PROTOCOLO DE ESTUDIO Y TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA EN RECIDIVA O REFRACTARIA, EN PEDIATRIA (Recidivas LAL/SEHOP-2008)

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1 PROTOCOLO DE ESTUDIO Y TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA EN RECIDIVA O REFRACTARIA, EN PEDIATRIA (Recidivas LAL/SEHOP-2008) Sociedades Españolas de Hematología y Oncología Pediátricas Versión 3 Septiembre 2010 Responsable protocolo: Dra Isabel Badell Serra

2 INDICE 1. Introducción 3 2. Objetivos 7 3. Estudio em la recidiva 8 4. Definición de grupos de tratamiento Esquemas generales del protocolo Descripción del protocolo, según grupos de riesgo Normas de administración de fármacos Tratamiento de soporte Evaluación de la toxicidad Comité grupo SHOP de Leucemias y otros colaboradores Centros de referencia para estudios biológicos Consentimiento informado Acondicionamientos GETMON del TPH en LAL Bibliografía Hojas de recogida de datos 66 PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

3 1.-INTRODUCCIÓN El grupo SHOP fue fundado en el año 1989 por miembros de las Sociedades Españolas de Hematología y Oncología Pediátricas, bajo la dirección de los Dres. Cubells y Bezanilla. El grupo SHOP fue creado con el objetivo de mejorar el diagnóstico y tratamiento de la Leucemia y el Linfoma en el niño. Este grupo cooperativo español está constituido actualmente por treinta y nueve centros que tratan a sus pacientes pediátricos afectos de leucemia o linfoma siguiendo los protocolos SHOP. Desde el año 1989 hasta la actualidad, se han desarrollado cuatro protocolos terapéuticos sucesivos SHOP para la leucemia aguda linfoblástica infantil. Se trata de los protocolos LAL/SHOP-89, LAL/SHOP-94, LAL/SHOP-99 y LAL/SHOP-2005 en los que se han incluido un total de 1559 pacientes hasta Mayo Los aspectos más destacables de estos protocolos se resumen en la Tabla 1. El primer protocolo LAL/SHOP-89 incluyó un total de 250 pacientes con edades entre uno y dieciocho años, diagnosticados de leucemia aguda linfoblástica entre 1989 y 1993 en diecinueve hospitales. El segundo protocolo LAL/SHOP-94, incluyó un total de 423 pacientes diagnosticados en veinticuatro centros, durante los años 1994 al El tercer protocolo del grupo, el LAL/SHOP-99, incluyó un total de 527 pacientes pertenecientes a veinticinco centros. El protocolo más reciente del grupo, y actualmente vigente, es el LAL/SHOP-2005 que ha incluido hasta Mayo del 2009 un total de 359 pacientes pertenecientes a treinta y nueve centros. La supervivencia libre de evento (SLE) en la serie global de pacientes en el protocolo LAL/SHOP-89 es del 0,57 + 0,03 a 20 años; en el protocolo LAL/SHOP-94 es del 0,68 + 0,02 a 15 años y en el protocolo LAL/SHOP-99 es del 0,77 + 0,02 a 10 años. En el protocolo actual LAL/SHOP-2005 es del 0,83 + 0,04 a 4 años. Se observa diferencia significativa entre SHOP-89 y SHOP-94 (p=0,0082), entre SHOP-89 y SHOP-99 (p=0,000) y entre SHOP-89 y SHOP-2005 (p=0,0005). También se observa diferencia significativa entre SHOP-94 y SHOP-99 (p=0,0109) y entre SHOP-94 y SHOP-2005 (p=0,0076), Se expone también la mediana de tiempo de seguimiento de los sucesivos protocolos. (Fig.1) PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

4 Tabla 1. Características de los pacientes de los protocolos de LAL/SHOP. PROTOCOLOS Remisión Exitus en Exitus en Refractariedad Recidiva Segundo LAL completa (RC) inducción RC (%) (%) tumor SHOP (%) (%) (%) (%) SHOP-89 95,6 0,8 0,4 3, (n=250) SHOP-94 96,5 1,9 3,3 1,7 24,6 0,4 (n=423) SHOP ,2 4,2 0,8 12,3 1 (n=527) SHOP ,9 1,1 1,9 1,7 3,9 -- (n=359) Figura 1. SLE de la serie global de pacientes de los protocolos sucesivos. Probabilidad 1,0,8 Mediana de seguimiento: SHOP-89: 203,1 meses SHOP-94: 141,6 meses SHOP-99: 74,2 meses SHOP-2005: 16,6 meses,6,4,2 -- SHOP : 0,83 ± 0,04 (n=359) -- SHOP - 99: 0,77 ± 0,02 (n=527) -- SHOP - 94: 0,68 ± 0,02 (n=423) p=0,0109 p=0,0082 p=0,0000 p=0, SHOP - 89: 0,57 ± 0,03 (n=250) 0, Supervivencia libre de evento (meses) PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

