PROTOCOLO DE TRATAMIENTO PARA NEUROBLASTOMA

Transcripción

1 PROTOCOLO DE TRATAMIENTO PARA NEUROBLASTOMA

2 INTRODUCCION El Neuroblastoma (NB) es una neoplasia maligna originada de las células de la cresta neural que dan origen a la médula suprarrenal y a los ganglios simpáticos. De estas células primitivas y pluripotenciales conocidas como simpatogonia derivan las células ganglionares, feocromocitos y el tejido neutrofibroso. Desde el punto de vista histológico los tumores neuroblásticos conforman un espectro de neoplasias que reflejan diferentes etapas de maduración y diferenciación de los neuroblastos postgangliónicos, donde el NB es la forma menos diferenciada maligna y el ganglioneuroma su contraparte benigna bien diferenciada. Este espectro de neoplasias y sus subtipos histológicos se correlacionan con características clínico-biológicas, de manera que los tumores menos diferenciados se asocian con etapas avanzadas y tienen un comportamiento clínico más agresivo. Tiene un comportamiento biológico peculiar, siendo por un lado la neoplasia con más alta tasa de regresión espontánea y por otro uno de los tumores con más alta mortalidad por su poca respuesta a tratamiento, por lo que algunos lo han llamado el enigna y sigue siendo uno de los grandes retos y frustaciones de la Oncología Pediátrica, ya que a pesar de los avances en la terapia multimodal, en los últimos 20 años no se han alcanzado logros significativos en la sobrevida de pacientes mayores de un año con enfermedad avanzada. EPIDEMIOLOGIA En los paises industrializados, se describe a esta neoplasia como el tumor sólido extracraneal más frecuente en la infancia, representando aproximadamente el 7% de todos los cánceres en niños. En nuestro país no hay datos precisos, sin embargo está bien reconocida su menor incidencia, ocupando alrededor del 5 sitio en frecuencia dentro de los tumores sólidos. Es más común en el sexo masculino, con una relación de 1.2:1. Es menos frecuente en población negra que blanca. Es un padecimiento predominantemente de lactantes. La edad media al diagnóstico es de 22 meses, constituye la neoplasia más frecuente en el periodo neonatal, aproximadamente el 50% son diagnosticados antes de los 5 años de edad.

3 ETIOLOGIA Al igual que en la mayoría de los cánceres humanos, la etiología del NB es desconocida sin embargo, hay factores ambientales asociados con la aparición de esta neoplasia. Su presentación se ha asociado con síndromes fetales de hidantoína, fenobarbital y alcohol, asociación no bien confirmada. Debido a su menor frecuencia de presentación en negros que en blancos, se han sugerido factores raciales. Se ha asociado también con Neurofibromatosis y Enfermedad de Hirschprung, el potencial hereditario de esta neoplasia con un patrón autosómico dominante ha sido también sugerido y se han reportado casos familiares, al igual que enfermedad bilateral o multifocal,, que apoyan esta predisposición hereditaria. Ha sido descrita también su asociación con patología que afecta células originadas de la cresta neural y siendo el NB una neoplasia embrionaria derivada de estas células, se supone la participación de factores comunes en la génesis de ellas, aunque esto no está definido. CITOGENETICA El neuroblastoma se caracteriza citogenéticamente por la deleción del brazo corto del cromosoma 1 (1p36), cuerpos de cromatina de doble minuto (amins) y regiones homogéneamente teñidas (HSR's) la primera puede representar deleción de un gen supresor no identificado aún y las dos últimas son manifestaciones citogenéticas de amplificación de genes, esta región deriva de la parte distal del brazo corto del cromosoma 2 y contiene el protooncogen N-myc; cuya expresión tiene utilidad diagnóstica y pronóstica. Desde el punto de vista oncogenético, el NB puede ser dividido en tres grupos biológicamente diferentes: Brodeu et al han propuesto una clasificación que divide al NB desde el punto de vista oncogenético en tres grupos biológicamente diferentes: 1) Tumores hiperdiploides: sin amplicación del gen N-myc, que casi nunca muestran deleción del brazo corto del cromosoma 1 u otras alteraciones cromosómicas estructurales, con expresión de TRK-A generalmente alta, que casi siempre se presentan en lactantes y pueden regresar espontáneamente o son frecuentemente tratados de manera exitosa aunque tengan metástasis al momento del diagnóstico. 2) Tumores casi diploides o tetraptoides, que no muestran amplificación del oncogen N-myc que frecuentemente presentan pérdida de la heterocigosidad de 1P o 14q y la expresión de TRK es generalmente baja o ausente: estos pacientes

