FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Sodiofolin 50 mg/ml, solución para inyección o perfusión intravenosa.

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1 FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Sodiofolin 50 mg/ml, solución para inyección o perfusión intravenosa. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Sodiofolin 50 mg/ml solución para inyección o perfusión intravenosa contiene 54,65 mg/ml de folinato disódico, equivalentes a 50 mg/ml de ácido folínico. 2 ml de solución contienen 109,3 mg de folinato disódico, equivalentes a 100 mg de ácido folínico. 4 ml de solución contienen 218,6 mg de folinato disódico, equivalentes a 200 mg de ácido folínico. 6 ml de solución contienen 327,9 mg de folinato disódico, equivalentes a 300 mg de ácido folínico. 7 ml de solución contienen 382,55 mg de folinato disódico, equivalentes a 350 mg de ácido folínico. 8 ml de solución contienen 437,2 mg de folinato disódico, equivalentes a 400 mg de ácido folínico. 10 ml de solución contienen 546,5 mg de folinato disódico, equivalentes a 500 mg de ácido folínico. 18 ml de solución contienen 983,7 mg de folinato disódico, equivalentes a 900 mg de ácido folínico. 3. FORMA FARMACÉUTICA Solución para inyección o perfusión intravenosa. Solución transparente ligeramente amarilla. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas I. Intensificación del efecto citotóxico del fluorouracilo: En combinación con fluorouracilo, el folinato disódico intensifica el efecto del fluorouracilo en la terapia paliativa de carcinomas colorrectales. II. Prevención de las manifestaciones de intoxicación durante la terapia con metotrexato: El folinato disódico se usa para disminuir la toxicidad y contrarrestar la acción de los antagonistas del ácido fólico, tales como el metotrexato, en terapia citotóxica. En terapia citotóxica, este proceso es conocido comúnmente como Rescate con Folinato. Nota: También cabe esperar niveles séricos persistentemente elevados de metotrexato durante la terapia con metotrexato en dosis bajas, particularmente en caso de derrame pleural, ascitis, insuficiencia renal e ingesta insuficiente de líquidos durante la terapia con metotrexato Posología y forma de administración CORREO ELECTRÓNICO sugerencias_ft@aemps.es Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA ( C/ CAMPEZO, 1 EDIFICIO MADRID

2 Sodiofolin 50 mg/ml, solución para inyección o perfusión se administra por vía intravenosa, ya sea en inyección sin diluir o mediante perfusión tras dilución (para dilución, ver Apartado 6.6). El folinato disódico no debe administrarse por vía intratecal.

3 Tratamiento paliativo de los carcinomas colorrectales La administración combinada de folinato disódico y fluorouracilo está reservada a los médicos experimentados en el tratamiento del carcinoma colorrectal. Los regímenes de dosificación especificados a continuación han sido ensayados en estudios clínicos llevados a cabo en un gran número de pacientes. Por lo tanto, estos regímenes deberán ser la base de una decisión terapéutica, dado que en el momento actual no es posible establecer si uno u otro de estos regímenes es superior a los ya existentes. 1. Régimen semanal 1.1 Dosis moderadamente altas de fluorouracilo 500 mg/m² de ácido folínico (= 546,5 mg/m² de folinato disódico) en perfusión i.v. a lo largo de 2 horas, más 600 mg/m² de fluorouracilo por inyección intravenosa en bolo, administrado 1 hora después del comienzo de la perfusión de folinato disódico. Repetir una vez por semana, durante un total de 6 semanas (= 1 ciclo). Repetir el ciclo después de un intervalo de 2 semanas sin tratamiento. El número de ciclos dependerá de la respuesta del tumor. Ajuste de la dosis de fluorouracilo La dosificación del fluorouracilo deberá ajustarse de acuerdo a la toxicidad observada: Toxicidad gastrointestinal OMS 1: Toxicidad sobre la médula ósea, OMS 1: Reducir dosis a 500 mg/m². Reiniciar la terapia solamente cuando los resultados analíticos hayan vuelto completamente a la normalidad. Reducir dosis a 500 mg/m². Reiniciar la terapia solamente cuando los resultados analíticos sean los siguientes: Leucocitos: > Plaquetas: > 3.000/µl /µl 1.2 Dosis altas de fluorouracilo 500 mg/m² de ácido folínico (= 546,5 mg/m² de folinato disódico) en perfusión i.v. a lo largo de 1-2 horas, seguido de mg/m 2 de fluorouracilo en perfusión continua durante 24 horas. Repetir una vez por semana, durante un total de 6 semanas (= 1 ciclo). Repetir el ciclo después de un intervalo de 2 semanas sin tratamiento. El número de ciclos dependerá de la respuesta del tumor.

