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1 Titulación: Asignatura: Código: Año: Periodo: Carácter: Nº de Créditos: Departamento: Área de Conocimiento(*): Curso: Licenciado en Farmacia Biofarmacia y Farmacocinética º (Cuatrim 2º) (Troncal) 8 (4 Teor, 4 Práct, ) Farmacia y Tecnología Farmacéutica Farmacia y Tecnología Farmacéutica (*) Si la asignatura se imparte desde más de un Área de Conocimiento de manera compartida, indíquese posteriormente el porcentaje de créditos de cada tipo impartidos desde cada Área. OBJETIVOS DOCENTES Esta asignatura tiene por objeto el estudio cualitativo y cuantitativo de los procesos que experimenta el fármaco tras su administración al organismo por una vía y en una forma de dosificación concreta, así como los factores que influyen en dichos procesos, con la finalidad de conseguir su máximo aprovechamiento o Biodisponibilidad. La Biofarmacia y la Farmacocinética son disciplinas complementarias, cuyos conocimientos se apoyan entre sí: La Biofarmacia tiene por objeto el estudio de la interacción entre la forma de dosificación y el organismo. La Farmacocinética se ocupa del estudio cinético de los procesos de transferencia de los fármacos y de sus metabolitos en el organismo, a través del análisis de las curvas concentración/tiempo en los fluidos biológicos. Los objetivos docentes pretenden que el alumno adquiera un conocimiento adecuado de los siguientes aspectos: 1. Los mecanismos de los procesos de transferencia de los fármacos en el organismo 2. Los procedimientos para el estudio de la cinética de dichos procesos de transferencia. 3. La importancia e interés de los parámetros farmacocinéticos 4. La influencia de los factores fisiológicos, patológicos, ambientales... sobre el tránsito de los fármacos en el organismo. 5. La importancia de la forma farmacéutica en el acceso del principio activo a la circulación sistémica y, consecuentemente, en la respuesta terapéutica. 6.- La biodisponibilidad y la importancia de la bioequivalencia en el aseguramiento de la eficacia de las formas de dosificación. 7. Las bases para el establecimiento de las pautas posológicas. 1

2 PROGRAMA DE TEORÍA I. INTRODUCCIÓN A LA BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA TEMA 1.- Introducción(1h.).- Equivalencia del medicamento: clases. Biodisponibilidad y Bioequivalencia. Biofarmacia: concepto, definición e importancia de la misma. Fuentes para su estudio. TEMA 2.- Trayectoria del medicamento en el organismo(2h.).- Estudio general del proceso LADME. Conceptos básicos sobre las distintas fases del mismo: Liberación y Absorción. TEMA 3.- Distribución.- Fluidos acuosos corporales. Concepto de volumen de distribución y generalidades sobre los factores que influyen en la distribución del medicamento. Metabolismo.- Excreción. TEMA 4.- Farmacocinética(1h.).- Concepto, definición e importancia. Datos para el estudio del LADME. Curvas de nivel plasmático y de excreción urinaria. Cinética de los procesos LADME: Orden cero, orden uno y cinética de Michaelis-Menten. Cinética usual de los procesos LADME. II. ESTUDIO CINÉTICO DE LA EVOLUCIÓN DEL FÁRMACO EN EL ORGANISMO TEMA 5- Modelos Farmacocinéticos(1h.).- Farmacocinética compartimental. Concepto de compartimento. Farmacocinética lineal y no lineal. Modelos compartimentales simplificados: Monocompartimental y Bicompartimental. Farmacocinética no compartimental. Modelos farmacocinéticos fisiológicos. TEMA 6.- Modelo Monocompartimental. Administración intravascular rápida(2h.).- Introducción y Conceptos. Significación de las curvas concentración plasmática/tiempo.- Fase de eliminación. Desaparición exponencial del medicamento. Rectificación gráfica y matemática. Concepto y cálculo de la constante de eliminación, vida media biológica. TEMA 7.