4 son generalmente mayores de un año se presentan en etapas avanzadas y tienen un pronóstico intermedio. 3) Tumores con amplicación de N-myc, que son generalmente casi diploides o tetraploides, frecuentemente muestran deleción 1p y la expresión detrk-a es casi siempre baja o ausente, estos pacientes casi siempre son mayores de un año y se presentan con etapas avanzadas al diagnóstico, muestran rápida progresión y la respuesta al tratamiento es mala y casi siempre transitoria. El caso de esta paciente parece corresponder al segundo grupo, a juzgar por las características clínicas, la respuesta al trtamiento, ausencia de amplificación de N-myc y la ploidia, aunque no se determinó la expresión de TRK-A.

5 HISTOPATOLOGIA A continuación se detalla la terminología y criterios recomendados para tumores neuroblásticos, que incluye todos los tumores de origen neuroblástico del sistema nervioso simpático Neuroblastoma Neuroblastoma y nuerofilamentos constituyen el componente predominante o exclusivo de un tumor (<50%). Pocos NB continene pequeños focos ganglioneuromatosos, focos en la periferia o dentro de los septos. Se distinguen tres sutipos en base a la proporción de neuroblastos diferenciados (pobre en estroma de la clasificación de Shimada). Indiferenciado (0) Probremente diferenciado (<5) Diferenciado Ganglioneuroblastoma Tumor compuesto de un componente predominantemente ganglioneuromatoso (>50%) con poco componente neuroblastomatoso En casi todos los Ganglioneuroblastomas el componente de Ganglioneuroma excede en mucho al 50% Se distinguen tres suptipos en base al tipo de componente neuroblastomatoso (rico en estroma de la clasificación de Shimada). Nodular Entremezclado Limítrofe Tumor Neuroblástico Transicional El tumor está compuesto de aproximadamente iguales proporciones de componente ganglioneuromatosos y neuroblastomatosos.

6 Ganglioneuroma El tumor está compuesto exclusivamente de células ganglionares maduras, neuronas acompañadas por células de Schwan y tejido fibroso. MANIFESTACIONES CLINICAS Las manifestaciones clínicas están determinadas por la localización del tumor primario, de las metástasis y por síntomas y signos especificos de síndromes paraneoplásicos que característicamente acompañan a este tumor. El 25% son asintomáticos. El tumor se origina en el tejido nervioso simpático, normalmente presente a nivel paravertebral en las cadenas laterales simpáticas, en los ganglios viscerales, en la médula adrenal, vejiga y dentro de los genitales. La presencia de una masa es generalmente el dato inicial, por lo que el niño puede presentarse con algún signo o síntoma del área de cabeza y cuello o con sintomas de compresión traqueobronquial o cardiovasculares, aunque los tumores mediastinales son frecuentemente asintomáticos y se detectan muchas veces en forma accidental den Rx de tórax tomadas por otra causa; el compromiso del ganglio estrellado cuando existe tumor cervical o mediastinal puede producir Síndrome de Horner (ptosis, miosis y anhidrosis) ipsilateral. Aproximadamente el 65% de los tumores crecen en la región retroperitoneal y se presentan como una masa abdominal. La invasión al canal medular por un tumor paraespinal puede ocasiona síndrome de compresión medular. Pueden presentarse pérdida de peso, anorexia, fatiga, fiebre e irritabilidad, la presencia de diarrea secretora intratable asociada con hipokalemia y deshidratación puede ser debida a la secreción del péptido intestinal vasoactivo (Síndrome de Kemer - Morrison). No es frecuente la presencia de hipertensión, debido al tipo de metabolitos liberados por la mayoría de los neuroblastomas. Una encefalopatía mioclónica aguda manifestada por opsocionus miocionus y ataxia truncal sin aumento de la presentación intracraneal puede ser la forma de presentación de un neuroblastoma oculto. La diseminación ocurre tanto por vía hematógena como linfática, siendo hígado, médula ósea, hueso y piel los sitios más frecuentes de metástasis. El sistema nervioso central, pulmón, bazo, páncreas, ovarios, testículos, estómago, corazón y tiroides son localizaciones poco frecuentes de metástasis al diagnóstico. La enfermedad metastásica puede ocasionar dolor óseo, proptosis o equímosis periorbitaria, linfadenopatía o hepatomegalia. El compromiso del Sistema Nervioso Central es poco frecuente al momento del diagnóstico. Se reporta una frecuencia del 5% de participación craneal al diagnóstico o en recaída, casi todos ellos de localización orbitaria y alrededor del 1% en