4 Ajuste de la dosis de fluorouracilo La dosificación del fluorouracilo deberá ajustarse de acuerdo a la toxicidad observada: Cardiotoxicidad severa con amenaza de Suspensión de la terapia riesgo vital: Toxicidad sobre la médula ósea, OMS 3: Reducir la dosis un 20%. Reiniciar la terapia solamente cuando los resultados analíticos sean los siguientes: Leucocitos > 3.000/µl Plaquetas > /µl Toxicidad gastrointestinal, OMS 3: Reducir la dosis un 20%. 2. Régimen mensual 2.1 Folinato disódico en dosis moderadamente alta 200 mg/m² de ácido folínico (= 218,6 mg/m² de folinato disódico) al día, seguidos de 370 mg/m² de fluorouracilo. Ambos medicamentos, administrados en forma de inyección intravenosa en bolo. Repetir durante 5 días consecutivos (= 1 ciclo). Repetir el ciclo después de 4 semanas, de 8 semanas y, a continuación, cada 5 semanas. El número de ciclos dependerá de la respuesta del tumor. Ajuste de la dosis de fluorouracilo La dosis de fluorouracilo deberá ajustarse en cada ciclo subsiguiente, de acuerdo a la toxicidad observada (OMS), de la manera siguiente: Toxicidad OMS = 0: Toxicidad OMS = 1: Toxicidad OMS 2: Aumentar la dosis diaria en 30 mg/m². Dosis diaria sin modificaciones. Reducir la dosis diaria en 30 mg/m². 2.2 Folinato disódico en dosis baja 20 mg/m² de ácido folínico (= 21,86 mg/m² de folinato disódico) al día, seguidos de 425 mg/m² de fluorouracilo. Ambos medicamentos, administrados en forma de inyección intravenosa en bolo. Repetir durante 5 días consecutivos (= 1 ciclo). Repetir el ciclo después de 4 semanas, de 8 semanas y, a continuación, cada 5 semanas. El número de ciclos dependerá de la respuesta del tumor. Ajuste de la dosis de fluorouracilo En ausencia de toxicidad (especialmente si no se produce toxicidad significativa sobre la médula ósea y si no se observan efectos colaterales hematológicos en el tiempo que transcurre entre un ciclo y el siguiente), se recomienda aumentar la dosificación de fluorouracilo en un 10% en cada ciclo.

5 Prevención de las manifestaciones de intoxicación durante la terapia con metotrexato (rescate con folinato): Sólo los médicos experimentados en el tratamiento con metotrexato en dosis altas deberán administrar folinato disódico. La administración profiláctica de folinato disódico con metotrexato puede iniciarse como se menciona a continuación, sin esperar a obtener los resultados del control de niveles séricos de metotrexato y, posteriormente, puede adaptarse la posología de acuerdo a los resultados que se obtengan de niveles séricos de metotrexato. La administración de una dosis de metotrexato 100 mg/m² (superficie corporal) debe ir seguida de la administración de folinato disódico. No hay recomendaciones uniformes para la dosificación ni para el modo de uso del folinato disódico como antídoto en la terapia con metotrexato en altas dosis. Las siguientes recomendaciones de dosificación se dan a título de ejemplo: Rescate con folinato disódico después de la administración intravenosa de metotrexato (MTX): Niveles séricos de MTX horas después de su administración 1,0 x 10-8 mol/l - 1,5 x 10-6 mol/l 1,5 x 10-6 mol/l - 5,0 x 10-6 mol/l > 5,0 x 10-6 mol/l Dosis de folinato disódico (mg/m 2 de superficie corporal) calculado como ácido folínico e intervalo de dosificación (horas) Duración del tratamiento 10 a 15 mg/m² cada 6 horas 48 horas 30 mg/m² cada 6 horas hasta un nivel sérico de MTX < 5 x 10-8 mol/l 60 a 100 mg/m² cada 6 horas hasta un nivel sérico de MTX < 5 x 10-8 mol/l Comienzo del rescate No más tarde de 18 a 30 horas después del comienzo de la administración intravenosa de metotrexato. Fin del rescate Como muy pronto, 72 horas después del comienzo de la administración intravenosa de metotrexato. Al finalizar el rescate, el nivel de metotrexato deberá ser inferior a 10-7 mol/l, preferentemente, inferior a 10-8 mol/l. Un rescate excesivo puede disminuir la eficacia del metotrexato. Un rescate insuficiente, es probable que de lugar a efectos secundarios tóxicos considerables de la terapia con metotrexato en dosis altas.

6 4.3. Contraindicaciones Hipersensibilidad al folinato disódico o a alguno de los excipientes. La combinación de folinato disódico con fluorouracilo para el tratamiento paliativo del carcinoma colorrectal no está indicada cuando: - existan contraindicaciones para la administración de fluorouracilo, especialmente en el embarazo y la lactancia - haya diarrea grave La terapia con folinato disódico en combinación con fluorouracilo no debe ser iniciada ni continuada en los pacientes que presenten síntomas de toxicidad gastrointestinal de cualquier grado de gravedad, mientras dichos síntomas no se hayan resuelto completamente. Los pacientes con diarrea deben ser monitorizados con especial cuidado, hasta que la diarrea se haya resuelto. Ésto se debe a que en tales circunstancias puede ocurrir un empeoramiento rápido de la clínica del paciente, capaz de llevar a la muerte (ver también los Apartados 4.2, 4.4 y 4.5). El folinato disódico no es adecuado para el tratamiento de la anemia perniciosa, ni de otras anemias debidas a deficiencia de vitamina B 12. Si bien pueden ocurrir remisiones hematológicas, las manifestaciones neurológicas siguen siendo progresivas Advertencias especiales y precauciones de empleo El folinato disódico sólo debe utilizarse bajo la supervisión directa de un médico experimentado en el uso de agentes quimioterápicos para el cáncer. El folinato disódico no deberá administrarse simultáneamente con un agente antineoplásico antagonista del ácido fólico (p.ej., metotrexato) para modificar o impedir la toxicidad clínica, debido a que el efecto terapéutico del antagonista puede ser anulado, excepto en caso de sobredosis del antagonista del ácido fólico ver más adelante. La administración concomitante de folinato disódico no inhibirá, sin embargo, la actividad antibacteriana de otros antagonistas del ácido fólico, tales como trimetoprim y pirimetamina. En el régimen terapéutico combinado con fluorouracilo, el perfil de toxicidad del fluorouracilo puede ser intensificado o modificado por el folinato disódico. Las manifestaciones más comunes son la leucopenia, mucositis, estomatitis y/o diarrea, las cuales pueden ser un factor limitante de la dosis. Cuando se usa el folinato disódico y el fluorouracilo para el tratamiento del cáncer colorrectal, en caso de toxicidad, la dosis del fluorouracilo debe reducirse más que cuando se administra el fluorouracilo solo. Las manifestaciones de toxicidad que se observan en pacientes tratados con la combinación son cualitativamente similares a aquéllas que se observan en pacientes tratados solo con fluorouracilo. La toxicidad gastrointestinal es la que se observa más frecuentemente y pueden ser más grave o incluso poner en peligro la vida (especialmente la estomatitis y la diarrea). En los casos graves, debe suspenderse el tratamiento con fluorouracilo y folinato disódico, y administrar terapia i.v. de soporte. Se indicará al paciente que consulte inmediatamente a su médico si presenta estomatitis (con úlceras leves a moderadas) y/o diarrea (deposiciones líquidas o movimientos intestinales) dos veces al día (ver también el Apartado 4.2). Debe tenerse especial cuidado en el tratamiento de los pacientes con cáncer colorrectal de edad avanzada o debilitados, porque estos pacientes pueden tener un mayor riesgo de presentar manifestaciones de toxicidad graves.

7 Para el tratamiento de la sobredosis accidental de antagonistas del ácido fólico, deberá administrarse folinato disódico lo antes posible. A medida que el intervalo de tiempo entre la administración del antifolato (p.ej., metotrexato) y el rescate con folinato disódico aumenta, disminuye la efectividad del folinato disódico para contrarrestar la toxicidad. La monitorización de niveles plasmáticos de metotrexato es esencial para determinar la dosis óptima y la duración del tratamiento con folinato disódico. Una excreción retardada de metotrexato puede estar causada por la acumulación de líquido en el tercer espacio (es decir, ascitis, derrame pleural), insuficiencia renal, hidratación inadecuada o administración de fármacos antiinflamatorios no esteroides o salicilatos. En estas circunstancias, puede estar indicado administrar dosis más altas de folinato disódico o prolongar su tiempo de administración. El folinato disódico no tiene efecto sobre la toxicidad no hematológicas del metotrexato, como la nefrotoxicidad resultante de la precipitación del fármaco y/o de sus metabolitos en el riñón. En pacientes epilépticos tratados con fenobarbital, fenitoína, primidona, existe un riesgo aumentado en la frecuencia de los ataques debido a la disminución de las concentraciones plasmáticas de los fármacos antiepilépticos. Se recomienda la monitorización clínica, posiblemente la monitorización de las concentraciones plasmáticas y, si es necesario, la adaptación de dosis de fármacos antiepilépticos durante la administración del folinato disódico y después de su discontinuación (ver Apartado 4.5) Interacciones con otros otras formas de interacción El folinato disódico es un antídoto de los antagonistas del ácido fólico p.ej., metotrexato. Después de la administración de metotrexato, una sobredosis de folinato disódico puede conducir a una pérdida del efecto de la terapia con metotrexato ("rescate excesivo"). La administración concomitante de folinato disódico contrarresta la actividad antineoplásica del metotrexato y aumenta los efectos citotóxicos del fluorouracilo. Se han descrito frecuentemente los siguientes efectos adversos del folinato disódico administrado conjuntamente con fluorouracilo: diarrea, deshidratación, estomatitis y leucopenia. Con menor frecuencia se han observado infecciones, trombocitopenia, náuseas, vómitos, estreñimiento, debilidad, alopecia, dermatitis y anorexia. Se han observado diarreas limitantes para la vida con dosis de 600 mg/m² de fluorouracilo (inyección en bolo i.v. una vez por semana) administradas junto con folinato disódico. Cuando se administra folinato disódico y fluorouracilo para el tratamiento del cáncer colorrectal, la dosificación del fluorouracilo debe reducirse más que cuando se administra el fluorouracilo solo. El uso concominante de fenitoina, primidona y fenobarbital requiere precaución en la administración: se ha observado una disminución de los niveles plasmáticos de los enzimas inductores de los fármacos anticonvulsionantes debido a un mayor metabolismo hepático para el cual los folatos son uno de los cofactores (ver apartado 4.4) Embarazo y lactancia La terapia con metotrexato está contraindicada durante el embarazo y la lactancia. Por lo tanto, no procede la prevención de eventuales consecuencias de la terapia con metotrexato.

8 La terapia combinada con folinato disódico y fluorouracilo está contraindicada durante el embarazo y la lactancia. No se dispone actualmente de información sobre los efectos del ácido folínico solo sobre la fertilidad y la capacidad reproductiva en general.

9 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria Es poco probable que el folinato disódico afecte a la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas. El estado general del paciente es probablemente más significativo que cualquier efecto inducido por el fármaco Reacciones adversas Las reacciones adversas al folinato disódico son raras, pero se han publicado ocasionalmente casos de pirexia después de su administración parenteral. Pueden ocurrir casos aislados de reacciones alérgicas y sensibilización, incluyendo reacciones anafilactoides y urticaria. Con dosis altas, se han observado alteraciones gastrointestinales. El folinato disódico aumenta la toxicidad del 5-fluorouracilo (ver apartado Interacciones) Sobredosis Cuando se utiliza metotrexato, una sobredosificación de folinato disódico puede dar lugar a una disminución de la eficacia del metotrexato ( rescate excesivo ). Si se produce una sobredosis con la combinación de fluorouracilo y Sodiofolin 50 mg/ml solución para inyección o perfusión intravenosa, deberá seguirse las instrucciones correspondientes al tratamiento de una sobredosis de fluorouracilo. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Agentes detoxificantes para tratamientos antineoplásicos Código ATC: V 03 AF El ácido folínico es el derivado formílico del ácido tetrahidrofólico que corresponde a la forma activa del ácido fólico. Esta sustancia participa en diversos procesos metabólicos, incluyendo la síntesis de purinas, la síntesis de nucleótidos pirimidínicos y en el metabolismo de los aminoácidos. Fundamento bioquímico para la combinación de folinato disódico con fluorouracilo: El fluorouracilo inhibe la síntesis de ADN, por unión a la timidilato sintetasa. La combinación de folinato disódico con fluorouracilo genera un complejo ternario estable compuesto de timidilato sintetasa, 5-fluorodesoxiuridinmonofosfato y 5,10-metilentetrahidrofolato. Esto conduce a un extenso bloqueo de la timidilato sintetasa, con un incremento en la inhibición de la biosíntesis de ADN, lo que da como resultado una intensificación de la citotoxicidad en comparación a la que produce la monoterapia con fluorouracilo.

10 5.2. Propiedades farmacocinéticas Bioequivalencia Se llevo a cabo un estudio farmacocinético para demostrar la bioequivalencia del folinato disódico con un preparado de referencia autorizado a base de folinato de calcio. Los criterios de bioequivalencia determinados se cumplieron con respecto a los parámetros farmacocinéticos del ácido D- y L-folínico como también para el metabolito ácido 5-metiltetrahidrofólico. Las soluciones de folinato cálcico y de folinato disódico son bioequivalentes. Distribución No se conoce el volumen de distribución del ácido folínico. Los niveles séricos máximos de la sustancia biológicamente activa (ácido D/L-formiltetrahidrofólico, ácido folínico) se obtienen al cabo de 10 minutos de la administración intravenosa. Metabolismo La forma isomérica activa, que es el ácido L-5-formiltetrahidrofólico, se metaboliza rápidamente a ácido 5-metiltetrahidrofólico en el hígado. Se supone que esta conversión no está condicionada a la presencia de dihidrofolato reductasa y ocurre de forma más rápida y más completa después de la administración oral que después la administración parenteral. Excreción El isómero inactivo, el ácido D-5-formiltetrahidrofólico, se excreta de forma inalterada por vía renal. El isómero activo, el ácido L-5-formiltetrahidrofólico, se excreta en parte, de forma inalterada por vía renal, pero predominantemente es metabolizado a ácido fólico Datos preclínicos sobre seguridad No se han realizado pruebas de toxicidad con la administración combinada con fluorouracilo. No se dispone de información adicional que sea relevante para el médico prescriptor, y que no haya sido incluida ya en otros apartados de esta ficha técnica. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes Hidróxido de sodio Ácido clorhídrico Agua para inyección 6.2. Incompatibilidades Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto los mencionados en el apartado Periodo de validez 36 meses. Tras la dilución (ver Apartados 6.4 y 6.6): 72 horas.

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12 6.4. Precauciones especiales de conservación Conservar entre 2ºC y 8 C (en nevera). Conservar en el envase original para proteger de la luz. Tras la mezcla con fluorouracilo o dilución con solución de cloruro de sodio al 0,9% (ver Apartado 6.6.), se ha demostrado la estabilidad física y química durante 72 horas a 20-25ºC. Por razones microbiológicas, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, las condiciones y tiempos de almacenamiento en uso antes de la utilización son responsabilidad del usuario y no deberían normalmente prolongarse más de 24 horas a 2-8ºC a menos que la dilución se realice en condiciones asépticas controladas y validadas Naturaleza y contenido del recipiente Vial de vidrio incoloro de tipo 1 de 5, 10 y 20 ml, respectivamente. Cierre: tapón de goma de bromobutilo con cierre de aluminio tipo flip-off como sello. Viales con 2 ml, 4 ml, 6 ml, 7 ml, 8 ml, 10 ml ó 18 ml de solución para inyección o perfusión intravenosa. Los envases contienen 1 ó 5 viales. Pueden no estar comercializados todos los formatos Instrucciones de uso y manipulación Sodiofolin 50 mg/ml, solución para inyección o perfusión intravenosa se administra por vía intravenosa, ya sea por inyección sin diluir o por perfusión tras la dilución. La preparación de la solución para la perfusión debe realizarse en condiciones asépticas. La solución para la inyección o perfusión puede diluirse con solución de cloruro de sodio al 0,9%. Sodiofolin 50 mg/ml es compatible con fluorouracilo. Solamente deben utilizarse las soluciones transparentes sin partículas visibles. Para un solo uso. Cualquier porción no utilizada de la solución debe desecharse. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbh Theaterstrasse 6 D Wedel, Alemania 8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN Octubre de FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO