Coinfección por el VIH y el virus de la hepatitis C

Transcripción

1 Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Carlos III. Madrid. España. Puntos clave Un tercio de los pacientes con infección por el VIH están coinfectados por el virus de la hepatitis C (VHC). Entre los infectados por vía parenteral (p. ej., drogadictos intravenosos y hemofílicos) esta cifra supera el 75%. La hepatitis crónica C progresa más rápidamente a cirrosis en los pacientes coinfectados por el VIH. El riesgo de hepatotoxicidad de los antirretrovirales es mayor en los sujetos con infección por el VIH con hepatitis crónica C. La hepatopatía por el VHC es una de las primeras causas de ingreso hospitalario y muerte en los pacientes con infección por el VIH de los países desarrollados. Es prioritario el tratamiento de la hepatitis crónica C en los pacientes con infección por el VIH. El tratamiento del paciente coinfectado es complejo y requiere personal con experiencia y manejo multidisciplinar. El interferón pegilado, junto con ribavirina, es el régimen de elección para el tratamiento de la hepatitis crónica C en pacientes infectados por el VIH, independientemente del genotipo del virus C. La selección óptima de los candidatos a tratamiento, la prescripción de dosis correctas de los medicamentos, su administración durante un período suficiente, así como el abordaje adecuado de los efectos secundarios, son requisitos fundamentales para obtener una buena tasa de respuesta al tratamiento. De este modo, los resultados del tratamiento del VHC en coinfectados se aproximan a los obtenidos en pacientes monoinfectoados por el VHC. Desde que fue identificado en 1989, el virus de la hepatitis C (VHC) es el principal causante de enfermedad hepática crónica en el mundo; se estima que su prevalencia global es del 2% 1. Un tercio de las pacientes infectadas por el VIH presentan in- fección crónica por el VHC, aunque esta cifra se acerca al 80% cuando la vía de contagio es la parenteral, como ocurre en los adictos a drogas intravenosas o los hemofílicos. Tras la aparición del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TAR- GA), el número de pacientes infectados por el VIH con inmunodepresión grave ha disminuido drásticamente y, de este modo, las enfermedades oportunistas asociadas. Sin embargo, esto ha permitido que otros procesos, como las hepatitis crónicas virales B y C, tengan el tiempo suficiente para manifestarse. Además, la coexistencia del VIH y de los virus B y/o C en un mismo individuo se sigue de interferencias en ambos sentidos, lo que hace más complejo el manejo de estos pacientes 2. Influencia del VHC sobre la progresión de la enfermedad por el VIH El VHC infecta primariamente los hepatocitos, pero también puede infectar linfocitos y otras células del sistema inmune. Esto podría explicar un efecto nocivo de la infección por VHC en la recuperación inmune tras el control de la replicación del VIH con TARGA. Por otro lado, el estado de activación inmune promovido por el VHC parece que favorece la trascripción del VIH 2. Los resultados de los estudios clínicos que han valorado la influencia del VHC en la progresión de la infección por el VIH son discordantes. Unos autores han encontrado un mayor riesgo de progresión a sida en coinfectados, mientras que otros no han encontrado diferencias 2. Sí hay acuerdo en que la coinfección por el VHC interfiere de manera indirecta en la evolución de la infección por el VIH, y aumenta el riesgo de toxicidad hepática de los antirretrovirales 3. Hepatotoxicidad del tratamiento antirretroviral Aun con la aparición de nuevos antirretrovirales, la toxicidad de estos fármacos sigue siendo uno de los grandes problemas del TARGA. La hepatotoxicidad es uno de los efectos secundarios más importantes. La afección más frecuente es la elevación asintomática de las transaminasas, aunque se han descrito casos de hepatitis fulminante asociados a los antirretrovirales. La incidencia de hepatotoxicidad de grados 3 o 4 (elevación de transaminasas > 5 o 10 veces el valor basal, respectivamente) ocurre en un 5-10% de los pacientes con infección por el VIH que inician TARGA. La coinfección con el VHC es un factor de riesgo para el desarrollo de hepatotoxicidad con el uso de antirretrovirales. La contribución de cada fármaco es difícil de determinar, aunque la nevirapina y el ritonavir, a dosis plenas, se asocian a más hepatotoxicidad que otros antirretrovirales. JANO ABRIL N.º

