Leucemia de células dendríticas: reporte de un caso
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- María Pilar Juárez Gómez
- hace 8 años
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1 Reporte de caso Leucemia de células dendríticas: reporte de un caso Dendritic Cell Leukemia: A Case Report Juan Felipe Combariza 1, Mónica Londoño 2, Andrés Felipe Cardona 3 1 Grupo Hematología y Trasplante de Medula Ósea, Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, Colombia. 2 Grupo Hematología Especial, Clínica de Hematología y Trasplante de Médula Ósea, Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, Colombia. 3 Grupo Oncología Clínica, Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, Colombia. Resumen Recientemente, se han reportado varios casos de leucemia plasmocitoide de células dendríticas, caracterizados por la expresión de CD4 y CD56, en ausencia de cualquier marcador específico para leucemias mieloides, linfoides B y T o leucemia de células NK. La ontogenia de estos trastornos no es clara y existe debate alrededor de su relación con precursores mielomonocíticos o de células NK. Su prevalencia se estima en menos del 1% y puede identificarse utilizando un inmunofenotipo definido por la presencia de CD45, CD4+, CD56+, CD116, CD123 (receptor de IL-3a), HLA-DR+, CD45RA+, CD45R0, BDCA-2+ (CD303+), BDCA-4+ (CD304+), y por el ILT-3+. A pesar de que este tipo de leucemia parece ser sensible a la quimioterapia, con frecuencia se encuentra un curso clínico adverso con supervivencia global reducida. Se presenta el primer caso de leucemia plasmocitoide de células dendríticas diagnosticado y tratado en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia. Palabras clave: leucemia, neoplasias, células dendríticas. Abstract There have been recently numerous cases of dendritic cell plasmocitoid leukemia, characterized by CD4 and CD56 with no specific marker for myeloid, B and T lymphoid, or NK-cell leukemia. The ontogenesis of these disorders is not clear, and there is a debate on their relationship to myelomonocytic precursors or to NK cells. Its prevalence is estimated lower than 1%, and it can be identified using an immunophenotype defined by the presence of CD45, CD4+,CD56+, CD116, CD123 (IL-3a receptor), HLA-DR+, CD45RA+, C D45RO, BDCA-2+ ( CD303+), BDCA-4+ (CD304+), and by ILT-3+. Although this kind of leukemia seems to be sensitive to chemotherapy, adverse clinical outcomes with reduced survival rates can frequently be found. The first case of plasmacytoid dendritic cell leukemia diagnosed and treated at the National Cancer Institute of Colombia is presented. Key words: Leukaemia, neoplasm, dendritic cells. Correspondencia: Juan Felipe Combariza, Grupo Hematología y Trasplante de Medula Ósea, Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, Colombia. Av. 1ª No. 9-85, piso 4, Edificio de Consulta. Teléfono: (571) , ext Correo electrónico: combariza@yahoo.com. Fecha de recepción: 17 de junio de Fecha de aprobación: 28 de agosto de Rev Colomb Cancerol 2008;12(3):
2 Leucemiade células dendríticas: reporte de un caso Introducción A partir del año 2000, la OMS (Organización Mundial de la Salud) modificó la clasificación de las neoplasias hematológicas malignas, permitiendo la inclusión de entidades como la LPCD (leucemia plasmocitoide de células dendríticas) que coexpresa CD4 y CD56 en ausencia de cualquier marcador mieloide, linfoide o de las células asesinas naturales (en inglés, natural killer), (1). Previamente, esta entidad se consideró parte de la histiocitosis, como un linfoma cutáneo agranular de tipo T (hematodermia agranular) o dentro del grupo de los linfomas/leucemias blásticos originados de las células NK (2). La LPCD representa menos del 1% de las leucemias agudas (3); afecta principalmente a los hombres (relación 3:1) mayores de 65 años, y se presenta clásicamente con la aparición de lesiones cutáneas aisladas de rápida evolución (90% de los sujetos) que con frecuencia se acompañan de adenopatías, hepatoesplenomegalia, cambios neurológicos por infiltración del sistema nervioso central y compromiso medular, pulmonar, renal y muscular (1,3-6). Las lesiones encontradas en la piel pueden ir desde pocos milímetros hasta los 10 cm, y normalmente siguen un patrón topográfico (7). Se han descrito pápulas, nódulos, tumefacciones y placas eritematovioláceas que infiltran la dermis, ocasionando en algunos casos necrosis superficial. La localización cutánea preferencial de la LPDC tiene relación con la expresión de marcadores como el CD56, CD43 y el antígeno asociado con los leucocitos (8); estos se acompañan del CD45, CD123 (receptor IL3), HLA-DR, CD45RA, CD45RO, BDCA-2 (CD303), BDCA-4 (CD304) y del factor de transcripción similar a la