5 Los pacientes con recidiva de leucemia aguda linfoblástica han recibido un tratamiento homogéneo desde la instauración de los protocolos de recidiva SHOP de la LAL. Los resultados obtenidos con los sucesivos protocolos de Recidivas de LAL se exponen en las Figuras 2 a 4. La SLE en el protocolo de Recidivas LAL/SHOP-94 fue del 0,33 + 0,04 a 15 años. En el protocolo de Recidivas LAL/SHOP-2003 han sido incluidos pacientes con recidiva procedentes de protocolos SHOP, pero también pacientes procedentes de otros protocolos como PETHEMA. En este protocolo los pacientes con recidivas tardías (>30 meses) eran 22 (56,4%), 4 con recaída precoz (24-30 meses) (10,3%) y 13 con recaída muy precoz (<24 meses) (33,3%). Según la localización de la recidiva, ésta era medular aislada en 30 pacientes (76,9%), recaída en sistema nervioso central un paciente (2,6%), recaída en testes 2 pacientes (5,1%) y en otras localizaciones o combinadas en 6 pacientes (15,4%). En el protocolo de Recidivas LAL/SHOP-2003 la SLE fue del 0,39 + 0,09 a 6 años. Se observa diferencia significativa entre la SLE alcanzada en pacientes con recidiva tardía respecto a la precoz (p=0,0051). Figura 2. SLE de 106 pacientes afectos de LAL en recidiva y tratados según el protocolo de Recidivas LAL/SHOP-94. Probabilidad 1, Mediana de seguimiento: 153,10 meses,, 0,33 ± 0,04 (n=106), 0, Supervivencia libre de evento PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

6 Figura 3. SLE de 39 pacientes afectos de LAL en recidiva y tratados según el protocolo de Recidivas LAL/SHOP Probabilidad 1, Mediana de seguimiento: 43,13 meses,,, 0,39 ± 0,09 (n=39), 0, Supervivencia libre de evento Figura 4. SLE de 39 pacientes afectos de LAL en recidiva y tratados según el protocolo de Recidivas LAL/SHOP-2003, según el tiempo de recidiva. Probabilidad 1, Log rank = 8,51 p= 0,0142,, Tardía >30m: 0,53 ± 0,12 (n=22), p=0,0051 Precoz m: 0,18 ± 0,15 (n=13), 0, Muy precoz <24 m: 0 (n=4) Supervivencia libre de evento PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

7 2.-OBJETIVOS: 1.-Elaborar un protocolo adecuado para los pacientes con recidiva de los protocolos SHOP de leucemia aguda linfoblástica, especialmente para llos pacientes con recaídas del protocolo LAL/SHOP Individualizar el tratamiento de la recidiva según la localización y el tiempo de presentación. En recidiva extramedular tardía se considera la posibilidad de finalizar el tratamiento con un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. En recidiva medular aislada o combinada y en recidivas extramedulares precoces se propone finalizar el tratamiento con un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. 3.-Seguir el esquema del protocolo LAL/SHOP-2005 con algunas variaciones: a) en la fase de Inducción, la administración de daunorrubicina se realizará semanalmente y en 1 hora de infusión; b) se suprime la fase de Consolidación, ya que en los Bloques de Intensificación ya se administran metotrexate y ara-c a altas dosis; c) se introducen nuevos fármacos para mejorar la calidad de vida del paciente, disminuyendo el número de punciones intramusculares como es en el caso de la asparaginasa E. Coli nativa sustituida por la asparaginasa pegilada y disminuyendo también el número de punciones intratecales con la administración de la citarabina liposomal. 4.-Introducción de un protocolo específico para la leucemia aguda linfoblástica con recidiva muy precoz presentada antes de 6 meses del diagnóstico y para leucemias agudas refractarias, es decir en las que no se consigue la remisión citológica completa con el protocolo de inducción establecido. En el protocolo de leucemia aguda linfoblástica refractaria se considera la introducción de la clofarabina, asociada a ciclofosfamida y etoposido, siguiendo el esquema de St. Jude. En caso de leucemia aguda bifenotípica refractaria con características predominantes de leucemia aguda mieloblástica, se aconseja la asociación de Clofarabina (40 mg/m 2 /día x5 días) con altas dosis de ARA-C (1 g/m 2 /día x5) y teniendo la precaución de administrar la citarabina liposomal 72 horas después de la última dosis de ARA-C. PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

8 3.-ESTUDIO EN LA RECIDIVA: 3.a.-ESTUDIO GENERAL: Hemograma completo: incluyendo porcentaje de blastos en sangre periférica. Estudio básico de hemostasia: plaquetas, TP, TTPA y Fibrinógeno. Bioquímica: electrolitos, LDH, ácido úrico, urea, creatinina, calcio, fósforo, GOT, GPT y bilirrubina. Radiografía de tórax. Examen de LCR. 3.b.-ESTUDIO ESPECIFICO (a nivel de médula ósea y/o sangre periférica): Estudio morfológico: aspirado medular con tinción de May-Grünwald-Giemsa y clasificación siguiendo el esquema FAB/OMS. Se debe describir el porcentaje de blastos en médula ósea. Estudio inmunofenotipo: caracterizar la leucemia como LAL y determinar su estirpe (B o T), su grado de maduración y la presencia de antígenos pertenecientes a otras estirpes (antígenos mieloides, leucemia bifenotípica). La positividad se define como la observación de un marcador en >20% de los blastos. Hay que tener en cuenta la posibilidad de cambios respecto al diagnóstico inicial. El panel mínimo incluye los siguientes marcadores: CD79a, CD3, IgM, TdT y MPO (citoplasma/nuclear), CD10, CD20, CD19, CD33, CD13, CD117, CD22, CD45, CD66, CD8, CD4, CD3, CD5, CD7, CD38 y HLA-DR. Estudio citogenético y molecular: Es imprescindible su estudio. En el caso de no poderse realizar en el centro, debe contactarse con un hospital de referencia (ver centros de referencia). Hay que tener en cuenta la posibilidad de nuevos hallazgos respecto al diagnóstico inicial. PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