2 Para el abordaje de esta complicación es importante conocer los mecanismos patogénicos más frecuentemente implicados, como: a) la toxicidad farmacológica directa; b) la reconstitución inmune en presencia de coinfección por el VHC; c) las reacciones de hipersensibilidad con afección hepática, y d) la toxicidad mitocondrial de algunos análogos de los nucleósidos. La esteatosis hepática asociada a toxicidad mitocondrial derivada del uso de inhibidores de la transcriptasa análogos de los nucleósidos (NRTI) es más frecuente en mujeres blancas, obesas y en tratamiento con estavudina (d4t). La reconstitución inmune tras iniciar TARGA se debe a una mayor respuesta frente a antígenos del VHC expresados en la membrana de los hepatocitos infectados, provocando citólisis y elevación de las transaminasas. Los casos de hepatitis fulminante suelen relacionarse con reacciones de hipersensibilidad a inhibidores de la trascriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI) y de toxicidad mitocondrial en el caso de NRTI. La toma concomitante de alcohol y otros fármacos hepatotóxicos aumenta el riesgo de elevación de las transaminasas. Se deben monitorizar estrechamente las enzimas hepáticas en los pacientes coinfectados que inician TARGA. El abordaje de la hepatotoxicidad depende de su repercusión clínica y el mecanismo patogénico. La elevación de transaminasas de grado 4, la descompensación hepática, la acidosis láctica o las reacciones de hipersensibilidad obligan a suspender el tratamiento. Los casos leves y moderados, la mayoría, se resuelven espontáneamente sin necesidad de suspender el tratamiento 4. Candidatos para el tratamiento anti-vhc en pacientes infectados por el VIH En el examen sistemático de los pacientes VIH + se deben incluir los anticuerpos anti-vhc. Si son positivos se debe realizar una prueba cuantitativa o cualitativa para determinar el ARN-VHC circulante, que confirme o excluya una infección activa. En general, un 15% de los pacientes VIH + con serología positiva al VHC no tienen infección replicativa, esto es, eliminaron espontáneamente el VHC tras la exposición inicial. Esta cifra es del 25-30% en sujetos negativos para el VIH. En ausencia de contraindicaciones, todos los pacientes coinfectados deben considerarse para el tratamiento de la hepatitis C, ya que la progresión de la enfermedad hepática es más rápida, y la aparición de complicaciones de la enfermedad hepática es más temprana, incluyendo el hepatocarcinoma. Aunque las transaminasas se correlacionan poco con el grado de daño hepático, la mayoría de pacientes coinfectados con hipertransaminasemia tienen algún grado de fibrosis hepática. Aquellos cuyos valores de transaminasas son normales tienen generalmente menor daño hepático. La estimación del grado de fibrosis hepática en este subgrupo de pacientes con técnicas no invasivas (FibroScan o marcadores de fibrosis séricos) puede ayudar a decidir la prioridad del tratamiento. Una vez considerado el paciente como válido para ser tratado, es necesario conocer el genotipo del VHC, que es la variable con mayor valor predictivo de respuesta al tratamiento 2, así como la carga viral C. En pacientes naïve para tratamiento antirretroviral es conveniente realizar la terapia anti-vhc con el mayor número de linfocitos CD4 +. De manera arbitraria, se aconseja el tratamiento anti-vhc en pacientes con un número de linfocitos CD4 superior a 350 células/µl. De todas maneras, pacientes con recuentos de entre 200 y 350 CD4 células/µl en tratamiento prolongado con TARGA y supresión