ANEXO I CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS DE LA MODIFICACIÓN DEL RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO PRESENTADAS POR LA EMEA

Transcripción

1 ANEXO I CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS DE LA MODIFICACIÓN DEL RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO PRESENTADAS POR LA EMEA 1

2 CONCLUSIONES CIENTÍFICAS RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE CYKLO-F El ácido tranexámico se comercializa en numerosos s s de la UE con el nombre comercial de Cyklokapron desde hace más de tres décadas para el tratamiento de las hemorragias o del riesgo de hemorragia a causa de un aumento de la fibrinólisis o de la fibrinogenólisis (incluidas las sobredosis de trombolíticos) y para el tratamiento de la menorragia. Los comprimidos de 500 mg de son idénticos a los comprimidos de 500 mg de Cyklokapron; las únicas diferencias conciernen a la indicación limitada a la menorragia y al tamaño del envase. La cuestión fundamental del arbitraje era la referente a la justificación científica de la dosis recomendada. Otros aspectos abordados durante la evaluación fueron los relativos a la validez de los datos farmacocinéticos/farmacodinámicos y de eficacia clínica para respaldar la eficacia en la indicación propuesta. Se llegó a la conclusión de que la documentación sería considerada insuficiente para una especialidad farmacéutica nueva, puesto que los estudios existentes no satisfacen los requisitos actuales. No obstante, los datos globales acumulados durante más de tres décadas son exhaustivos y aportan pruebas suficientes de la eficacia y la seguridad del ácido tranexámico en el tratamiento de la menorragia. En lo que respecta al aspecto principal objeto de arbitraje, la justificación científica de la dosis recomendada, se llegó a la conclusión de que los estudios existentes indican que la posología recomendada de 2 comprimidos 3 veces al día durante 3-4 días (y una dosis diaria máxima de 4 g) induce una reducción clínicamente significativa del sangrado menstrual de alrededor del 40 % sin producir acontecimientos adversos de importancia. El aumento de la dosis diaria a 6 g causa un aumento de la eficacia proporcional al de la dosis, pero acompañado del aumento de episodios adversos leves de carácter digestivo. En consecuencia, la documentación presentada, aunque no sea conforme con la normativa actual, respalda la dosis recomendada. En resumen, se llegó a la conclusión de que, al valorar la relación riesgo/beneficio de, las deficiencias de la documentación del producto deben considerarse en comparación con la concepción actual del ácido tranexámico como patrón establecido. Basándose en la amplia experiencia clínica acumulada durante más de tres décadas y en la documentación presentada, la relación global riesgo/beneficio de en el tratamiento de la menorragia puede considerarse positiva. MOTIVOS PARA MODIFICAR EL RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO Considerando: - que, para proteger a la paciente de la toma de un número innecesario de comprimidos si la menorragia se limita a menos de cuatro días, debe modificarse la duración de la administración, sustituyendo la expresión durante 3-4 días por mientras sea preciso y hasta un máximo de 4 días ; 2

3 - que está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (véase 4.3.), por lo que se ha suprimido la posología recomendada en caso de valores de creatinina sérica >500 µmol/l, y la referencia a la posología recomendada en pacientes con disfunción renal debe sustituirse por la referencia a la posología recomendada en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada ; - que el ácido tranexámico no debe estar estrictamente contraindicado en los raros casos de hemorragia muy intensa debida a un aumento de la fibrinólisis a causa de coagulación intravascular diseminada, por lo que debe suprimirse esta contraindicación y sustituirse por una advertencia especial: No se recomienda el uso de ácido tranexámico en casos de aumento de la fibrinólisis debido a coagulación intravascular diseminada ; - que los datos sobre inyección i.v. disponibles se juzgaron suficientes para definir la posología recomendada en la insuficiencia renal, por lo que debe modificarse en consecuencia la redacción del texto correspondiente del apartado Advertencias y precauciones especiales de uso ; - que deben especificarse con más claridad las propiedades farmacodinámicas, centrándose en el papel del ácido tranexámico como tratamiento sintomático de la menorragia; - que se carece de información preclínica pertinente, por lo que deben incluirse los datos apropiados; - que la mención de que se ha producido una reacción adversa a una dosis superior a la recomendada en la sección "Reacciones adversas" no es apropiada ; el CPMP ha recomendado la modificación del Resumen de las Características del Producto de según figura en el Anexo III. 3

4 ANEXO II RELACIÓN DE LOS NOMBRES DEL MEDICAMENTO, FORMAS FARMACÉUTICAS, DOSIS, VÍA DE ADMINISTRACIÓN, SOLICITANTE / TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN, PRESENTACIÓN Y TAMAÑO DEL ENVASE EN LOS ESTADOS MIEMBROS 4

5 ANEXO II Comercialización Autorización Titular / Solicitante Nombre comercial Dosis Forma farmacéutica: Vía de administració n Presentación Tamaño del envase Suecia referencia Austria Bélgica de Pharmacia & Upjohn Sweden AB, SE Stockholm, Suecia Pharmacia & Upjohn Pharma-Handels GesmbH Birkendorfer Strasse 251, Viena, A-1100, Austria Pharmacia & Upjohn S.A. - N.V. Rijksweg 12 5

6 2870 Puurs Alemania Bélgica Pharmacia & Upjohn GmbH Am Wolfsmantel Erlangen Alemania Dinamarca Grecia Pharmacia & Upjohn Overgaden neden Vanded Copenhague K Dinamarca Pharmacia & Upjohn Hellas SA Marinou Antypa N. Iraklio Grecia 6

7 España Luxemburgo Pharmacia & Upjohn Sverige AB, Estocolmo, Suecia Pharmacia & Upjohn S.A. - N.V. Rijksweg Puurs Bélgica Finlandia Pharmacia & Upjohn OY Rajatorpantie 41 C Vantaa Finlandia Francia Pharmacia & Upjohn S.A. BP 210 Yvelines Cedex Francia Irlanda Pharmacia & Upjohn Ltd 7

8 Airways Estate, Dublin 17, Industrial Irlanda Italia Carlo Erba OTC Via Robert Koch Milan, Italia Portugal Países Bajos Pharmacia & Upjohn Laboratórios Lda Avenida do forte n Carnaxide Portugal Pharmacia & Upjohn BV Postbus 17, Woerden NL-3440 AA, Países Bajos 8

9 ANEXO III RESUMEN MODIFICADO DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO DEL ESTADO MIEMBRO DE REFERENCIA 7

10 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO 500 mg comprimidos recubiertos 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido contiene 500 mg de ácido tranexámico. Excipientes: ver el apartado FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos recubiertos con forma de cápsula, de color blanco, ranurados y con un arco grabado por encima y por debajo de la inscripción CY. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Menorragia (hipermenorrea) 4.2 Posología y forma de administración 8

11 La posología recomendada es de 2 comprimidos 3 veces al día, mientras sea necesario, hasta un periodo máximo de 4 días. La dosis puede aumentarse en caso de un flujo muy abundante, sin superar una dosis diaria total de 4 g (8 comprimidos). El tratamiento con no debe iniciarse hasta haber comenzado el sangrado menstrual. Mediante una extrapolación realizada a partir de los datos de aclaramiento correspondientes a la forma farmacéutica intravenosa, se recomienda la siguiente reducción de la dosis oral en las pacientes con una insuficiencia renal de leve a moderada: Creatinina sérica (μmol/l) Dosis de ácido tranexámico mg/kg de peso dos veces al día mg/kg de peso/día 4.3 Contraindicaciones utilizado para el tratamiento de la menorragia (hipermenorrea) está contraindicado en mujeres con: Enfermedad tromboembólica activa. Insuficiencia renal grave debido al riesgo de acumulación. Hipersensibilidad a ácido tranexámico o a cualquiera de los excipientes. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Las pacientes con hemorragias menstruales irregulares no deben utilizar hasta que se establezca la causa de las hemorragias. Si el flujo menstrual no se reduce de forma adecuada con la administración de debe considerarse un tratamiento alternativo. 9

12 Las pacientes con un episodio tromboembólico previo y con antecedentes familiares de enfermedad tromboembólica (pacientes con trombofilia) no deben utilizar, a no ser que exista una clara indicación médica y sea administrado bajo un estricto control médico. Los niveles plasmáticos se incrementan en pacientes con insuficiencia renal, por lo que en estos casos se recomienda una reducción de la dosis (ver apartado 4.2). En los casos en los que exista un aumento de la fibrinolisis debido a una coagulación intravascular diseminada no se recomienda la utilización de ácido tranexámico. En casos aislados de hematuria de las vías urinarias altas la formación de coágulos puede producir obstrucciones ureterales. No se dispone de experiencia clínica con en niñas con menorragia (hipermenorrea) con una edad inferior a 15 años. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han observado interacciones de importancia clínica con los comprimidos de ácido tranexámico. Debido a la ausencia de estudios de interacción, el tratamiento simultáneo con anticoagulantes debe realizarse bajo la estricta supervisión de un facultativo experimentado en este campo. 4.6 Embarazo y lactancia únicamente está indicado para el tratamiento de la menorragia (hipermenorrea); este medicamento no debe utilizarse durante el embarazo. Embarazo: El ácido tranexámico atraviesa la placenta. La experiencia clínica en mujeres embarazadas es limitada. Los resultados obtenidos en animales de experimentación no han aportado ninguna prueba de que exista un aumento en la incidencia de daño fetal. 10

13 Lactancia: El ácido tranexámico se excreta en la leche materna, pero a las dosis terapéuticas no es probable que influya sobre el niño. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria No se ha observado ningún efecto sobre la capacidad para conducir ni utilizar maquinaria. 4.8 Reacciones adversas Las reacciones adversas que se notifican con mayor frecuencia son las molestias gastrointestinales dependientes de la dosis. Estas molestias son normalmente de naturaleza leve y de carácter temporal. Las reacciones alérgicas de la piel se han notificado como reacciones adversas poco frecuentes. Frecuencia de efectos adversos con la dosis de 4 g/día: Frecuentes (> 1/100) Menos frecuentes GI: Náuseas, vómitos, diarrea Piel: Reacciones alérgicas de la piel. Reacciones adversas: Raramente se ha informado de casos de reacciones adversas con la utilización de ácido tranexámico: episodios tromboembólicos, alteración en la visión cromática y otros trastornos visuales, y vértigo. 4.9 Sobredosis Síntomas de sobredosificación: náuseas, diarrea, vértigo, cefaleas. Se pueden producir síntomas ortostáticos, hipotensión y miopatía. Riesgo de trombosis en personas predispuestas. Tratamiento de la sobredosificación: provocar el vómito, realizar un lavado gástrico, terapia con carbón activo y tratamiento sintomático. Mantener una diuresis adecuada. Considerar el tratamiento anticoagulante. 11

14 Toxicidad: una dosis de 37 g de ácido tranexámico produjo, después del lavado gástrico, una intoxicación leve en una persona de 17 años. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Agente antifibrinoli`tico, código ATC: B02A A02 contiene ácido tranexámico, un antifibrinolítico que inhibe la activación de plasminógeno a plasmina en el sistema fibrinolítico. El tratamiento de la menorragia (hipermenorrea) es sintomático, ya que no afecta al trastorno subyacente que incrementa el flujo menstrual. 5.2 Propiedades farmacocinéticas La biodisponibilidad es de aproximadamente un 35%, en el rango de dosis de 0,5-2 g, no estando afectada por la ingesta simultánea de alimentos. Después de una dosis oral única, la C max y la excreción urinaria se incrementan linealmente con una dosis comprendida entre 0,5 y 2 g. Después de una dosis oral única de 0,5 g la C max es de aproximadamente 5 μg/ml, y de 15 μg/ml después de una dosis de 2 g. La concentración plasmática terapéutica se mantiene hasta 6 horas después de la administración de una dosis oral única de 2 g. A los niveles plasmáticos terapéuticos la unión a las proteínas plasmáticas (plasminógeno) es de aproximadamente el 3%. El aclaramiento plasmático es de aproximadamente 7 l/hora. La vida media plasmática predominante es de aproximadamente 2 horas después de la administración de una dosis intravenosa única. La vida media es mayor después de la administración oral repetida. La vida media terminal es de aproximadamente 3 horas. Aproximadamente un 95% de la dosis absorbida se excreta inalterada en orina. Se han identificado dos metabolitos: el derivado N-acetilado y el derivado desaminado. La existencia de una función renal alterada constituye un riesgo de acumulación de ácido tranexámico. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad 12

15 Los datos preclínicos no revelan un riesgo especial para los humanos, aparte del incluido en otras secciones del resumen de las características del producto. Estos datos se han basado en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad de dosis repetidas, toxicidad en la reproducción, genotoxicidad y carcinogenicidad. Se observaron anomalías en la retina en los estudios de toxicidad a largo plazo realizados en perro y en gato: incremento de la reflectividad, atrofia del segmento del fotorreceptor, atrofia de la retina periférica, atrofia de los bastones y de los conos. Estos cambios oculares estaban relacionados con la dosis y tuvieron lugar a dosis altas. 13

16 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Núcleo del comprimido: Celulosa microcristalina Hidroxipropilcelulosa Talco Estearato de magnesio Sílice anhidro coloidal Povidona Recubrimiento del comprimido: Polímeros de metacrilato Dióxido de titanio (E171) Talco Estearato de magnesio Macrogol 8000 Vainillina 6.2 Incompatibilidades No aplicable. 6.3 Periodo de validez 3 años. 14

17 6.4 Precauciones especiales de conservación No requiere precauciones especiales de almacenamiento. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Estuche conteniendo un blíster (PVC/PVDC/aluminio) con 18 comprimidos. 6.6 Instrucciones de uso y manipulación <y eliminación> No se requieren medidas especiales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 8. NUMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO 15