9 3c.- Tipaje HLA: debe realizarse en la recidiva, para comprobar la posibilidad de donante HLA idéntico familiar o para iniciar la búsqueda de donante no emparentado de progenitores hjematopoyéticos. 3d.-OTROS ESTUDIOS: Es aconsejable realizarlos pre-tratamiento, sobretodo en función de la clínica que presente el paciente. Ecografía TC tóraco- abdominal TC craneal / RM cerebral Fondo de ojo Ecocardiografía PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

10 4.-DEFINICIÓN DE GRUPOS DE TRATAMIENTO: Se establecen 3 grupos de riesgo para el tratamiento, definidos en función del tiempo y de la localización de la recidiva: 1. Grupo BR (Bajo) 2. Grupo RI (Intermedio) 3. Grupo AR (Alto) Tiempo de recaída: 1. Muy Precoz (en tratamiento, es decir antes de 24 meses del diagnóstico) 2. Precoz (entre 24 y 30 meses del diagnóstico) 3. Tardía (> 30 meses del diagnóstico) Localización de recaída: 1. Extramedular 2. Medular aislada o combinada Tipo de recaída Extra-Medular Medular aislada o combinada Muy precoz (<24 meses) Precoz (24-30 meses) Tardía (>30 meses) Grupo RI Grupo RI Grupo BR Grupo AR Grupo AR Grupo AR GRUPO 1.- BAJO RIESGO: EXTRAMEDULAR TARDÍA (TESTES O SNC). 1a.-EXTRAMEDULAR TARDÍA EN TESTES: -Si presenta afectación testes unilateral: orquiectomía unilateral teste afecto + biopsia contralateral, y si ésta es negativa, radioterapia testicular. -Si presenta afectación testes bilateral se indica una de las siguientes opciones: orquiectomía bilateral o radioterapia a dosis alta. -En ambas situaciones, se indica: INDUCCIÓN + 3 Bloques de CONSOLIDACIÓN A, B y C + MANTENIMIENTO hasta 1 año con metotrexate y mercaptopurina. PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

11 1b.- EXTRAMEDULAR TARDÍA EN SNC: Se indica INDUCCIÓN (incluyendo dos dosis de citarabina liposomal intratecal) + 3 Bloques de CONSOLIDACIÓN A, B y C (incluyen 1 dosis de citarabina liposomal intratecal/ciclo) seguido de una de las siguientes opciones: radioterapia cráneo-espinal seguida de mantenimiento hasta 1 año o trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos incluyendo irradiación corporal total en el acondicionamiento. GRUPO 2.-RIESGO INTERMEDIO: EXTRAMEDULAR PRECOZ O MUY PRECOZ (testes o SNC): Se indica: INDUCCIÓN + 3 Bloques de Consolidación A, B y C, seguido de un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) alogénico familiar o autólogo (según disponibilidad de donante), incluyendo preferentemente la irradiación corporal total en el acondicionamiento. La aplicación además de radioterapia cráneo-espinal previa al TPH, se realizará siguiendo el protocolo de cada centro. En caso de afectación del SNC, la aplicación adicional de radioterapia cráneo-espinal previa al TPH, se realizará siguiendo el protocolo de cada centro. En caso de afectación de testes, se seguirán además las indicaciones expuestas en el apartado de recaída estramedular tardía en testes. GRUPO 3.- ALTO RIESGO: MEDULAR AISLADA O COMBINADA (MUY PRECOZ, PRECOZ O TARDÍA): Se indica: INDUCCIÓN + 3 Bloques CONSOLIDACIÓN A, B y C + TPH Alogénico: Familiar compatible o bien de Donante no emparentado de Médula Ósea (MO), de Sangre periférica (SP), de Sangre de cordón umbilical (SCU). Si se asocia afectación del SNC, debe efectuarse preferentemente el acondicionamiento con radioterapia corporal total. Si no se dispone de donante adecuado, puede plantearse la opción de realizar un trasplante Haploidéntico de SP con depleción T/B. PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

12 EN CASO DE RECAÍDA MUY TARDÍA (>36 meses del fin de tratamiento): se considerará la posibilidad de realizar TPH autólogo o quimioterapia de mantenimiento hasta 2 años, en ausencia de un donante alogénico adecuado. EN CASO DE RECAÍDA MUY PRECOZ (<6 meses del diagnóstico) o bien en caso LAL REFRACTARIA (es decir si no se consigue remisión completa citológica tras la inducción): se aplicará el protocolo de LAL REFRACTARIA. En pacientes con LAL Philadelphia+, se administrará desde el inicio de la inducción Imatinib en dosis de 260 mg/m2/día en una sola toma, en dosis máxima de 400 mg, y con ajuste según toxicidad hematológica. PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

13 5.-ESQUEMAS GENERALES DEL PROTOCOLO: INDUCCIÓN CONSOLIDACIÓN: BLOQUE A PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

14 CONSOLIDACIÓN: BLOQUE B CONSOLIDACIÓN: BLOQUE C PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

15 PROTOCOLO DE LAL REFRACTARIA: ESQUEMA GENERAL: 1º CICLO /día Fecha: Blastos al final del ciclo % (dd/mm/aa) ERM al final del ciclo 2º CICLO (Reducción de dosis, si se consigue remisión completa tras primer ciclo) / día Fecha: (dd/mm/aa) Blastos al final del ciclo % ERM al final del ciclo PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