del VIH pueden igualmente ser tratados, teniendo en cuenta la probabilidad de respuesta, el tiempo necesario de tratamiento, la gravedad de la enfermedad hepática y el riesgo de progresión de la enfermedad. En general, el tratamiento de pacientes con una cifra de linfocitos CD4 + inferior a 200 células/µl debe evitarse. Los pacientes con descompensación hepática previa (ascitis, hemorragia gastrointestinal por varices esofágicas, encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal) no son candidatos para el tratamiento con interferón (IFN) y ribavirina (RBV), por el riesgo de descompensación. Estos pacientes deben considerarse para el trasplante hepático. Sí son candidatos para el tratamiento de la hepatitis C los pacientes con cirrosis hepática sin descompensaciones previas en estadio A de Child-Pugh. El antecedente o la presencia de trastorno psiquiátrico grave es una contraindicación para el tratamiento, ya que el IFN puede desestabilizar el proceso o agudizarlo. Los pacientes con ingesta elevada de alcohol o consumo activo de fármacos no deben considerarse para el tratamiento mientras mantengan estas conductas, y todos los esfuerzos deben encaminarse a que puedan abandonar estos hábitos 5-7. Fibrosis hepática Hasta hace poco, la biopsia hepática era el único proceder para conocer el grado de daño hepático, en función del cual se priorizaba el tratamiento de la hepatitis C. Tras la llegada del tratamiento de combinación con IFN pegilado (peg-ifn) + RBV, las tasas de respuesta en pacientes monoinfectados han pasado a ser superiores al 75% en los genotipos 2 y 3, y superan el 50% en los genotipos 1 y 4. Con estos resultados es difícil justificar no tratar a cualquier paciente sin contraindicación. De este modo, la solicitud de una prueba cruenta como la biopsia para tomar la decisión del tratamiento ya no es vigente. En el pasado, si apenas había fibrosis hepática la terapia anti-vhc se demoraba. Se aconsejaba repetir una nueva biopsia a los 3-5 años. Eran tiempos en los que la tasa de respuesta al interferón en monoterapia era inferior al 25%. En la actualidad se utilizan criterios virológicos para identificar el subgrupo de pacientes que difícilmente alcanzarán respuesta sostenida. Son los pacientes que en la semana 12 de tratamiento no presentan reducción de la viremia C superior a 2 log. Sólo se mantiene la medicación en los respondedores. Dada la mayor eficacia del tratamiento anti-vhc actual y la utilización de criterios cinéticos para predecir la respuesta, el interés por la información que proporciona la biopsia hepática es menor. Tanto más cuando se ha descrito una escasa reproducibilidad de la histología cuando el fragmento biopsiado es inferior a 25 mm. Por todo lo anterior, en la actualidad la histología ya no es requisito para indicar la terapia anti-vhc. En las últimas recomendaciones europeas para coinfectados sólo se sugiere para el subgrupo de pacientes con genotipo 1 y carga viral alta 8. Recientemente, se han puesto a punto otras metodologías para estimar el grado de fibrosis hepática de forma no invasiva, como el uso de marcadores serológicos (Fibrotest, FIB-4, APRI, Forns, etc.) o el FibroScan, que tienen una buena correlación con la histología hepática 9. La progresión más rápida de la fibrosis hepática en los coinfectados y la peor respuesta, cuanto más avanzada es la fibrosis, justifica que estos pacientes se deban considerar para tratamiento cuanto antes (tabla 1). El tiempo estimado de la infección por el VHC es el principal factor predictivo del grado de fibrosis. La mitad de los pacientes desarrollarán fibrosis a 70 JANO ABRIL N.º