inmunoglobulina tipo 3 (ILT-3) para confirmar el diagnóstico (2). Se han reportado menos de 100 casos de LPDC en la literatura, y a continuación se presenta el primero diagnosticado en el Instituto Nacional de Cancerología (INC), Bogotá D.C., Colombia. Descripción del caso Se trata de una mujer de 20 años conocida en el Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, Colombia, con embarazo de 23 semanas y cuadro clínico de un mes de evolución caracterizado por la aparición de múltiples placas violáceas en los miembros superiores, dorso, abdomen y en la cara, asociadas a fiebre cuantificada hasta 39 grados centígrados. Al examen físico no se encontraron adenopatías periféricas ni hepato-esplenomegalia, y en el hemograma se encontró: leucocitos, hemoglobina de 11 gr/dl y un recuento plaquetario de células por mm 3. Se realizó una biopsia incisional de las lesiones de la piel que demostró un probable linfoma no Hodgkin del tipo folicular, con CD20+ y Ki67 del 20%. Al realizar los estudios de estatificación con radiografía de tórax, ecografía abdominal, mielograma y biopsia de medula ósea no se encontró enfermedad nodal central, pero en la médula ósea se evidenció el 90% de blastos de aspecto linfoide versus monocitoide (Figura 1). Figura 1. Blastos de tamaño intermedio con escaso citoplasma, moderada basofilia, nucleolos poco prominentes e irregularidades nucleares La ontogenia de esta enfermedad no se ha identificado claramente, pero se cree que tiene cierta relación con precursores mielomonociticos de la estirpe NK, lo que se traduce clínicamente en una enfermedad agresiva que responde habitualmente a la poliquimioterapia de inducción sin lograr una supervivencia global (SG) mayor de 12 meses (9). La mediana de supervivencia libre de progresión oscila entre los 5 y 9 meses, y al momento de la recaída normalmente se encuentra enfermedad en la medula (73%), piel (80%) y a nivel cerebral (10). 162 Rev Colomb Cancerol 2008;12(3):
3 Juan Felipe Combariza, Mónica Londoño, Andrés Felipe Cardona La citometría de flujo del aspirado medular mostró una población celular con expresión de CD4, CD7, CD56, HLA-DR, CD45 débil y CD123; además, fue negativo para los marcadores de las líneas T, B, y del linaje mieloide (CD22cy, CD79a-cy, CD3cy, MPOcy) (Figura 2). Tampoco se encontró expresión de CD8, CD10, CD19, CD20, CD13, CD33, CD1a, CD62L, CD2, CD5, CD11b, CD11c, CD64, CD117, CD38, CD34, y CD57. Se consideró el diagnóstico de leucemia de células dendríticas con compromiso cutáneo, y de común acuerdo con la paciente se decidió iniciar quimioterapia con el esquema 7 x 3 (idarrubicina más citarabina). Presentó múltiples complicaciones durante la inducción, debido a hemorragia gastrointestinal y alveolar, neutropenia febril con requerimiento de soporte con antimicótico sistémico y manejo en cuidado intensivo. Posteriormente, se demostró remisión completa. Por las complicaciones sufridas durante la inducción se dejó en observación mientras se alcanzó madurez fetal. A las treinta y cuatro semanas de embarazo se documentó recaída temprana en la medula ósea y en piel. Se practicó una nueva biopsia de la piel que describió en la dermis superficial un infiltrado inflamatorio atípico constituido por histiocitos, linfocitos grandes de nucleolos irregulares con nucleolos prominentes y escaso citoplasma. La inmunohistoquímica reportó S-100 (-), CD1a (-), TdT (-), CD34 (-), MPO (+), CD56 (+) y Ki67 del 80%. Se decidió realizar cesárea que obtuvo un feto vivo de gramos sin malformaciones. Dos semanas después del parto y debido a la ausencia de disponibilidad de un donante de medula ósea para programar el transplante alogénico se inició quimioterapia de rescate con esquema hypercvad, alcanzando una segunda remisión completa. Completó ocho ciclos de este tratamiento, permaneciendo en remisión completa; sin embargo, un mes después de terminar el octavo ciclo presentó recaída medular y en la piel, falleciendo a los 15 días. La supervivencia global fue de 14 meses desde el momento del diagnóstico y el tiempo libre de enfermedad, de nueve meses. Discusión En 1958, Lennert y colaboradores describieron por primera vez una neoplasia derivada de las células NK en la paracorteza de un ganglio linfático (11). Cuatro décadas después, Olweus reportó el primer caso de una LPDC (12), al describir una población de células tumorales con un inmunofenotipo caracterizado por la elevada expresión de CD123 y, por la positividad para el receptor de cadenas alfa de la interleuquina 3, HLA- DR y el CD4; además, estas células no expresaban antígenos linfoides T, B, de células NK o mieloides. Figura 2. Inmunofenotipo positivo para los marcadores CD4, CD7, CD56, HLA-DR, CD45 débil y CD123, compatible con una leucemia de células dendríticas CD 45 DÉBIL HLA DR TANSFORMED SSC CD 56 CD 45 PerCP -> 733/05-San Rafael HLA DR FITC -> 733/05-San Rafael CD 56 PE -> 733/05-San Rafael CD 7 CD 123 CD 2 CD 7 FITC -> 733/05-San Rafael CD 123 PE -> CD 2 FITC -> 733/05-San Rafael /05-San Rafael Rev Colomb Cancerol 2008;12(3):
