Centro Nacional de Farmacovigilancia y Tecnovigilancia se observó que se han notificado 13 reportes de sospecha de reacciones adversas asociadas a la administración de Dengvaxia, de los cuales 6 corresponden a mujeres y 7 a hombres. El rango de edad de los casos se encuentra entre años, observándose 4 casos graves. Asimismo, se reportaron las siguientes reacciones adversas: Trastornos Inmunológicos e Infecciones: infección vírica [fiebre, dolor de cabeza, mialgia, artralgia, náusea, artralgia, linfopenia, dengue (5) y dengue severo (1)]. Trastorno del Sangrado y la Coagulación: trombocitopenia. Trastornos Musculoesqueléticos: artralgia. Trastornos Neurológicos: cefalea. Trastornos Generales: fiebre, palidez, síncope y fatiga. Estando a lo informado por la Dirección de Farmacovigilancia, Acceso y Uso de ésta Institución; Con la visación del Área de Eficacia, Seguridad y Calidad y Área de Asesoría Legal de la Dirección de Productos Farmacéuticos; y, De conformidad por el Decreto Supremo N SA y sus modificatorias, Decreto Supremo N SA y modificatoria, Ley N Ley de los Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios, Decreto Legislativo N 1161, Decreto Legislativo que aprueba la Ley Organización y Funciones del Ministerio, Ley N 27444, Ley del Procedimiento Administrativo General y modificatorias, TUO de la Ley N 27444, aprobado por el Decreto Supremo N JUS; Av. Parque de las Leyendas # 240 Torre 13

5 Ministerio R.D. N I SC DIGEMID/DPF/MINSA SE RESUELVE: Artículo 1.- Disponer que los titulares de los Registros Sanitarios de los productos de origen biológico vigente Dengvaxia (vacuna contra el Dengue), deben incluir en la ficha técnica e inserto los siguientes apartados: Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones. 1. FICHAS TÉCNICAS: Contraindicaciones Dengvaxia no se debe administrar a personas menores de 9 años. Dengvaxia no se debe administrar a pacientes seronegativos, es decir personas que nunca han tenido contacto con el virus del dengue. Advertencias y Precauciones No administrar en personas no infectadas previamente por dengue, que no vivan en zonas endémicas y que vayan a viajar a zonas endémicas. Antes de administrar Dengvaxia, se debe realizar un examen que permita determinar si el paciente es seronegativo para el dengue. De determinarse la seronegatividad, no administrar Dengvaxia. 2. INSERTOS: Contraindicaciones Si usted o su hijo nunca han tenido contacto con el virus del dengue, no debe recibir Dengvaxia. Advertencias Consulte a su médico antes de que se le administre Dengvaxia, en caso de que usted o su hijo nunca han sido infectados por el virus del dengue o si usted no sabe si usted o su hijo/a han sido infectados por el virus del dengue. Su médico considerará cuidadosamente los riesgos y beneficios de la vacunación. Si usted o su hijo/a nunca han sido infectados por el virus del dengue antes de la vacunación, es probable que tengan mayor probabilidad de una enfermedad del dengue más grave que pueda causar su hospitalización si es picado posteriormente por un mosquito infectado por dengue. Artículo 2.- Disponer que en un plazo no mayor de treinta (30) días hábiles contados a partir del día siguiente de la publicación de la presente Resolución Directoral en la dirección electrónica del portal del Internet de DIGEMID, los titulares de registros sanitarios efectúen las modificaciones señaladas en el artículo 1. El inserto y/o ficha técnica deberá ser modificado solo con la información requerida, considerando el resto de la información según lo último autorizado. Artículo 3.- La actualización de los insertos y/o fichas técnicas en los apartados señalados en el artículos 1 de los productos de origen biológicos Dengvaxia (vacuna contra el dengue), estarán de acuerdo a las Fichas Técnicas actualizadas por las agencias reguladoras de países de alta vigilancia sanitaria. REGÍSTRESE, COMUNÍQUESE Y PUBLÍQUESE AGSF/RP5H/ÚSUN 0.F ANA GADRIELA SILVA FLOR OireCtOra Ejecutiva DireCCJOn de Pi OduCtOS FasillaCtUliC 011 Av. Parque de las Leyendas # 240 Torre B