- Cálculo del área bajo la curva, volumen de distribución y aclaramiento plasmático. Relaciones entre los parámetros farmacocinéticos. Influencia de los mismos en el perfil de las curvas concentración plasmática/tiempo. TEMA 8.- Modelo Monocompartimental. Administración extravascular(3h.).- Fase de absorción.- Cinética de incorporación de orden uno. Generalidades y significación de las curvas concentración plasmática/tiempo. Área bajo la curva. Cálculo de Cmáx y tmáx. Cálculo de la constante de absorción mediante métodos directos. TEMA 9.- Métodos indirectos para el cálculo de la constante de absorción: Método de los residuales o retroproyección. Período de latencia y su determinación. Método de la absorción acumulada o de Wagner-Nelson. Método del nivel plasmático máximo (Dost). TEMA 10.- Función de Bateman.- Ecuación general de la cinética de dosis únicas. Derivaciones de la función de Bateman. Características de las curvas e influencia en las mismas de la vía de administración y de la forma de dosificación. Fenómeno flip-flop. Efecto de los cambios en los parámetros de absorción y distribución. Estimación de las cantida- 2

3 des de fármaco en el organismo, eliminada y en el lugar de absorción. TEMA 11.- Modelo Bicompartimental. Administración intravascular rápida(2h.).- Generalidades. Justificación del modelo. Compartimiento Central; otros compartimientos: compartimento Periférico. Curvas de niveles plasmáticos/tiempo. Expresión matemática. Cálculo de las constantes de disposición y microconstantes. Cálculo del área bajo la curva. TEMA 12.- Volúmenes de distribución. Relaciones entre las constantes de distribución y eliminación. Cantidades de fármaco en el organismo. TEMA 13.- Modelo Bicompartimental. Administración extravascular(2h.).- Fase de absorción con cinética de incorporación de orden uno. Modelo farmacocinético y balance de materia. Expresión matemática. Características de las curvas extravasculares. Cálculo de la concentración máxima y del tmáx. Cálculo del área bajo la curva. TEMA 14.- Cálculo de la constante de absorción por el método de retroproyección o residuales. Cálculo de la constante de absorción por el método de la absorción acumulada o de Loo y Riegelman. Período de latencia. Cantidades de fármaco en el organismo, eliminada y en los lugares de absorción. TEMA 15.- Cinética de incorporación de orden cero(2h.).- Factores que condicionan dicho orden. Administración mediante perfusión endovenosa. Curvas de nivel plasmático. Fase de incorporación en modelos mono y bicompartimentales. Cálculo de las constantes. Meseta terapéutica. TEMA 16.- Fase de disposición en modelos monocompartimental y bicompartimental. Cálculo de las constantes farmacocinéticas.- Procedimientos para alcanzar rápidamente la meseta terapéutica. TEMA 17- Curvas de excreción urinaria(2h.).- Introducción. Relación entre concentraciones plasmáticas y velocidades de excreción en orina. Curvas distributivas. Cálculo de las constantes cinéticas en los modelos monocompartimenal y bicompartimental. TEMA 18- Curvas acumulativas de excreción urinaria. Cálculo de las constantes cinéticas en los modelos monocompartimenal y bicompartimental. Alcance y limitaciones de las curvas de excreción urinaria. TEMA 19.- Aclaramiento(2h.).- Concepto y significación. Tasa de extracción. Aclaramiento hepático. TEMA 20.- Aclaramiento renal.- Factores que influyen en el aclaramiento. Cálculo del aclaramiento total y de los aclaramientos parciales. TEMA 21.- Farmacocinética no lineal(1h.).- Concepto y causas de la cinética no lineal. Cinética de Michaelis-Menten. Cronofarmacocinética. Modificación de los parámetros farmacocinéticos. TEMA 22.- Farmacocinética no compartimental(1h.).- Inconvenientes del tratamiento cinético compartimental. Teoría de los momentos estadísticos. Parámetros farmacocinéticos estimados. Concepto y cálculo del tiempo medio de residencia. Area bajo la curva. Volumen de distribución. Aclaramiento. TEMA 23.- Cinética de Dosis Múltiples(1h.).- Conceptos y parámetros fundamentales. Cálculo de las concentraciones en estado estacionario de equilibrio. Indice y factor de 3