4 Leucemiade células dendríticas: reporte de un caso Posteriormente, los casos informados han tenido características comunes, como la presencia de las lesiones en la piel (3). Inicialmente, el 90% de los sujetos tienen compromiso medular, manifiesto por la presencia de trombocitopenia en el 78%; anemia en el 34% y neutropenia en el 30%. Aproximadamente el 20% de los casos debuta con leucocitosis, con una media de blancos por mm 3 (2,3). En el momento del diagnóstico, hasta el 40% de los pacientes con LPDC presentan alteraciones citogenéticas, que en la mayoría de los casos corresponden a alteraciones cariotípicas complejas que incluyen seis regiones cromosómicas (13). Dos tercios de los sujetos tienen anomalías en el brazo largo del cromosoma 5 (5q21 y 5q34); también en el brazo corto del cromosoma 12 (12p13); en el cromosoma 13; pérdida del brazo largo del cromosoma 6 o deleción del 6q23; monosomía del 15p y del cromosoma 9 (13). Todas estas alteraciones se han reportado en sujetos con leucemias agudas linfoides y mieloides, por lo que no pueden ser consideradas especificas de la LPDC. El cariotipo de nuestra paciente fue informado como normal. Algunos han propuesto una relación entre la LPDC e infecciones virales, especialmente por VEB (Epstein Barr). No obstante, la búsqueda sistemática de antígenos del VEB en sujetos con esta condición no ha resultado ser efectiva, ya que sólo dos pacientes han sido positivos (3); en contraste, una gran parte de los sujetos con otras neoplasias de células NK maduras sí lo son. Por el momento no se ha evaluado la relación con otros virus como el de la hepatitis B y C, virus herpes tipo 8, citomegalovirus, VIH o con el virus de la leucemia T tipo 1 y 2 (2). Los principales diagnósticos diferenciales de la LPDC son el linfoma NK CD56 positivo nasal o extranasal, que no cuenta con los típicos gránulos azurofilos del citoplasma de las células tumorales ni con la expresión del CD4; sin embargo, pueden existir diferencias en los casos en que se encuentra CD2 y CD7 positivos o granzima B dudosa. Cerca del 10% al 20% de las leucemias mieloides agudas CD33 positivas mal diferenciadas presentan CD4 y CD56 positivos; sólo puede diferenciarse por el estudio de estearasa. En algunas leucemias pueden coexistir células mieloblásticas y NK que coexpresan CD7, CD33 y CD56, y se diferencian de la LPDC por la ausencia de CD4 y CD36 (2,3). El pronóstico de esta rara entidad parece estar determinado por la extensión del compromiso cutáneo, la manifestación de atipias celulares similares a las de la leucemia mieloide aguda y el compromiso visceral (2). El 50% de los pacientes tratados con poliquimioterapia están vivos después de un año, y menos del 20% al segundo; los mejores resultados se han logrado en jóvenes trasplantados en remisión completa que tienen en general una mediana de SG de veintiún meses (10,14). Pocos reportes sobre el uso de radioterapia utilizada para mejorar el compromiso estético secundario al compromiso cutáneo o en caso de dolor. El presente reporte describe el primer caso de ésta inusual neoplasia hematolinfoide que sigue los patrones clínicos y de inmunotipificación clásicamente descritos. Por otra parte, es importante resaltar que es el primer informe de esta enfermedad que ocurre en una mujer embarazada, lo que complicó de forma significativa el tratamiento de inducción. Inicialmente se trató como una leucemia mieloide aguda, logrando remisión completa, seguida de recaída temprana al suspender la intervención oncológica para alcanzar la madurez fetal. Ante la ausencia de un donante para realizar un trasplante alogénico de medula ósea, se inició el esquema hypercvad descrito previamente en algunos casos (15). En el momento de realizar el reporte, la paciente ya había recaído y murió por complicaciones secundarias a la enfermedad. Se recomienda el uso de la citometría de flujo para realizar el diagnóstico de la LPDC, así como en otras entidades poco frecuentes recientemente descritas. La publicación de estos casos contribuye al conocimiento de las manifestaciones, a conocerle pronóstico y mejorar el tratamiento de entidades poco frecuentes. Referencias 1. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, Flandrin G, Muller-Hermelink HK, Vardiman J, et al. The World Health Organization classification of neoplasms of the hematopoietic and lym- 164 Rev Colomb Cancerol 2008;12(3):
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