3 Tabla I. Grado de fibrosis hepática en pacientes con hepatitis crónica C en presencia o no de infección por VIH Autor (año) N o. de pacientes VIH F0 (%) F1 (%) F2 (%) F3 (%) F4 (%) Berenguer (2002) Quereda (2002) Martín-Carbonero (2004) Forns (2002) Tabla II. Respuesta a Peg-IFN + RBV en pacientes coinfectados por VHC-VIH ACTG APRICOT 17 Pérez-Olmeda et al 18 Laguno et al 19 RIBAVIC 11 N o. de pacientes UDI (%) Cirrosis (%) (?) Genotipos Media CD Con ARV (%) Stop prematuro (%) RFT (ITT) (%) RS (ITT) (%) Peg-IFN: interferón pegilado; RBV: ribavirina; VHC: virus de la hepatitis C; ARV: antirretrovirales; RFT: respuesta al final del tratamiento; RS: respuesta sostenida. los 25 años del primer contacto con el VHC. Dado que la edad media de los pacientes coinfectados VHC/VIH en España es de 40 años y la mayoría son ex drogadictos que iniciaron las prácticas de riesgo a los años; es de esperar grados avanzados de fibrosis hepática en más de la mitad de los pacientes coinfectados actualmente. Los que defienden la realización de la biopsia hepática antes de iniciar el tratamiento argumentan que los efectos secundarios, la interacción con los antirretrovirales y su relativa baja eficacia obligan a seleccionar muy bien a estos pacientes. Pero estos argumentos pierden fuerza si se considera que los coinfectados VIH/VHC desarrollarán enfermedad hepática terminal si no se tratan. Si un grado mínimo de fibrosis puede permitir posponer el tratamiento, no es menos cierto que habría que repetir una nueva biopsia hepática a los 3 años, con los riesgos inherentes a esta prueba y su coste. En este sentido, un estudio de coste-beneficio reciente ha concluido que la biopsia es prescindible en el tratamiento de pacientes coinfectados VIH/VHC 10. Eficacia del tratamiento anti-vhc en pacientes coinfectados por el VIH Tabla III. Factores que contribuyen a una menor respuesta al tratamiento anti-vhc en pacientes coinfectados por el VIH Disfunción inmune Grado de fibrosis hepática mayor Esteatosis hepática, favorecida por alcohol y antirretrovirales Valores basales más elevados de ARN-VHC Cinética de eliminación del VHC más lenta Recidivas más frecuentes tras terminar el tratamiento Peor cumplimiento del tratamiento, por mayor intolerancia y adherencia VHC: virus de la hepatitis C. Las nuevas formulaciones pegiladas del IFN junto con RBV ofrecen mejores resultados que los tratamientos con IFN clásico o formulaciones sin RBV. De este modo, el peg-ifn + RBV es el tratamiento de elección de la hepatitis crónica C en pacientes coinfectados por el VIH. La respuesta al tratamiento anti-vhc es inferior en presencia del VIH (tabla II). Sin embargo, trabajos recientes sugieren que la selección adecuada de los pacientes, el tratamiento por personal experimentado y el uso de dosis adecuadas de peg- IFN y RBV pueden permitir alcanzar tasas de respuesta en pacientes coinfectados próximas a las obtenidas en monoinfectados 6,7,11. Aun así, los resultados son inferiores, y múltiples razones dan cuenta de ello (tabla III). La proporción de suspensiones precoces del tratamiento en algunos estudios son muy elevadas (> 30%) 11, en buena medida por una mayor frecuencia de efectos secundarios, factores psicosociales adversos y la falta de experiencia en el abordaje del tratamiento anti-vhc por parte de los médicos que atienden a estos pacientes. Monitorización de la respuesta al tratamiento anti-vhc La mayoría de los pacientes en que la hepatitis C se cura muestran una respuesta virológica temprana. Una valoración temprana del descenso de los valores de ARN-VHC identifica JANO ABRIL N.º

4 qué enfermos se beneficiarán de completar el tratamiento y a quiénes se les puede retirar, evitando efectos secundarios y coste innecesario, porque no es esperable que respondan. En pacientes monoinfectados, un descenso > 2 log a la semana 12 permite reconocer el subgrupo que puede alcanzar una respuesta sostenida. Por tanto, en el resto se recomienda suspender el tratamiento 12. En pacientes coinfectados VIH/VHC, en los que el tratamiento es más complejo por la coadministración de antirretrovirales y la mayor tasa de efectos secundarios, esto tiene especial importancia. En principio, surgieron dudas, ya que la cinética de aclaración del VHC en infectados por el VIH es más lenta. Pero trabajos recientes en coinfectados han aclarado que el examen de la cinética temprana del VHC permite predecir la respuesta al tratamiento también en este colectivo. Hay una segunda fase de aclaración del VHC que corresponde a la destrucción continuada de hepatocitos infectados. En el paciente coinfectado existe un descenso más lento, lo que explicaría una mayor tasa de recidivas si el tratamiento se suspende demasiado pronto. Por ello, se aconseja completar un mínimo de 12 meses de tratamiento en los respondedores tempranos, aun en aquellos con genotipos 2 y 3 (fig. 1) 7,14,15. Efectos secundarios del tratamiento anti-vhc Los efectos secundarios son frecuentes y se agrupan en cinco categorías: a) seudogripales (fiebre, cefalea, astenia, mialgias, anorexia); b) hematológicos (citopenias y anemia, principalmente); c) psiquiátricos (depresión, irritabilidad, insomnio); d) gastrointestinales (náuseas, diarrea), y e) locales (reacción inflamatoria en el punto de inyección del peg-ifn). Por su posible irreversibilidad, hay que considerar la disfunción tiroidea, aunque no es muy frecuente. Es muy importante advertir y explicar detenidamente a los pacientes los posibles Figura semanas Algoritmo de tratamiento de la hepatitis crónica C. > 2 log Peg IFN + RBV 24 semanas ARN VHC Stop cualitaivo pos Continuar hasta 12 meses RNA VHC < 2 log neg efectos secundarios. Los síntomas seudogripales responden al paracetamol o antiinflamatorios no esteroideos. Se puede perder peso con el tratamiento, así que hay que garantizar una ingesta adecuada de nutrientes. Hay que estar atentos a los síntomas psiquiátricos y, si es preciso, realizar una valoración psiquiátrica especializada. Los síntomas depresivos requerirán tratamiento en el momento en que aparezcan. Si los síntomas son de depresión mayor se suspenderá el tratamiento. La RBV puede provocar anemia debido a la hemólisis extravascular. Si los valores de hemoglobina desciende por debajo de 8,5 g/dl se interrumpirá el tratamiento con RBV hasta que se recupere la anemia. Entonces se puede volver a introducir la RBV a menor dosis. Con menor frecuencia descienden los neutrófilos provocados por el peg-ifn. En contadas ocasiones, la neutropenia es grave y requiere descensos de dosis de peg-ifn. El uso de factores estimuladores de colonias granulocíticas es útil en estos casos. En estos pacientes se mantiene el porcentaje de CD4 +, aunque descienda su número. Hay que mantener una vigilancia estrecha de los valores de CD4 +2,7,11,16. Interacciones entre los antirretrovirales y la medicación anti-vhc Al ser la anemia el efecto secundario más frecuente de la RBV, hay que evitar la administración concomitante de otros fármacos que también puedan producirla, coma la zidovudina (AZT). Siempre se hará un seguimiento exhaustivo de la hemoglobina, sobre todo en las primeras semanas de tratamiento. Existe una contraindicación clara de administrar conjuntamente didanosina (ddi) con RBV por la posibilidad de acidosis láctica, pancreatitis y fallo hepático en cirróticos compensados. La suma de estavudina (d4t) y RBV puede aumentar la lipoatrofia y la pérdida de peso grave, de modo que también es conveniente evitar este antirretroviral 2,7,11. J Bibliografía 1. Shepard C, Finelli L, Alter M. Global epidemiology of hepatitis C virus infection. Lancet Infect Dis. 2005;5: Soriano V, Puoti M, Sulkowski M, Mauss S, Cacoub P, Cargnel A, et al. Care of patients with hepatitis C and HIV co-infection. AIDS. 2004;18: Schooley R. HIV and hepatitis C virus coinfection: bad bedfellows. Top HIV Med. 2005;13: Núñez M, Soriano V. Hepatotoxicity of antiretrovirals: incidence, mechanisms and management. Drug Saf. 2005;28: Rockstroh J. Should HIV/HCV coinfected patients with severe hepatitis be treated for hepatitis C. Presse Med. 2005;34: Soriano V. Treatment of chronic hepatitis C in HIV-positive individuals: Selection of candidates. J Hepatol. 2006;44 Suppl: Soriano V, Núñez M, García-Samaniego J, Labarga P, Simarro N, Martín-Carbonero L, et al. 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