7 parénquima cerebral. Cuando se presentan son generalmente múltiples, algunas veces se acompañan de metástasis medulares y por lo regular dan manifestaciones neurológicas. ESTADIFICACION Desde 1971 en que Evans et al propusieron el primer sistema de estadificación para NB se han propuesto tres más. A la fecha uno de los más. A la fecha uno de los más aceptados es el sistema de estadificación quiúrgico patológico del International Neuroblastoma Staging System (INSS), que se describe a continuación. Estadio I Tumor localizado confinado al área de origen, resección macroscópica completa con o sin residual microscópico, los ganglios ipsi y contralaterales son negativos microscópicamente. Estadio 2A Tumor unilateral con resección macroscópica incompleta, los ganglios ipsi y contralaterales son negativos microscópicamente. Estadio 2B Tumor unilateral completa o incompletamente resecado: con ganglios ipsilateales microscópicamente positivos; los ganglios linfáticos contralaterales son negativos microscópicamente. Estadio 3 Tumor que infiltra a través de la línea media, con o sin compromiso de los ganglios linfáticos regionales; o tumor unilateral con invasión a los ganglios linfáticos regionales contralaterales; o tumor en la línea media con invasión bilateral a los ganglios linfáticos. Estadio 4 Diseminación del tumor a ganglios linfáticos distantes, hueso, médula ósea, hígado u otros órganos, con excepción de lo definido en E4S.

8 Estadio 4S Tumor primario localizado de acuerdo a lo definido para estadios 1 o 2 con diseminación limitada a hígado, piel o médula ósea. FACTORES PRONOSTICOS Diversas características clínicas y biológicas han sido evaluadas con la intención de distinguir factores con un mejor o peor pronóstico, que permitan desarrollar estrategias de tratamiento en relación al riesgo. La mayoría de los autores están de acuerdo en que la edad es el factor pronóstico independiente más importante. Diversos trabajos reportan que los niños menores de un año tienen pronóstico excelente independientemente del estadio de la neoplasia y el desarrollo de NB en niños mayores se relaciona con mal pronóstico. Sin embargo, se ha descrito (17,18) que pacientes mayores de 6 años con NB avanzados presentan una evolución más favorable que pacientes menores, aunque este hallazgo parece estar relacionado con histología favorable y la ausencia de amplificación de N- myc y no es un factor independiente. Un patrón histológico que muestre diferenciación generalmente se asocia con tumores localizados, mientras que tumores poco diferenciados con un alto índice mitosis cariorexis. Se relacionan con pronóstico desfavorable, pero la histología no tiene mayor valor que la edad o la etapa. Algunas características histopatológicas tales como la diferenciación, maduración, infiltración linfoide, calcificación, anaplasia, necrosis, actividad mitótica, material neurofibrilar, células multinucleadas, sin embargo, se ha demostrado que el bajo índice mitótico (menos o igual a de 10 en 10 campos de inmersión) y calcificaciones son las dos imágenes de mayor significado pronóstico. En base a lo anterior el POG propuso una categorización pronóstica relacionando la edad (<1 año vs >1 año) y un sistema histológico por grados que tiene ventajas sobre la clasificación de Shimada en que utiliza terminología familiar de varios tipos de NB e imágenes histológicas familiares en el sistema por grados, siendo relativamente sencillas, debido a que no requiere la determinación del grado de diferenciación, ya que con la estratificación por grados, este factor no continua teniendo significaco pronóstico. Sistema histológico por grados Grado 1: bajo índice mitótico y calcificación Grado 2: bajo índice mitótico o calcificación Grado 3: alto índice mitótico sin calcificación Citogenéticamente, se han identificado diversas características relacionadas con el pronóstico.