16 6.-DESCRIPCIÓN DEL PROTOCOLO, SEGÚN GRUPOS DE RIESGO: GRUPO 1: BAJO RIESGO: 1a.-EXTRAMEDULAR TARDÍA EN TESTES: -Afectación testes unilateral: orquiectomía + biopsia contralateral y si es negativa, Radioterapia teste. -Afectación testes bilateral: orquiectomía bilateral o Radioterapia dosis alta. -Esquema: INDUCCIÓN + 3 Bloques CONSOLIDACIÓN A, B y C + MANTENIMIENTO hasta 1 año con metotrexate (MTX) y mercaptopurina (MP). -INDUCCION- Daunorrubicina ev: 30 mg/m 2 /dosis semanal x 4, en 1hora, días +1,+ 8, +15 y +22 Vincristina ev: 1,5 mg/m 2 /dosis semanal, en bolus de 20 minutos, los días +1, +8,+15 y +22. Dosis máxima 2 mg. Prednisona ev u oral: 60 mg/m 2 /día, en dos tomas diarias, durante 28 días (+1 a +28) con disminución a 30 mg/m 2 /día durante 4 días (+29 a +32) y a 15 mg/m 2 /día durante 4 días más (+33 a +36) y retirada. Ciclofosfamida ev: mg/m 2 /dosis, en infusión de 1 hora, el día +15 y +29 (ver anexo para hidratación + MESNA). Asparaginasa pegilada im: u/m 2 /día, día +15, (máximo u). Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, días +1 y +15. Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg. Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg. Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg. Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg. Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal, días +1 y +15, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte 0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar. PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

17 Debe efectuarse un control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar la fase de Inducción. -CONSOLIDACION- BLOQUE A: Dexametasona oral: 20 mg/m 2 /día, durante 6 días, (días +1 a +6). Vincristina ev: 1,5 mg/m 2 /dosis semanal, en bolus de 20 minutos, día +1. Dosis máxima 2 mg. Metotrexato ev*: 5 g/m 2 /dosis (0,5 g/m 2 en 30 minutos y 4,5 g/m 2 en 24 horas, seguido del rescate con ácido folínico, según anexo), los días +1. Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m 2 /12 horas (infusión de 3 horas), en un total de 4 dosis, durante los días +5 y +6. Asparaginasa pegilada im: u/m 2 /día, dosis única día +6. Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, días +9. Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg. Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg. Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg. Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg. Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal, el día +9, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte 0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar. Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis máxima 4 mg) dos veces al día, los días +10,+11,+12 y +13. *Considerar en los pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de metotrexato a 3 g/m 2. Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar el Bloque A de consolidación. PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

18 BLOQUE B: Dexametasona oral: 20 mg/m 2 /día, diaria durante 6 días, (días +1 a +6). Vincristina ev: 1,5 mg/m 2 /dosis semanal, en bolus de 20 minutos, día +1. Dosis máxima 2 mg. Daunorrubicina ev: 60 mg/m 2, en 1 h, día +1. Ciclofosfamida ev: 200 mg/m 2 /día x 5, en infusión de 1 hora, (días +2 a +6) (ver anexo para hidratación + MESNA). Metotrexato ev*: 5 g/m 2 /dosis (0,5 g/m 2 en 30 minutos y 4,5 g/m 2 en 4 horas, seguido del rescate con ácido folínico, según anexo), el día +6. Asparaginasa pegilada im: u/m 2 /día, dosis única día +7. Citarabina Liposomal intratecal: dosis según edad, día +9. Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg. Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg. Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg. Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg) Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal, día +9, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte 0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar. Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis máxima 4 mg) dos veces al día, los días +10,+11,+12 y +13. *Considerar en los pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de metotrexato a 3 g/m 2. Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar el Bloque B de consolidación. PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

19 BLOQUE C: Dexametasona oral: 20 mg/m 2 /día, durante 6 días, (días +1 a +6). Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m 2 /12 horas (infusión de 3 horas), en un total de 4 dosis, durante los días +1 y +2. VP-16 ev: 100 mg/m 2 /12 horas, en infusión de 2 horas, un total de 5 dosis, (días +3 al +5). Asparaginasa pegilada im: u/m 2 /día, dosis única día +2. Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, días +7. Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg. Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg. Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg. Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg. Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal, día +7, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte 0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar. Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis máxima 4 mg) dos veces al día, los días +10,+11,+12 y +13. Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar el Bloque C de consolidación. -MANTENIMIENTO- Metotrexato im u oral: 20 mg/m 2 /dosis semanal, hasta completar 1 año de tratamiento desde el diagnóstico de la recidiva. Mercaptopurina oral: 60 mg/m 2 /día, en una toma diaria nocturna, hasta completar 1 año de tratamiento desde el diagnóstico de la recidiva. Control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar el tratamiento. PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

20 1b.- EXTRAMEDULAR TARDÍA EN SNC: Esquema: INDUCCIÓN (incluyendo dos dosis de citarabina liposomal intratecal) + 3 Bloques Consolidación A, B y C (incluyen 1 dosis de citarabina liposomal intratecal/ciclo), seguido de RT cráneo-espinal seguida de mantenimiento hasta 1 año o bien trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos incluyendo irradiación corporal total en el acondicionamiento. Si no se dispone en el momento del diagnóstico de citarabina liposomal, se puede administrar una dosis de triple intratecal con metotrexate, ARA-C e hidrocortisona, según pauta estándar del protocolo de LAL. -INDUCCION- Daunorrubicina ev: 30 mg/m 2 /dosis semanal x 4, en 1hora, días +1,+ 8, +15 y +22 Vincristina ev: 1,5 mg/m 2 /dosis semanal, en bolus de 20 minutos, los días +1, +8,+15 y +22. Dosis máxima 2 mg. Prednisona ev u oral: 60 mg/m 2 /día, en dos tomas diarias, durante 28 días (+1 a +28) con disminución a 30 mg/m 2 /día durante 4 días (+29 a +32) y a 15 mg/m 2 /día durante 4 días más (+33 a +36) y retirada. Ciclofosfamida ev: mg/m 2 /dosis, en infusión de 1 hora, el día +15 y +29 (ver anexo para hidratación + MESNA). Asparaginasa pegilada im: u/m 2 /día, día +15, (máximo u). Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, días +1 y +15. Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg. Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg. Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg. Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg. Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal, días +1 y +15, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte 0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar. PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

21 Debe efectuarse un control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar la fase de Inducción. -CONSOLIDACION- BLOQUE A: Dexametasona oral: 20 mg/m 2 /día, durante 6 días, (días +1 a +6). Vincristina ev: 1,5 mg/m 2 /dosis semanal, en bolus de 20 minutos, día +1. Dosis máxima 2 mg. Metotrexato ev*: 5 g/m 2 /dosis (0,5 g/m 2 en 30 minutos y 4,5 g/m 2 en 24 horas, seguido del rescate con ácido folínico, según anexo), los días +1. Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m 2 /12 horas (infusión de 3 horas), en un total de 4 dosis, durante los días +5 y +6. Asparaginasa pegilada im: u/m 2 /día, dosis única día +6. Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, días +9. Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg. Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg. Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg. Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg. Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal, el día +9, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte 0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar. Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis máxima 4 mg) dos veces al día, los días +10,+11,+12 y +13. *Considerar en los pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de metotrexato a 3 g/m 2. Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar el Bloque A de consolidación. PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

22 BLOQUE B: Dexametasona oral: 20 mg/m 2 /día, diaria durante 6 días, (días +1 a +6). Vincristina ev: 1,5 mg/m 2 /dosis semanal, en bolus de 20 minutos, día +1. Dosis máxima 2 mg. Daunorrubicina ev: 60 mg/m 2, en 1 h, día +1. Ciclofosfamida ev: 200 mg/m 2 /día x 5, en infusión de 1 hora, (días +2 a +6) (ver anexo para hidratación + MESNA). Metotrexato ev*: 5 g/m 2 /dosis (0,5 g/m 2 en 30 minutos y 4,5 g/m 2 en 4 horas, seguido del rescate con ácido folínico, según anexo), el día +6. Asparaginasa pegilada im: u/m 2 /día, dosis única día +7. Citarabina Liposomal intratecal: dosis según edad, día +9. Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg. Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg. Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg. Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg) Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal, día +9, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte 0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar. Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis máxima 4 mg) dos veces al día, los días +10,+11,+12 y +13. *Considerar en los pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de metotrexato a 3 g/m 2. Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar el Bloque B de consolidación. PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

23 BLOQUE C: Dexametasona oral: 20 mg/m 2 /día, durante 6 días, (días +1 a +6). Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m 2 /12 horas (infusión de 3 horas), en un total de 4 dosis, durante los días +1 y +2. VP-16 ev: 100 mg/m 2 /12 horas, en infusión de 2 horas, un total de 5 dosis, (días +3 al +5). Asparaginasa pegilada im: u/m 2 /día, dosis única día +2. Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, días +7. Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg. Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg. Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg. Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg. Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal, día +7, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte 0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar. Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis máxima 4 mg) dos veces al día, los días +8,+9,+10 y +11. Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar el Bloque C de consolidación. FINAL DEL PROTOCOLO: RADIOTERAPIA CRÁNEO-ESPINAL o TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS AUTÓLOGO Tras bloque C puede seguirse una de las siguientes opciones: radioterapia cráneoespinal seguida de mantenimiento hasta 1 año con Methotrexate y Mercaptopurina o bien trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos incluyendo irradiación corporal total en el acondicionamiento. PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

24 GRUPO 2.-RIESGO INTERMEDIO: EXTRAMEDULAR PRECOZ O MUY PRECOZ (SNC o testes) Esquema: INDUCCIÓN + 3 Bloques Consolidación A, B y C + RT cráneo-espinal o realizando preferentemente un TPH Autólogo o Alogénico familiar (según donante), con irradiación corporal total en acondicionamiento. En caso de afectación del SNC, la aplicación adicional de radioterapia cráneo-espinal previa al TPH, se realizará siguiendo el protocolo de cada centro. En caso de afectación de testes, se seguirán además las indicaciones expuestas en el apartado de recaída estramedular tardía en testes. -INDUCCION- Daunorrubicina ev: 30 mg/m 2 /dosis semanal x 4, en 1hora, días +1,+ 8, +15 y +22 Vincristina ev: 1,5 mg/m 2 /dosis semanal, en bolus de 20 minutos, los días +1, +8,+15 y +22. Dosis máxima 2 mg. Prednisona ev u oral: 60 mg/m 2 /día, en dos tomas diarias, durante 28 días (+1 a +28) con disminución a 30 mg/m 2 /día durante 4 días (+29 a +32) y a 15 mg/m 2 /día durante 4 días más (+33 a +36) y retirada. Ciclofosfamida ev: mg/m 2 /dosis, en infusión de 1 hora, el día +15 y +29 (ver anexo para hidratación + MESNA). Asparaginasa pegilada im: u/m 2 /día, día +15, (máximo u). Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, días +1 y +15. Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg. Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg. Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg. Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg. Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal, días +1 y +15, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte 0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar. PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

