UNIDAD MIXTA DE INVESTIGACIÓN CEREBROVASCULAR Hospital La Fe Universitat de València IP: Enrique Alborch

Transcripción

1 Influencia de la diabetes sobre las vías de señalización de los receptores estrogénicos cerebrales, en el ictus isquémico agudo experimental: implicaciones terapéuticas UNIDAD MIXTA DE INVESTIGACIÓN CEREBROVASCULAR Hospital La Fe Universitat de València IP: Enrique Alborch

2 CAUSAS DEL FRACASO TRASLACIONAL EN LA INVESTIGACIÓN DEL ICTUS Adecuación de los animales experimentales (especie, edad, SEXO, COMORBILIDADES, anatomía comparada del lecho cerebrovascular) Criterios de evaluación ( endpoints ) (histología versus déficits funcionales y muerte) Modelo de ictus (método de oclusión, anestesia, hipotermia, glucosa, reperfusión) Calidad del estudio (aleatoriedad, a ciegas, tamaño de las muestras) Selección de pacientes y dosificación (población heterogénea, dosis inadecuada, ventana terapéutica)

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5 ..las defunciones originadas por el sistema nervioso (como la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson), los trastornos mentales (como la demencia) y las enfermedades endocrinas, nutricionales y metabólicas (como la diabetes mellitus) son más elevadas en mujeres.

6 .la edad media de fallecimiento por enfermedades cardiovasculares y tumores, principales causas de muerte en el año 2006, fue de 80,45 y 71,78 años, respectivamente.

7 Por lo tanto, se puede sugerir que las hormonas ováricas confieren algún tipo de protección a las mujeres en edad fértil, y que dicha protección se pierde tras la menopausia. Sin embargo.

8 .la implantación de la terapia hormonal se ha visto truncada por: - los efectos secundarios tales como mayor riesgo de enfermedad coronaria, cáncer de mama...e ictus; - la complejidad de la curva dosis-respuesta (las dosis bajas de E2 son protectoras mientras que las dosis altas son deletéreas); - la ausencia de efecto neuroprotector cuando E2 se administra tras su privación prolongada; - el tratamiento a largo plazo con estrógenos típicamente feminizantes nunca sería aplicable a hombres de edad avanzada, los cuales representan un porcentaje importante de la población en riesgo de ictus.

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10 ICTUS - + DIABETES + ESTRÓGENOS - El ictus y la diabetes son condiciones que frecuentemente se presentan asociadas, y que se influyen mutuamente de manera negativa. - En edad fértil las mujeres gozan de mayor protección tanto en el riesgo y consecuencias de ictus, como en el riesgo de diabetes. Las hormonas ováricas (estrógenos) podrían ser las responsables de esta discriminación positiva en ambas condiciones.

11 El reto consiste en modular adecuadamente el sistema de los estrógenos de modo que se manifiesten únicamente sus efectos beneficiosos. En este sentido, los ligandos selectivos de los receptores estrogénicos, especialmente los denominados moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERMs), constituyen una alternativa del máximo interés en el campo de la neuroprotección.

12 HIPÓTESIS Los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERMs) son neuroprotectores en el ictus isquémico asociado a la diabetes. Dicho efecto tiene lugar cuando se administran inmediatamente tras la isquemia (neuroprotección en fase aguda), y también cuando se administran con anterioridad al episodio isquémico (neuroprotección primaria). El efecto neuroprotector está mediado por sus efectos a dos niveles: 1) interfiriendo las vías de señalización que conducen a la muerte neuronal (apoptosis) y/o activando las vías de señalización que conducen a la supervivencia neuronal; y 2) mejorando el perfil bioquímico sanguíneo, especialmente los niveles de glucemia.

13 OBJETIVOS Objetivo 1.- Analizar la expresión de los receptores estrogénicos (ER) α, β y GPER1, así como las vías de señalización de 17β-estradiol y moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERMs), en el ictus isquémico agudo. Objetivo 2.- Determinar la influencia de la diabetes tipo 1 (T1D) y tipo 2 (T2D) sobre la expresión de los ER, así como sobre las vías de señalización de 17β-estradiol y de SERMs, en el ictus isquémico agudo. Objetivo 3.- Determinar la influencia del género (macho versus hembra) sobre la expresión de los ER, así como sobre las vías de señalización de 17β-estradiol y de SERMs, en el ictus isquémico agudo. Objetivo 4.- Evaluar el efecto neuroprotector de 17β-estradiol y de SERMs sintéticos (bazedoxifeno) y naturales (genisteína), en el ictus isquémico agudo. Objetivo 5.- Analizar los mecanismos de acción por los que 17β-estradiol y los SERMs ejercen su efecto neuroprotector en el ictus isquémico agudo.

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16 Por sexo, las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la primera causa de muerte en las mujeres, mientras que en los hombres son los tumores. En otros grupos de causa de muerte también se observan diferencias por sexo. Así, los fallecimientos por causas externas (principalmente accidentes de tráfico y suicidios) son más frecuentes en los varones. Por el contrario, las defunciones originadas por el sistema nervioso (como la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson), los trastornos mentales (como la demencia) y las enfermedades endocrinas, nutricionales y metabólicas (como la diabetes mellitus) son más elevadas en mujeres. Dentro de las enfermedades cardiovasculares, las isquémicas del corazón (infarto agudo de miocardio, angina de pecho,...) fueron, de nuevo, la primera causa de muerte entre los hombres ( defunciones). Por su parte, las enfermedades cerebrovasculares fueron la principal causa entre las mujeres ( defunciones).

17 ....las defunciones originadas por el sistema nervioso (como la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson), los trastornos mentales (como la demencia) y las enfermedades endocrinas, nutricionales y metabólicas (como la diabetes mellitus) son más elevadas en mujeres..la edad media de fallecimiento por enfermedades cardiovasculares y tumores, principales causas de muerte en el año 2006, fue de 80,45 y 71,78 años, respectivamente.

18 Vías de señalización mediadas por estradiol (E2) y receptores estrogénicos (ER). Se han descrito cuatro: 1) la señalización estrogénica iniciada-en-el-núcleo mediada a través de ER clásicos, conduce a cambios transcripcionales en genes que-responden-a-estrógeno con o sin EREs ( estrogen response elements ); 2) la señalización estrogénica iniciada en la membrana conduce a diversos efectos citoplásmicos, incluyendo la regulación de los canales iónicos basados en la membrana, la regulación de los sistemas de segundo mensajero, y la modificación de factores de transcripción u otros receptores de Membrana; 3) el estrógeno también puede ejercer efectos antioxidantes de manera independiente de ER; 4) acciones Genómicas independientes de ligando. Los factores de crecimiento (GF) activan cascadas proteín-kinasa, lo que conduce a.la fosforilación (P) y activación de ER y ERE nucleares.

19 Síntesis de estrógenos en ovario y cerebro. (a)foliculogénesis. En el estado inicial un fóliculo consta de un oocito y una capa de células granulosas. Cuando el folículo se activa, las células tecales forman una capa que rodea a las células granulosas. Al final de la foliculogénesis las células tecales se luteinizan formando el cuerpo lúteo tras la ovulación. (b)síntesis de estrógenos dependiente del tipo celular en ovario. La producción de estrógenos comienza con la síntesis de pregnenolona a partir de colesterol, catalizada por el enzima citocromo P450. La pregnenolona se convierte en progesterona por el enzima 3βhidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD) tanto en las células tecales como granulosas. La progesterona se convierte en andrógenos vía citocromo P450 17α-hidroxilasa (P45017α) y 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17β-HSD) en las células tecales durante la fase folicular. La conversión a estradiol está catalizada por la aromatasa (P450Arom) en las células granulosas. (c) Síntesis de estrógenos dependiente del tipo celular en cerebro. Tanto las neuronas como los astrocitos expresan todas las enzimas que se necesitan para la síntesis de estradiol. (d)las células de microglía y los oligodendrocitos son incapaces de producir estrógenos.