9 La ploidía del DNA se ha utilizado también como marcador genético con valor pronóstico, los pacientes con NB que presentan hiperdiploidia (índice de DNA mayor de 1) muestran mejores respuestas a ciclofosfamida y adriamicina y generalmente se correlacionan con etapas tempranas y tienen mejor sobrevida que los pacientes con DNA diploide. Indice de DNA= 1denota diploidía Indice e DNA > 1 es considerado hiperdiploidía Los cuerpos de cromatina extracromosómicos de doble minuto (dmins) y las regiones homogéneamente teñidas (HSR's), casi siempre se observan en la parte dista del brazo corto del cromosoma 2, en donde está contenido el protooncogen N- myc, cuya expresión tiene utilidad diagnóstica y pronóstica: estas dos últimas son manifestaciones citogenéticas de amplificación de genes. La amplificación de N-myc se asocia con etapas avanzadas, rápida progresión tumoral y mal pronóstico. Amplificación del oncogen N-myc La presencia de más de una es considerado de mal pronóstico. Casi siempre a amplificación del oncogen N-myc, por lo que no se sabe si representa un factor pronóstico independiente. Estos marcadores citogenéticos y otros marcadores biológicos como la expresión del gen TRK-A constituyen actualmente variables de fuerte valor pronóstico. DHL en suero: La elevación por arriba de 5 veces el límite superior normal, tiene un valor pronóstico adverso. Ferritina Se considera elevada con cifras mayores de 200 ng/m2 La presencia de metástasis óseas se considera de muy mal pronóstico. El factor pronóstico de invasión a ganglios regionales es dependiente de la edad. Tomando en cuenta características clínica, citogenéticas y de biología molecular, se dividirá a los pacientes en tres grupos de riesgo: Bajo Riesgo: Lactantes y niños con etapas 1 y 2ª y menores de un año con etapas 2B y 4S con índice de DNA >1 y sin amplificación de N-myc.

10 Riesgo Intermedio: Pacientes mayores de un año con estadios 2B y 3 y lactantes con etapas 4, 3 con índice de DNA > 1> y sin amplificación de N-myc. Alto Riesgo: Niños mayores de un año, con enfermedad diseminada (etapa 4) Índice de DNA = 1 y/o amplificación de N-myc. TRATAMIENTO - Cirugía La resección juega un papel fundamental en el tratamiento del NB tanto en enfermedad localizada, localmente avanzada y metastásica, es decir, en todos los estadios. Deben especificarse los siguientes datos: Procedimiento realizado Tiempo en relación a la administración de quimioterapia Extensión de la resección - macroscópica completa - Casi total (95%) Disección o muestreo de ganglios linfáticos Primera cirugía Debe intentarse dentro de lo posible la resección del tumor primario, sin que esto constituya un procedimiento mutilantes. Segunda cirugía Tiene los siguientes objetivos: Documentar remisión completa Remover el tumor residual Reducir la carga tumoral del residual primario Es requerida en todos los casos, excepto: 1) Pacientes con tumores primarios de tórax en quienes se tenga una TAC de tórax normal después del tratamiento de inducción

11 2) Falta de respuesta del umor primario a la terapia de inducción, en cuyo caso la segunda cirugía es opcional en base a la evaluación del cirujano en cuanto a resecabilidad 3) Enfermedad progresiva en el tumor primario documentada por medios clínicos, cuando no exista posibilidad de resección. TRATAMIENTO Dirigido al grupo de riesgo Esadio I Sólo cirugía Quimioterapia si ocurre recaída. Bajo Riesgo Ciclofosfamida 150 mg/m2/día IV días 0-6 Adriamicina 35 mg/m2/du día 7 Días Cada 3 semanas por cinco cursos Evaluación clínica Segunda Cirugía QT post segunda exploración Ninguna si no se documenta tumor residual 4 cursos más de CF ADR si se corrobora residual microscópico 5 cursos de CDDP (100 mg/m2 IV los días 1) y (VM mg/m2/día 3) en caso de residual macoscópico. Ciclos cada 3 semanas Progresión durante QT o a 6 meses de completar tratamiento: pasar protocolo de Alto Riesgo Evaluación clínica Tercera cirugía QT post tercera exploración Ninguna si no se documenta tumor residual Cambio de QT en caso de cualquier residual

12 Riesgo Intermedio 1) CDDP (100 mg/m2/iv los días 0) VM mg/m2/días 1, 2, 3) Días ) Ciclofosfamida 150 mg/m2/día IV días 0-6 Adriamicina 35 mg/m2/du día 7 Días Alternar 1, 2 cada tres semanas durante cinco cursos (evaluar respuesta clínica antes de cada curso y tomográfica cada dos ciclos) Evaluación clínica Segunda cirugía QT post segunda exploración Ninguna si no se documenta tumor residual 4 cursos más de CDDP (100 mg/m2 IV los días 1) y VM mg/m2/día 3) en caso de residual microscópico. Progresión durante QT p a 6 meses de completar tratamiento: pasar protcolo de Alto Riesgo cambiando CCP por CBP 450 mg/m2 por dos días y VM-26 por VP mg/m2/día por 3 días Evaluación clínica Tercera cirugía QT tercera exploración Ninguna si no se documenta tumor residual Cambio de QT en caso de caulquier residual Alto Riesgo Ciclofosfamida 2g/m2 días 0, 21 Cisplatino 100 mg/m2/du días 1, 22 Adriamicina 40 mg/m2/día 2 VM mg/m2/día x 3 días 23, 24, 25

13 Días repetir cada tres semanas durante 4 meses (evaluar respuesta clínica antes de cada curso y tomográfica cada dos ciclos) Si el paciente no ingresa a protocolo de TMO, continuar esquema como sigue: Evaluación Clínica Segunda Cirugía Quimioterapia postcirugía Dos cursos más del esquema inicial cambiando CDDP por CBP (450 mg/m2/día x 2) si no se documentó tumor residual Radioterapia y tres meses más del esquema inicial cambiando CDDP por CBP y en caso de enfermedad residual microscópica o cualquier respuesta mayor del 50% Cambio de quimioterapia en caso de respuesta inferior al 50% Evaluación clínica Tercera Cirugía QT post tercera exploración Ninguna si no se documenta residual Cambio de quimioterapia en caso de respuesta inferior al 50% Evaluación clínica Tercera Cirugía QT post tercera exploración Ninguna si no se documenta tumor residual Cambio de esquema en caso de falla a tratamiento (reconsiderar TMO si se consigue remisión completa) Radioterapia No se utilizará de primera elección en ningún paciente Indicada en pacientes de bajo riesgo en quienes persista actividad tumoral después de la 3ª. Cirugía: en riesgo intermedio y alto riesgo con persistencia de tumor después de la 2ª. Exploración quirúrgica La dosis inicial será de 3000 cgy

14 Transplante de Médula Osea 1) Tumores Estadio 4 en mayores de un año 2) Pacientes de riesgo intermedio y alto con respuesta inferior al 60% o progresión empleando el esquema de primera línea correspondiente. En ambos casos una vez documentada la remisión completa durante la exploración quirúrgica. SEGUIMIENTO Catecolaminas urinarias y séricas Más del 90% d los pacientes muestran elevación de por lo menos una de las catecolaminas séricas dopa, dopamina, adrenalina o noroadrenalina y/o de sus metabolitos urinarios ácido homovanilico o ácido varnilmandélico al diagnóstico. Estos niveles disminuyen con la regresión tumoral y en muchos casos aumentan con la progresión del tumor, por ello algunos utilñizan su medición seriada como un marcador tumoral, sin embargo, se ha demostrado que esto no siempre ocurre y que a pesar de una remisión continuar, la elevación de las catecolaminas puede persistir durante algunos años, por lo que muchas veces su determinación se convierte en un factor de confusión, y no se recomienda su determinación para el seguimiento en forma rutinaria después de terminar el tratamiento. USG o TAC del primario o de los sitios de metástasis no detectables en el examen clínico o por gammagrafías ósea y hepática. Cada dos meses los primeros seis meses de vigilancia, cada tres meses los siguientes seis meses, cada 6 meses los siguientes dos años. Posteriormente cada año. Gammagrafía ósea y hepática con MIBG Cada tres meses los primeros 6 meses si hubo metástasis en estos sitios, posteriormente o si no las hubo, cada 6 meses durante dos años.

15 PROTOCOLO DE TRATAMIENTO PARA NEUROBLASTOMA Primera edición digital Julio 2017 Lima - Perú Hospital Infantil de Mexico Federico Gomez PROYECTO LIBRO DIGITAL PLD 2394 Editor: Víctor López Guzmán guzlopster@gmail.com facebook.com/guzlop twitter.com/guzlopster Lima - Perú

16 PROYECTO LIBRO DIGITAL (PLD) El proyecto libro digital propone que los apuntes de clases, las tesis y los avances en investigación (papers) de las profesoras y profesores de las universidades peruanas sean convertidos en libro digital y difundidos por internet en forma gratuita a través de nuestra página web. Los recursos económicos disponibles para este proyecto provienen de las utilidades nuestras por los trabajos de edición y publicación a terceros, por lo tanto, son limitados. Un libro digital, también conocido como e-book, ebook, ecolibro o libro electrónico, es una versión electrónica de la digitalización y diagramación de un libro que originariamente es editado para ser impreso en papel y que puede encontrarse en internet o en CD-ROM. Por, lo tanto, no reemplaza al libro impreso. Entre las ventajas del libro digital se tienen: su accesibilidad (se puede leer en cualquier parte que tenga electricidad), su difusión globalizada (mediante internet nos da una gran independencia geográfica), su incorporación a la carrera tecnológica y la posibilidad de disminuir la brecha digital (inseparable de la competición por la influencia cultural), su aprovechamiento a los cambios de hábitos de los estudiantes asociados al internet y a las redes sociales (siendo la oportunidad de difundir, de una forma diferente, el conocimiento), su realización permitirá disminuir o anular la percepción de nuestras élites políticas frente a la supuesta incompetencia de nuestras profesoras y profesores de producir libros, ponencias y trabajos de investigación de alta calidad en los contenidos, y, que su existencia no está circunscrita solo a las letras. Algunos objetivos que esperamos alcanzar: Que el estudiante, como usuario final, tenga el curso que está llevando desarrollado como un libro (con todas las características de un libro impreso) en formato digital. Que las profesoras y profesores actualicen la información dada a los estudiantes, mejorando sus contenidos, aplicaciones y ejemplos; pudiendo evaluar sus aportes y coherencia en los cursos que dicta. Que las profesoras y profesores, y estudiantes logren una familiaridad con el uso de estas nuevas tecnologías. El libro digital bien elaborado, permitirá dar un buen nivel de conocimientos a las alumnas y alumnos de las universidades nacionales y, especialmente, a los del interior del país donde la calidad de la educación actualmente es muy deficiente tanto por la infraestructura física como por el personal docente. El per sonal docente jugará un rol de tutor, facilitador y conductor de proyectos

17 de investigación de las alumnas y alumnos tomando como base el libro digital y las direcciones electrónicas recomendadas. Que este proyecto ayude a las universidades nacionales en las acreditaciones internacionales y mejorar la sustentación de sus presupuestos anuales en el Congreso. En el aspecto legal: Las autoras o autores ceden sus derechos para esta edición digital, sin perder su autoría, permitiendo que su obra sea puesta en internet como descarga gratuita. Las autoras o autores pueden hacer nuevas ediciones basadas o no en esta versión digital. Lima - Perú, enero del 2011 El conocimiento es útil solo si se difunde y aplica Víctor López Guzmán Editor