25 Debe efectuarse un control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar la fase de Inducción. -CONSOLIDACION- BLOQUE A: Dexametasona oral: 20 mg/m 2 /día, durante 6 días, (días +1 a +6). Vincristina ev: 1,5 mg/m 2 /dosis semanal, en bolus de 20 minutos, día +1. Dosis máxima 2 mg. Metotrexato ev*: 5 g/m 2 /dosis (0,5 g/m 2 en 30 minutos y 4,5 g/m 2 en 24 horas, seguido del rescate con ácido folínico, según anexo), los días +1. Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m 2 /12 horas (infusión de 3 horas), en un total de 4 dosis, durante los días +5 y +6. Asparaginasa pegilada im: u/m 2 /día, dosis única día +6. Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, días +9. Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg. Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg. Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg. Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg. Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal, el día +9, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte 0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar. Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis máxima 4 mg) dos veces al día, los días +10,+11,+12 y +13. *Considerar en los pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de metotrexato a 3 g/m 2. Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar el Bloque A de consolidación. PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

26 BLOQUE B: Dexametasona oral: 20 mg/m 2 /día, diaria durante 6 días, (días +1 a +6). Vincristina ev: 1,5 mg/m 2 /dosis semanal, en bolus de 20 minutos, día +1. Dosis máxima 2 mg. Daunorrubicina ev: 60 mg/m 2, en 1 h, día +1. Ciclofosfamida ev: 200 mg/m 2 /día x 5, en infusión de 1 hora, (días +2 a +6) (ver anexo para hidratación + MESNA). Metotrexato ev*: 5 g/m 2 /dosis (0,5 g/m 2 en 30 minutos y 4,5 g/m 2 en 4 horas, seguido del rescate con ácido folínico, según anexo), el día +6. Asparaginasa pegilada im: u/m 2 /día, dosis única día +7. Citarabina Liposomal intratecal: dosis según edad, día +9. Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg. Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg. Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg. Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg) Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal, día +9, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte 0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar. Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis máxima 4 mg) dos veces al día, los días +10,+11,+12 y +13. *Considerar en los pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de metotrexato a 3 g/m 2. Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar el Bloque B de consolidación. PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

27 BLOQUE C: Dexametasona oral: 20 mg/m 2 /día, durante 6 días, (días +1 a +6). Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m 2 /12 horas (infusión de 3 horas), en un total de 4 dosis, durante los días +1 y +2. VP-16 ev: 100 mg/m 2 /12 horas, en infusión de 2 horas, un total de 5 dosis, (días +3 al +5). Asparaginasa pegilada im: u/m 2 /día, dosis única día +2. Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, días +7. Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg. Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg. Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg. Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg. Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal, día +7, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte 0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar. Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis máxima 4 mg) dos veces al día, los días +8,+9,+10 y Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar el Bloque C de consolidación. FINALIZACIÓN DEL TRATAMIENTO: TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS ALOGÉNICO FAMILIAR O AUTÓLOGO (según disponibilidad de donante), incluyendo preferentemente irradiación corporal total en el acondicionamiento (ver esquemas de acondicionamiento de TPH). Según el criterio individual de cada centro se podrá añadir radioterapia cráneo-espinal previa al trasplante PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

28 GRUPO 3.- ALTO RIESGO: MEDULAR AISLADA O COMBINADA (MUY PRECOZ, PRECOZ O TARDÍA): Esquema: INDUCCIÓN + 3 Bloques CONSOLIDACIÓN A, B y C + TPH Alogénico por este orden, según donante: Familiar compatible MO, SP, SCU o Donante no emparentado MO, SP, SCU o Haploidéntico SP con depleción T/B. Debe tenerse en cuenta la afectación extramedular para el acondicionamiento. -INDUCCION- Daunorrubicina ev: 30 mg/m 2 /dosis semanal x 4, en 1hora, días +1,+ 8, +15 y +22 Vincristina ev: 1,5 mg/m 2 /dosis semanal, en bolus de 20 minutos, los días +1, +8,+15 y +22. Dosis máxima 2 mg. Prednisona ev u oral: 60 mg/m 2 /día, en dos tomas diarias, durante 28 días (+1 a +28) con disminución a 30 mg/m 2 /día durante 4 días (+29 a +32) y a 15 mg/m 2 /día durante 4 días más (+33 a +36) y retirada. Ciclofosfamida ev: mg/m 2 /dosis, en infusión de 1 hora, el día +15 y +29 (ver anexo para hidratación + MESNA). Asparaginasa pegilada im: u/m 2 /día, día +15, (máximo u). Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, días +1 y +15. Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg. Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg. Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg. Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg. Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal, días +1 y +15, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte 0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar. Debe efectuarse un control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar la fase de Inducción. PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

29 -CONSOLIDACION- BLOQUE A: Dexametasona oral: 20 mg/m 2 /día, durante 6 días, (días +1 a +6). Vincristina ev: 1,5 mg/m 2 /dosis semanal, en bolus de 20 minutos, día +1. Dosis máxima 2 mg. Metotrexato ev*: 5 g/m 2 /dosis (0,5 g/m 2 en 30 minutos y 4,5 g/m 2 en 24 horas, seguido del rescate con ácido folínico, según anexo), los días +1. Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m 2 /12 horas (infusión de 3 horas), en un total de 4 dosis, durante los días +5 y +6. Asparaginasa pegilada im: u/m 2 /día, dosis única día +6. Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, días +9. Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg. Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg. Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg. Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg. Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal, el día +9, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte 0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar. Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis máxima 4 mg) dos veces al día, los días +10,+11,+12 y +13. *Considerar en los pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de metotrexato a 3 g/m 2. Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar el Bloque A de consolidación. PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

30 BLOQUE B: Dexametasona oral: 20 mg/m 2 /día, diaria durante 6 días, (días +1 a +6). Vincristina ev: 1,5 mg/m 2 /dosis semanal, en bolus de 20 minutos, día +1. Dosis máxima 2 mg. Daunorrubicina ev: 60 mg/m 2, en 1 h, día +1. Ciclofosfamida ev: 200 mg/m 2 /día x 5, en infusión de 1 hora, (días +2 a +6) (ver anexo para hidratación + MESNA). Metotrexato ev*: 5 g/m 2 /dosis (0,5 g/m 2 en 30 minutos y 4,5 g/m 2 en 4 horas, seguido del rescate con ácido folínico, según anexo), el día +6. Asparaginasa pegilada im: u/m 2 /día, dosis única día +7. Citarabina Liposomal intratecal: dosis según edad, día +9. Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg. Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg. Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg. Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg) Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal, día +9, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte 0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar. Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis máxima 4 mg) dos veces al día, los días +10,+11,+12 y +13. *Considerar en los pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de metotrexato a 3 g/m 2. Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar el Bloque B de consolidación. PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

31 BLOQUE C: Dexametasona oral: 20 mg/m 2 /día, durante 6 días, (días +1 a +6). Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m 2 /12 horas (infusión de 3 horas), en un total de 4 dosis, durante los días +1 y +2. VP-16 ev: 100 mg/m 2 /12 horas, en infusión de 2 horas, un total de 5 dosis, (días +3 al +5). Asparaginasa pegilada im: u/m 2 /día, dosis única día +2. Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, día +7. Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg. Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg. Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg. Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg. Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal, día +7, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte 0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar. Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis máxima 4 mg) dos veces al día, los días +8,+9,+10 y +11. Debe efectuarse control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar el Bloque C de consolidación. FINALIZACiÓN DEL PROTOCOLO: TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS ALOGÉNICO Se procederá, según donante a: 1.-TPH Alogénico Familiar compatible de MO, SP, SCU 2.-TPH Alogénico de Donante no emparentado MO, SP, SCU 3.-TPH Haploidéntico SP con depleción T/B (Debe tenerse en cuenta la afectación extramedular para el acondicionamiento) PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

32 PROTOCOLO LAL REFRACTARIA: Debe aplicarse cuando no se consigue remisión completa tras la inducción con el protocolo establecido actualmente LAL/SHOP 2005 o bien cuando presenta recidiva en los primeros 6 meses de tratamiento. El esquema de tratamiento consta de dos ciclos de inducción seguido de un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos familiar o no emparentado, según disponibilidad de donante. Simultáneamente al inicio del protocolo debe iniciarse la búsqueda de donante no emparentado, si no se dispone de donante familiar HLA idéntico. 1 er CICLO DE INDUCCIÓN: Clofarabina ev: 40 mg/m 2 /día, infusión en una hora x 5 dosis, (días +1 a +5) VP-16 ev: 100 mg/m 2 /día, en infusión de 2 horas x 5 dosis, (días +1 a +5). Ciclofosfamida ev: 450 mg/m 2 /día, en infusión de 1 hora x 5 dosis (días +1 a +5) (ver anexo para hidratación + MESNA). Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, día +7. Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg. Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg. Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg. Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg. Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal, día +7, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte 0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar. Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis máxima 4 mg) dos veces al día, los días +8,+9,+10 y +11. Debe efectuarse un control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar esta fase de Inducción.. PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

33 2º CICLO DE INDUCCIÓN: (reducir dosis de Clofarabina a 20 mg/m 2 y de VP-16 a 75 mg/m 2, si se ha conseguido la remisión con el primer ciclo de inducción) Clofarabina: 20 mg/m 2 /día, infusión en una hora x 5 dosis, (día +1 a +5) VP-16 ev: 75 mg/m 2 /día, en infusión de 2 horas x 5 dosis, (días +1 a +5). Ciclofosfamida ev: 340 mg/m 2 /día, en infusión de 1 hora x 5 dosis (días +1 a +5) (ver anexo para hidratación + MESNA). Citarabina liposomal intratecal: dosis según edad, día +7. Pacientes menores de 1 año, dosis de 10 mg. Pacientes de 1 a 2 años, dosis de 20 mg. Pacientes de 2 a 3 años, dosis de 25 mg. Pacientes de 3 a 18 años, dosis de 35 mg. Concomitantemente se debe administrar dexametasona o hidrocortisona intratecal, día +7, teniendo en cuenta las siguientes instrucciones: se prepara en una jeringa aparte 0,15 mg/kg/dosis de dexametasona (dosis máxima 4 mg) o el equivalente de hidrocortisona (dosis máxima 20 mg) y se administra al paciente a continuación de la administración de la citarabina liposomal, en la misma punción lumbar. Administración de dexametasona oral o intravenosa, dosis de 0,15mg/kg (dosis máxima 4 mg) dos veces al día, los días +8,+9,+10 y +11. Debe efectuarse un control medular con estudio de la Enfermedad Mínima Residual, al finalizar esta fase de Inducción. FINALIZACIÓN DEL PROTOCOLO: TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS ALOGÉNICO Se procederá, según donante y en este orden a: 1.-TPH Alogénico Familiar compatible de MO, SP, SCU 2.-TPH Alogénico de Donante no emparentado MO, SP, SCU 3.-TPH Haploidéntico SP con depleción T/B PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

34 7.-NORMAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS METOTREXATO A ALTAS DOSIS: Condiciones previas para la administración de Metotrexato (MTX): Hemograma adecuado Función renal normal para su edad Función hepática: transaminasas y bilirrubina en nivel <3 de toxicidad ph orina alcalino Suspender medicamentos que puedan interaccionar con el MTX como AINES, aspirina y sulfamidas durante la administración del MTX. Tener en cuenta la monitorización más prolongada en caso de terceros espacios Dosis: 5 g/m 2, en dos esquemas de administración: 1.- en infusión ev de 24 horas, de la siguiente forma 0,5 g en ½ hora 4,5 g en 23 y ½ horas (en bomba de infusión) 2.- en infusión continua ev de 4 horas *En pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, así como en aquellos pacientes que presenten toxicidad grave atribuible al fármaco, administrar dosis de Metotrexato a 3 g/m 2. Hidratación y alcalinización urinaria: Desde 12 horas antes de la infusión del MTX hasta la finalización del tratamiento de rescate, debe administrarse de forma continuada ml/m 2 /día de una solución bicarbonatada, con el objetivo de mantener un ph en orina alcalino, es decir > 7. La solución puede ser una de las siguientes: Suero Glucosado 5% 500 ml + Bicarbonato Sódico 1M meq + Cloruro Potásico 10 meq + Cloruro Sódico 20% 5 ml PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

35 o bien Suero Glucosalino 1/3 500 ml + Bicarbonato Sódico 1 M 25 meq + Cloruro Potásico 10 meq En caso de ph < 7, se aumenta la cantidad de Bicarbonato en 3-5 meq. Si se precisa alcalinización rápida puede administrarse una carga de bicarbonato (6 ml/kg de Bicarbonato sódico 1/6 M en minutos) En caso de ph > 8, se disminuye la cantidad de Bicarbonato en 3-5 meq. Administración del Acido Folínico: 1.-En el primer esquema de administración de 5 g/m 2 de MTX en 24 horas: A las 36 horas de iniciada la administración de MTX, se inicia la administración de Acido Folínico en dosis de 15 mg/m 2 /6 horas, continuando su administración hasta que los niveles séricos de MTX sean inferiores a 0,2 μmol/l o < 2 x10-7 M. En caso de niveles tóxicos de MTX, debe seguirse el Normograma de Bleyer para la dosis de Acido Folínico a administrar. 2.-En el segundo esquema de administración de 5 g/m 2 de MTX en 4 horas: A las 24 horas de iniciada la administración de MTX, se inicia la administración de Acido Folínico en igual forma que en el anterior esquema. Monitorización del MTX: La toxicidad del MTX está más en función del tiempo que actúa que de la concentración plasmática alcanzada. En este protocolo la administración del MTX en 24 horas hace que el tiempo de rescate de la alta toxicidad, provocado por una insuficiente eliminación del fármaco, sea relativamente corto. A las 48 horas del inicio de su administración pueden haberse instaurado graves secuelas. Es importante identificar, en las primeras horas de finalizada la administración del MTX, los pacientes con riesgo de presentar toxicidad y así poder instaurar precozmente las medidas terapéuticas encaminadas a minimizar dichas secuelas: aumento de la dosis del Acido Folínico, tratamiento de la insuficiencia renal, etc PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP

36 Se realizan extracciones para determinar niveles de MTX, por vía distinta de la de infusión, a las 2, 6 y 24 h después de finalizada la infusión (tanto para infusión de 4 como de 24 horas) Después, en ambos casos, se continúan efectuando determinaciones cada 6-12 horas, a fin de detectar lo más precozmente posible los niveles < 0,2 μmol/l de MTX y evitar administraciones innecesarias de Acido Folínico. En caso de presentar un tercer espacio (ascitis, derrame pleural ), se continúa la monitorización del MTX durante 24 horas más, después de haber alcanzado el nivel < 0,2 μmol/l de MTX, por si fuera necesario reanudar el Acido Folínico. Toxicidad del Metotrexato: La eliminación del MTX se produce en tres fases: primera atribuible a la distribución del fármaco, segunda a la excreción renal y la tercera a la cesión tisular lenta, circulación entero-hepática, metabolismo dosis-dependiente y otros factores de menor interés. Con las determinaciones a las 2 y 6 horas de finalizado el MTX, se puede calcular la vida media de eliminación inicial, que constituye uno de los parámetros de riesgo de toxicidad. La vida media se define como el tiempo necesario para que la concentración de un fármaco se reduzca a la mitad. Un método fácil y práctico para el cálculo de la vida media, se realiza con un método gráfico en papel semilogarítmico. Se trasladan a la gráfica las concentraciones de MTX (ordenadas) a las 2 y 6 horas (abscisas) de finalizado el MTX. Se unen con una línea y se calcula el tiempo que tarda en pasar de una determinada concentración a la mitad (ver ejemplo gráfico). La utilidad de este parámetro es la de predecir el riesgo de toxicidad del MTX de una forma precoz y evitar secuelas. Se aconseja que 1.-Si la vida media inicial es >3,5 horas debe iniciarse el tratamiento de rescate con Acido Folínico de inmediato. 2.-Si el paciente presenta a las 48 horas niveles de MTX > 2 μmol/l o > 2 x10-6 M, debe continuarse la administración de Acido Folínico, siguiendo el Normograma de Bleyer, o el esquema adjunto del St Jude Children s Hospital. Las equivalencias de concentraciones de MTX son: PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP