TIPOS DE HORMONAS O MENSAJEROS QUÍMICOS. Lipídica - derivada del colesterol - derivada de ácidos grasos

Transcripción

1 TIPOS DE HORMONAS O MENSAJEROS QUÍMICOS Lipídica - derivada del colesterol - derivada de ácidos grasos Proteica, peptídica, aminas (derivadas de aminoácidos) Otras - óxido nítrico - derivadas de nucleótidos - oligosacáridos

2 El óxido nítrico es el único mensajero químico con forma de gas, y por ello comparte las características de mensajero hidrofóbico. Está formado por un átomo de oxígeno y otro de nitrógeno unidos por doble enlace. En N lleva un electrón, por lo que es una molécula con un radical libre y potencialmente peligrosa. Desde el punto de vista biológico tiene muchas acciones (tanto positivas como negativas). Puede por ejemplo hidroxilar proteínas, siendo en ese caso dañino para el organismo. A partir del ciclo de la urea se produce arginina, y de ella el NO. De la arginina por una reacción en la que aparece NADPH (que de forma reducida pasa a forma oxidada NADP+) y con el conjunto del oxígeno molecular (se desprende una molécula de agua) se pasa a un compuesto intermedio: la hidroxiarginina. Se señalan con flechas los átomos de N y O que aparecen después en el NO y cómo se mueven por los compuestos intermediarios. El N señalado está inicialmente en el grupo amino de la arginina y luego estará en la hidroxiarginina con un grupo OH (por tanto es una hidroxilación, aunque realmente la reacción es una oxidorreducción, que sabemos porque el NADPH pasa a NADP+). De la hidroxiarginina (otra vez por acción del NADPH y del oxígeno) se obtiene citrulina y al NO. La enzima que cataliza este proceso es la óxido nítrico sintasa, compleja y con varios cofactores: la tetrahidrobiopterina (BH4), Ca 2+ calmodulina, FAD, FMN y el grupo hemo. La reacción es compleja. El NO es una molécula con una vida media muy corta, por lo que no se trasladará por la sangre como una hormona ni irá hasta células diana muy alejadas de la célula en que se produzcan. El NO se produce prácticamente en todos los tejidos del organismo. Tanto la producción como la acción serán locales. Aquí también se ve como están distribuidos los átomos en la arginina e hidroxiarginina. La óxido nítrico sintasa no aparece en una sola forma molecular sino que se han podido aislar 3 isoformas: inducible, endotelial y neuronal. La primera se produce en los tejidos de forma inducible, las otras dos se producen de forma constitutiva.

3 Dada una célula en que se sintetiza NO, observamos la reacción de la arginina con todos los cofactores. Atraviesa directamente la membrana plasmática de su célula y penetra en la membrana de la célula diana, que es contigua (no actúa más allá). En esa célula será captada por una molécula proteíca que está en el citoplasma: una guanilato ciclasa soluble (sería una especie de receptor del NO). Cuando se le une el NO pasa GTP a cgmp y se desprende pirofosfato. Este cgmp produce la respuesta celular. ENZIMA ÓXIDO NÍTRICO SINTASA Isoformas: nnos (neural) constitutiva dependiente de calcio enos (endotelial) constitutiva dependiente de calcio inos (inducible) inducible independiente de calcio La endotelial aparece en células endoteliales, la neural en el sistema nervioso (en diferentes zonas) y la inos es inducible bajo determinadas circunstancias. En cualquiera de los otros 2 tejidos puede aparecer la constitutiva y luego una inducible (sólo se podrá usar en determinados momentos). Tienen características diferentes y sólo van a catalizar ésta reacción en los casos del NO. Para que nnos y enos puedan ser activadas y produzcan NO, los niveles de Ca2+ en el citoplasma deben ser estimulados.

4 En una hormona que tenga la función de elevar el calcio en la célula, la calmodulina se une al calcio y estimula la NO sintasa constitutiva, activándola. Ésta a su vez activa el paso de arginina a NO. Como efecto sobre la célula diana se produce una relajación de los vasos sanguíneos (entre otros efectos en el organismo). Tenemos una célula endotelial con una serie de receptores en la membrana a los que se les unen unos mensajeros químicos concretos (acetilcolina, histamina, bradikinina y ATP). Los receptores transducen la señal al interior celular y actúan sobre la NO sintasa.. Se representan la endotelial (enos) y la inducible (inos) que pueden existir en determinados momentos. De la L-arginina se separa la citrulina y una serie de moléculas de gas que pasan directamente a una célula que en este caso sería del tejido muscular liso del vaso sanguíneo. Ese gas se une a la guanilato ciclasa soluble, forma grandes cantidades de cgmp y produce una relajación de dicha célula.