4 acumulación. Aplicación a los modelos monocompartimental y bicompartimental. III. INCORPORACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS EN EL ORGANISMO TEMA 24.- Biodisponibilidad y Bioequivalencia(3h.).- Biodisponibilidad.- Concepto y definición. Biodisponibilidad en magnitud: determinación a partir de dosis unitarias y múltiples. Biodisponibilidad en velocidad. Parámetros farmacocinéticos utilizados. Factores que influyen en la biodisponibilidad. TEMA 25.- Estudios de Biodisponibilidad.- Objetivos, diseño y consideraciones éticas de un estudio de biodisponibilidad. Metodología del ensayo. Tratamiento farmacocinético y parámetros a comparar. TEMA 26.- Bioequivalencia.- Concepto y definiciones. Requerimientos oficiales para su realización. Métodos para determinar la bioequivalencia. TEMA 27.- Liberación(1h.).- Estudio del proceso: mecanismos e importancia en la biodisponibilidad. Formas farmacéuticas de liberación inmediata: La desintegración y la disolución como factores limitantes de la absorción. Factores que influyen en la cinética y velocidad de disolución. Formas farmacéuticas de liberación modificada. Fase de difusión: su importancia en el proceso global de liberación. TEMA 28.- Absorción del medicamento(1h.).- Vías de administración y lugares de absorción. Acceso del fármaco al sistema circulatorio. Metabolismo presistémico y efecto de primer paso. Procesos de excreción-reabsorción. Estudio cinético de los mecanismos de absorción. Clasificación biofarmacéutica de los fármacos. Correlaciones "in vivo - in vitro". TEMA 29.- Administración parenteral(2h.).-.. Administración intravascular y extravascular: Lugares de inyección, justificación, inconvenientes y aplicaciones. Factores que influyen en la absorción parenteral. TEMA 30.- La liberación como factor limitativo de la absorción parenteral.- Justificación. Métodos para conseguir modificar la acción del medicamento: Formas parenterales de cesión modificada. Mecanismo y cinéticas. TEMA 31.- Administración de medicamentos por vía oral (3h).- Lugares de absorción del fármaco. Influencia de las características anatomofisiológicas del sistema digestivo sobre la absorción de los medicamentos. Estabilidad del fármaco en los fluidos del aparato digestivo. Ciclos. Administración por vía bucal y sublingual. TEMA 32.- Absorción gastrointestinal.- Teorías y modelos de absorción. Teoría ph-reparto: absorción gástrica y absorción intestinal. Teoría de Wagner-Sedman. Teoría de Higuchi- Ho. TEMA 33.- La liberación como factor limitativo de la absorción gastrointestinal.-. Fases de la liberación: disgregación, disolución y difusión. Importancia de los ensayos de disgregación y disolución. Velocidad de disolución. Correlación entre disolución y absorción. TEMA 34.- Factores fisicoquímicos y farmacotécnicos que influyen en la absorción por vía oral.- Factores que afectan a la solubilidad o a la velocidad de disolución. Factores que afectan al paso a través de las membranas. Métodos para modificar la velocidad 4