5 En este caso tenemos prácticamente lo mismo: la acetilcolina sería uno de los neurotransmisores capaces de relajar los vasos sanguíneos, en este caso a través del óxido nítrico.

6 La óxido sintasa tiene dos dominios: Reductasa (C-terminal) unión a FAD, FMN. Oxigenasa (N-terminal) unión a grupo hemo, BH4. Se une a la arginina para dar citrulina y NO. Se observan una serie de hélices α y de láminas plegadas β Entre ambos se produce la unión a calmodulina. El NO se produce en: células epiteliales células nerviosas (actúa como neurotransmisor) células endoteliales (acción paracrina, relaja el músculo liso) células inflamatorias macrófagos Se produce nitrosilación de proteínas en residuos de Tyr en células por las que pasa el NO (debido a sus radicales libres). Este proceso se localiza en compartimentos subcelulares específicos en relación con inos y con enzimas con actividad peroxidasa y productoras de especies de oxígeno reactivo.

7 TIPOS DE HORMONAS O MENSAJEROS QUÍMICOS Lipídica - derivada del colesterol - derivada de ácidos grasos Proteica, peptídica, aminas (derivadas de aminoácidos) Otras - óxido nítrico - derivadas de nucleótidos - oligosacáridos La adrenalina es la catecolamina final de la biosíntesis. Hay dos catecolaminas activas: adrenalina y noradrenalina. Ambas pueden tener una función biológica.

8 Las catecolaminas se biosintetizan en células de la médula adrenal (a la izquierda). Son células neuroendocrinas activadas directamente por terminaciones nerviosas. En la imagen vemos la parte basal en contacto con una terminación nerviosa y la apical contactando con capilares sanguíneos. Existen una serie de gránulos secretores en los que en parte se sintetizan catecolaminas y se almacenan. Por la terminación nerviosa llegan los impulsos (acetilcolina) y son captados por la célula, estimulándose la biosíntesis de las catecolaminas y la liberación de las ya formadas, que estaban en los gránulos secretores. Es un proceso típico de mensajeros hidrofílicos. Salen por exocitosis y son captadas por el torrente sanguíneo, llevándolas hacia las células diana. Se las llama cromafines porque se tiñen de marrón en presencia de sales de cromo. Hay 4 reacciones en la biosíntesis de las catecolaminas. En la primera reacción, limitante de la velocidad, se parte de tirosina y por la acción de la enzima tirosina hidroxilasa se obtiene DOPA (se hidroxila el anillo fenólico de la tirosina). También participan átomos de oxígeno (desprendiéndose agua) y la BH4, que transporta hidrógenos (sale como dihidrobiopterina/bh2).

9 La segunda reacción es el paso de L-DOPA a dopamina. La DOPA carboxilasa separa un CO2 de la molécula, participando el piridoxal fosfato como cofactor (es transportador de grupos de un carbono). La dopamina-β-hidroxilasa tiene ácido ascórbico como cofactor, entrando oxígeno en la molécula y desprendiéndose agua. Esta reacción se realiza en el interior de vesículas cromafines por ser éste el lugar en que está la enzima que cataliza esta reacción (no en el citoplasma).

10 La cuarta y última reacción se realiza en el citoplasma, pasando se noradrenalina a adrenalina. La enzima fenil etanolamina N-metil transferasa (PNMT) realiza una metilación (la S-adenosil metionina será donadora de grupos carbono), añadiéndose un CH3 en la adrenalina. Ambas moléculas (adrenalina y noradrenalina) son activas, pero no todas las células de la médula adrenal producen la misma cantidad de ambas.

11 Aquí podemos observar el movimiento de las moléculas. La tirosina viene por la sangre y pasa al citoplasma de la célula cromafín, donde está la tirosina hidroxilasa (la transforma en DOPA) y la DOPA descarboxilasa (da dopamina). Esta dopamina tiene que entrar a los gránulos por transporte activo, produciéndose ahí la noradrenalina, que para seguir adelante en su síntesis tiene que salir al citoplasma (allí se transforma en adrenalina) pero luego tiene que volver a entrar al gránulo para almacenarse. El 0,55 M corresponde a la concentración más habitual en que se encuentran las catecolaminas en los gránulos. No todas las células cromafines producen adrenalina: hay un 15% de células de la médula adrenal que solo producen noradrenalina. La reserpina fue el primer paso que se usó para tratar la hipertensión arterial, ya que impide el paso de dopamina a noradrenalina (inhibe la producción de catecolaminas, que no pasan a la sangre y no producen vasoconstricción). Hoy en día no se usa por ser un tratamiento muy drástico, ya que las catecolaminas son necesarias para cosas tales como estimular el metabolismo, contraer las arterias y venas periféricas...que el organismo necesita para reaccionar frente a una serie de peligros.

12 Las catecolaminas se inactivan en tejidos no nerviosos. Un ejemplo es el riñón, donde se inactiva la norepinefrina o noradrenalina a 3,4-dihidroxifenilgliceraldehído por enzimas del tipo monoamina oxidasa. La hay en terminaciones nerviosas, tiene como cofactor el FAD y va a producir la desaminación oxidativa de las aminas. Produce un compuesto inactivo que no tendrá efectos. Es una reacción relativamente rápida. La histidina da lugar a la histamina, y el triptófano a la serotonina.

13 EFECTOS DE LA HISTAMINA En resumen, la histamina ocasiona estrechamiento de la vía respiratoria como se indica a continuación: Broncoconstricción por la estimulación de los receptores H1 sobre músculos lisos. Edema de la mucosa por el aumento de la permeabilidad microvascular (H1) causando trasudation de fluido y macromoleculas a través de hendiduras intercelulares anchas (> 12 nm). Además, la perfusión de los lechos capilares no-perfundidos anteriormente puede contribuir al edema de la mucosa. La estimulación de los receptores irritantes de pulmón puede inducir la contracción del músculo liso de la vía respiratoria a través de la vía vagal (colinérgico). Estimulación directa de los nervios vagales (colinérgico) puede inducir la contracción del músculo liso de la vía respiratoria. Los receptores postganglionares del nervio vagal pueden inducir a la contracción del músculo liso de la vía respiratoria. La estimulación de los receptores H1 aumenta las secreciones del moco, y estimulación de los receptores H2 aumenta la viscosidad del moco. La histamina se metaboliza en minutos y por lo tanto no se acumula en sí mismo. Sin embargo, un efecto de la histamina inhalada sobre el diámetro de la vía respiratoria en dosis usuales puede ser perceptible hasta los 70 minutos. Por lo tanto, cuando se inhalan dosis repetidas puede esperarse un cierto efecto acumulativo. EFECTOS DE LA SEROTONINA Entre las principales funciones de la serotonina esta la de regular el apetito mediante la saciedad, equilibrar el deseo sexual, controlar la temperatura corporal, la actividad motora y las funciones perceptivas y cognitivas. interviene en otros conocidos neurotransmisores como la dopamina y la noradrenalina, que están relacionados con la angustia, ansiedad, miedo, agresividad, así como los problemas alimenticios. Necesaria para elaborar la melatonina, una proteína que es fabricada en el cerebro en la glándula pineal, y es la encargada de la regulación del sueño. La serotonina aumenta al atardecer por lo que induce al sueño y permanece elevada hasta el amanecer cuando comienza a descender. Reloj interno de nuestro cuerpo, lo que a su vez determina nuestros ciclos de sueño y vigilia. El reloj interno es el encargado de coordinar varias funciones biológicas como la temperatura corporal, la hormona del estrés, cortisol, y los ciclos del sueño. La correcta coordinación de estos 3 elementos hace que podamos dormir profundamente y despertar descansados. Los hombres producen hasta un 50% más de serotonina que las mujeres, por lo tanto, estas son más sensibles a los cambios en los niveles de serotonina

14 La L-histidina descarboxilasa para la histidina a histamina con pérdida de un grupo CO2. El metabolismo de la histamina se produce a través de una N-metil transferasa o de una diamino oxidasa. En ambos casos va a aparecer luego una monoamina oxidasa y se desactivarán estas moléculas.

15 La histamina se relaciona con procesos alérgicos. Tiene 5 receptores distintos. La serotonina está en el SN y es un neurotransmisor importante relacionado con el comportamiento. Por reacciones sencillas el triptófano dará lugar a la serotonina, usando BH4 y oxígeno molecular. Tras su recaptación se degradan en las células sinápticas. La MAO (monoamina oxigenasa) dará compuestos que ya no son activos.