5 de disolución. Influencia de la formulación en formas farmacéuticas líquidas y sólidas. Influencia del proceso tecnológico de elaboración. TEMA 35.- Administración por vía rectal. (1h).- Características de la administración de medicamentos por vía rectal. Factores que influyen en la biodisponibilidad de los medicamentos. Administración por vía vaginal.- Características y objetivos de la administración de medicamentos por vía vaginal. Mecanismo y cinética de liberación de las formas farmacéuticas y sistemas terapéuticos administrados por esta vía. TEMA 36.- Administración por vía nasal y pulmonar (1h.).- Características de las distintas zonas del tracto respiratorio. Ventajas e inconvenientes con respecto a otras vías. Factores que influyen el la absorción de medicamentos por vía nasal. Factores que influyen el la absorción de medicamentos por vía pulmonar: Mecanismos de absorción. TEMA 37.- Administración percutánea(1h.).- Vías de penetración y mecanismos de absorción de fármacos a través de la piel. Factores que afectan a la permeabilidad. Promotores de la absorción percutánea. Aspectos biofarmacéuticos de la administración transdérmica. Métodos de estudio in vivo e in vitro. TEMA 38.- Distribución de fármacos(1h.).- Factores que influyen en la distribución de los medicamentos. Velocidad y grado de distribución. Irrigación. Almacenamiento tisular. Regiones corporales especiales. TEMA 39.- Unión a proteínas plasmáticas(1h.). Factores que influyen. Determinación de los parámetros de unión: métodos de Klotz y Scatchard. Unión competitiva. Efectos de la unión a proteínas en la distribución y eliminación. TEMA 40.- Metabolismo de fármacos(1h.).- Concepto y características generales. Metabolismo hepático y efecto de primer paso. Metabolismo extrahepático. Cinética de los metabolitos. Factores que modifican el metabolismo. TEMA 41.- Excreción de fármacos(1h.).- Vías y mecanismos de excreción. Excreción renal Factores que modifican la excreción renal. Excreción por otras vías. Excreción biliar. Ciclo enterohepático. Excreción salival. Excreción pulmonar. Excreción mamaria. Otras vías secundarias de excreción. Implicaciones terapéuticas de la excreción no renal de fármacos. TOTAL CRÉDITOS TEÓRICOS/AREA: 4 / FARMACIA Y TECNOLOGÍA FARMA- CEUTICA 5

6 PROGRAMA DE PRÁCTICAS - Simulación in vitro del modelo farmacocinético monocompartimental mediante un dispositivo hidráulico. Práctica 1.- Administración intravenosa rápida de Carboxifluoresceina. Análisis farmacocinético de los datos simulados de sangre y de orina. (Una sesión) Práctica 2.- Administración extravascular de Carboxifluoresceina. Análisis farmacocinético de los datos simulados de sangre y de orina. (Una sesión) Práctica 3.- Administración intravenosa a velocidad constante de Carboxifluoresceina.. Análisis farmacocinético de los datos simulados de sangre y de orina. (Una sesión) -- Influencia de las características fisicoquímicas del fármaco y de la formulación en la liberación y absorción de medicamentos (Dos sesiones) Práctica Estudio de la cesión in vitro, a través de una membrana semipermeable, de dos formulaciones de carboxifluoresceina: líquida y semisólida Determinación experimental del coeficiente de reparto octanol/agua de dos sulfonamidas a varios phs. Práctica 5.1- Estimación de la constante de absorción intestinal de dos sulfonamidas por el método de Doluisio. Vídeo sobre la técnica y cálculos matemáticos Cálculo de la constante de absorción por el método de Wagner y Nelson o del grado de absorción. - Estudio farmacocinético del Rojo Fenol en rata por vías intravenosa e intraperitoneal. Práctica 6.- Video sobre: Manejo de animales, procedimientos de anestesia y administración del fármaco, extracción de muestras y valoración de las concentraciones plasmáticas.(una sesión) Práctica 7.- Análisis farmacocinético de las curvas plasmáticas intravenosa e intraperitoneal mediante el procedimiento de residuales o retropoyección. (Una sesión). - Utilización de programas informáticos didácticos y de análisis de datos farmacocinéticos Práctica 8.- Biofarmacia Moderna (TRSL): Estudio de los procesos de incorporación y disposición de los medicamentos en el organismo y de la biodisponibilidad. (Una sesión) Práctica 9.- Conceptos farmacocinéticos (Una sesión) Introducción a la farmacocinética (PCCAL): Métodos básicos de tratamiento de datos en farmacocinética, aplicado a las vías de administración intravenosa y oral Simulación farmacocinética (PCCAL): Efecto que producen las modificaciones en los parámetros farmacocinéticos sobre las curvas de niveles plasmáticos de fármaco/tiempo. Práctica 10.- Ajuste de datos mediante el programa informático de regresión JANA. (Una sesión) Análisis de lo datos obtenidos en las prácticas 6 y 7. Comparación de resultados Análisis de diversas series de datos de niveles plasmáticos/tiempo para su ajuste farmacocinético: Identificación de la vía y modo de administración. Modelo farmacocinético y cálculo de parámetros. TOTAL CRÉDITOS PRÁCTICOS/AREA : 4 / FARMACIA Y TECNOLOGÍA FARMA- CEUTICA 6

7 BIBLIOGRAFÍA Bibliografía básica Biofarmacia y Farmacocinética. Volumen I: Farmacocinética. BAF615.03DOM Biofarmacia y Farmacocinética. Volumen II: Biofarmacia BAF615.03DOM J. DOMENECH, J. MARTÍNEZ LANAO, J.M. PLÁ DELFINA. Editorial: Síntesis S.A., Madrid, 1997 y Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics. BAF615.03SHA L. SHARGEL Y A.B.C. YU. Editorial: Prentice-Hall International Inc., 4ª ed Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications BAF615.03ROW M. ROWLAND Y T. TOZER. Editorial: Lea & Febiger, Philadelphia, PA, Farmacocinética M. GIBALDI Y D. PERRIER. Editorial: Reverté, S.A., Barcelona, D615.03GIB Biofarmacia S615.4AIA J.M. AIACHE, J.DEVISSAGUET, A.M.GUYOT-HERMANN. Ed. El Manual Moderno. Mexico Bibliografía complementaria Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics XX( ) M. GIBALDI Editorial: Lea & Febiger, Filadelphia, PA, Drug Bioavailability H. van de WATERBEEMD, H.LENNERNÄS, P. ARTURSON Ed. Wiley-Vch Farmacocinética clínica básica 2a ed. D615.03WIN Winter, Michael E. Ed. Diaz de Santos1994 Handbook of basic Pharmacokinetics. W.A.RITSCHEL, G.L. KEARNS Ed. A.Ph.A. 6ª ed Manual de Farmacocinética. BAF615.03LAB J.P.LABAUNE. Ed. Masson S.A. Barcelona 1991 Pharmacokinetics development of an exquisitely practical science BAF615.03SOU Esteve Foundation Pharmacokinetics for the Pharmaceutical Sciences. D615.03WAG J.G.WAGNER. Technomic Publishing Co. Lancaster 1993 Physiological Pharmaceutics: Biological Barriers to Drug Absorption. C. G. WILSON, N. WASHINGTON. Editorial: Hellis Horwood Ltd., Chichester Programas disponibles en el aula de informática de la Facultad de Farmacia: - Biofarmacia Moderna. Amidon G.M. Ed. TSRL. Inc Pharmacokinetics Simulations. Universidad de Bath. C.O.A.C.S. Ed. PCCAL, Introductory Pharmacokinetics Workshop.Universidad de Bath. C.O.A.C.S. Ed. PCCAL, JANA. Dunne A.P. Ed. SCI Software,

8 CRITERIOS DE EVALUACIÓN Tipo de evaluación La nota final de la asignatura corresponderá al 80% de la puntuación obtenida en el examen teórico más el 20% de la obtenida en el examen práctico Las prácticas son obligatorias y el alumnos deberá tenerlas aprobadas para poder examinarse de teoría. Examen de Teoría Resolución de un problema de Farmacocinética con 5 apartados (4 puntos) Dos preguntas de desarrollo de conceptos Farmacocinéticos (1 punto cada una) Prueba de tipo test de 30 preguntas, de respuesta múltiple, sobre conceptos Biofarmacéuticos (4 puntos) Una pregunta de desarrollo de conceptos Biofarmacéuticos (1 punto) Examen de Prácticas El examen de prácticas se realizará al finalizar sus prácticas todos los grupos. El alumno deberá entregar un cuaderno de prácticas. Consistirá en una prueba de tipo test de 10 preguntas con varias opciones de respuesta. CONOCIMIENTOS PREVIOS Y RECOMENDACIONES Tener conocimientos de Fisicoquímica, Matemáticas (cálculo y estadística), Anatomía Humana, Fisiología, Farmacología y haber cursado las asignaturas de Principios de Farmacia Galénica y Farmacia Galénica. 8