Menopausia y terapia hormonal de sustitución

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1 Menopausia y terapia hormonal de sustitución Revista Colombiana de Menopausia Urdinola J, Baron G, Arturo M. Terapia Hormonal de Sustitución en la Post-Menopausia Opinión de Consenso de la reunión de Expertos-Febrero 2000 Sobre Terapia Hormonal de Sustitución en la Post-Menopausia. Rev. Col. Menopausia Vol 6 No DEFINICIÓN La menopausia se define como el momento en que la menstruación cesa, lo cual se confirma cuando la mujer no ha presentado su período menstrual durante 12 meses consecutivos y en la ausencia de otras causas obvias biológicas o psicológicas. La menopausia natural hace parte del proceso de envejecimiento. La menopausia inducida puede ser el resultado de intervenciones médicas como la oforectomía bilateral (con menopausia inmediata) o la falla ovárica producida por medidas médicas como la quimioterapia. La edad promedio varía generalmente entre los 48 a 52 años. Otros factores que pueden contribuir a su aparición precoz son la quimioterapia para el cáncer 4, el hábito de fumar 5 y el trauma quirúrgico sobre la circulación ovárica. Se ha sugerido también la existencia de un nexo entre factores hereditarios y la edad de aparición de la menopausia 6. Sin embargo, el papel específico de estos factores aún no ha sido determinado de manera conclusiva. NIVELES DE COMPLEJIDAD Hubo consenso unánime para atender a la paciente de acuerdo con los siguientes niveles de complejidad: Nivel I: Médico general Nivel II: Médico especialista en ginecología o Medicina Interna Nivel III: Especialista(s) en menopausia. Se incluye aquí la labor del especialista aislado o con la colaboración de uno o más especialistas como el ginecólogo, internista, endocrinólogo, reumatólogo, etc. 1. EVALUACIÓN PRÁCTICA DE LA PACIENTE MENOPÁUSICA Evaluación clínica: El control anual de la mujer es el momento ideal para realizar una 74 Enero-Marzo de Médico-Legal

2 adecuada historia clínica (dentro de la cual se incluyan datos sociodemográficos recomendados como origen, procedencia, escolaridad, etc.) y en el que se destaque el motivo de consulta, el cual puede ser diferente a la menopausia o sus síntomas y problemas relacionados. Es muy importante en este grupo de pacientes identificar los factores de riesgo, especialmente para enfermedad cardiovascular, osteoporosis, cáncer de mama y de endometrio, y los antecedentes personales o familiares de enfermedad tromboembólica. Debe realizarse un adecuado examen de mamas, genitales y general, sin excluir palpar la glándula tiroidea, y consignar los datos de estatura, presión arterial, peso, índice de masa corporal = IMC (peso en kg/talla 2 en m. Valor normal ), relación cintura/cadera =cm (Valor normal < 0.84) Exámenes básicos de laboratorio: En mujeres en menopausia y sin factores de riesgo: hemoglobina y hematocrito, uroanálisis, perfil de lípidos completo que incluya colesterol total así como las fracciones colesterol de alta densidad (HDL) y de baja densidad (LDL) y triglicéridos, glicemia pre y postprandial, TSH (hormona estimulante del tiroides) y sangre oculta en heces. Si los resultados son normales pueden volver a repetirse 3 a 5 años después (Todos los niveles). Si son anormales se repetirán a los 6 meses de haberse controlado el problema o de acuerdo con el criterio médico (Nivel II-III). La menopausia se define como el momento en que la menstruación cesa, y el cual se confirma cuando la mujer no ha presentado su período menstrual durante 12 meses consecutivos y en la ausencia de otras causas obvias biológicas o psicológicas.. La citología cérvicovaginal no es necesario realizarla en mujeres con histerectomía total previa por una causa benigna, pero sí se debe realizar en mujeres con el antecedente de una enfermedad premaligna o de cáncer de cervix o de endometrio, o con el esquema anual usual en las mujeres con útero (todos los niveles). En mujeres con factores de riesgo se solicitarán los exámenes antes anotados y aquellos médicamente indicados de acuerdo con la patología en cuestión. Se repetirán según el criterio médico (Nivel II-III). Mamografía: Es uno de los principales exámenes que se debe realizar a toda mujer que se vaya a someter al tratamiento con THS, y existió consenso acerca de considerarla como indispensable dentro del cuidado básico de la mujer. Se debe contar con una mamografía de base desde los 40 años, repitiéndola cada 2 años hasta los 50 años de edad si no existe patología asociada, y anualmente después de los 50 años de edad (todos los niveles). En la mujer con factores de riesgo la valoración basal se inicia a los 35 años ó 5 años antes de acaecido el incidente familiar, y se repetirá de acuerdo con el esquema anterior o de acuerdo con las indicaciones médicas. Una vez iniciada la THS el control deberá ser anual (Nivel II-III). Se recomienda usar, en donde se cuente con el recurso para ello, la tomografía por emisión de positrones o resonancia nuclear magnética en el grupo de mujeres con antecedente de cáncer de mama (Nivel III). Densitometría ósea: Deberá realizarse con la técnica de absorciometría de doble fotón (DEXA), especialmente de columna vertebral lumbar y de cadera/fémur, desde los 50 años en forma basal si no existen factores de riesgo (todos los niveles). Si la mujer presenta factores de riesgo se hará desde cualquier Enero-Marzo de Médico-Legal 75

3 edad - como la falla ovárica espontánea o inducida, o en los siguientes casos especiales: bajo tratamiento crónico con esteroides; con enfermedad renal crónica; con problemas de bajo peso, o en la enfermedad tiroidea (nivel III). Si existe el diagnóstico de osteopenia / osteoporosis el control se hará al año o a los 2 años (nivel II). Las mujeres con un resultado normal podrán esperar hasta los 3 a 5 años para el control (todos los niveles). Existen otros métodos de «screening» o tamizaje como el ultrasonido, (más económico) pero aún no existe suficiente evidencia sobre su sensibilidad y especificidad en comparación con el método DEXA, no recomendándose hasta este momento la realización rutinaria del examen mediante esta técnica. Ecografía o ultrasonido transvaginal: Para el «screening» o tamizaje del carcinoma de endometrio no se recomienda de rutina. Se solicitará en el caso que el examen físico ginecológico no sea posible o haya sido insatisfactorio (todos los niveles). Será de utilidad en la mujer premenopáusica con alteraciones en su ciclo menstrual (menstruaciones irregulares, polimenorreas, menometrorragias, oligomenorrea, etc.); en la postmenopáusica con un esquema continuo en la que aparece hemorragia uterina anormal después de 6 meses de uso de la THS (nivel II-III). La relación costo-beneficio no justifica la utilización rutinaria de este método en la búsqueda del cáncer de ovario, ya que su incidencia es baja aún en Colombia. Y en el caso de realizarlo, debe hacerse cada 6 meses ya que su aparición es de muy corta evolución. Podría estar indicado en aquellas mujeres con el complejo de cáncer mamaovario, grupo muy pequeño y seleccionado (Nivel III). Biopsia de endometrio: No se considera un examen de rutina en nuestro medio, o como La menopausia natural hace parte del proceso de envejecimiento. La menopausia inducida puede ser el resultado de intervenciones médicas como la oforectomía bilateral (con menopausia inmediata) o la falla ovárica producida por medidas médicas como la quimioterapia.. requisito para poder iniciar la THS. Se realizará en la mujer con factores de riesgo (Ta- Ta- bla 1). Si la mujer presenta hemorragia uterina anormal se realizará una ecografía o ultrasonido transvaginal, y si el endometrio es de 5mm o la morfología endometrial es anormal, se realizará el procedimiento. Antes del tratamiento Características asociadas con patología de Alto Riesgo (Obesidad, anovulación, ciclos menstruales alterados, hemorragia uterina anormal, infertilidad, hirsutismo, alcoholismo, enfermedad hepática, problemas metabólicos como diabetes mellitus e hipotiroidismo) Durante el tratamiento Terapia previa con estrógenos sin oposiciónterapia con estrógenos sin oposición, grosor endometrial de 5mm por ecografía transvaginal ansiedad del médico o de la paciente. ESTUDIO WHI Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women Health Initiative randomized controlled trial. JAMA2002 (July 17);188: Debido a la importancia de esta investigación y al impacto en el medio, presentamos un resumen de este artículo y los comentarios de la NAMS (Wolf Uthian), Andrea Genazzani y Marco Gambacciani para información de nuestros afiliados y nuestros lectores y para poner en perspectiva el tema. AUMENTO DEL RIESGO DE CÁNCER DE SENO Y ECV EN USUARIAS DE TRH CUANDO SE USA POR MÁS DE 5 AÑOS Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators El Women s Health Initiative (WHI) está enfocado en definir los riesgos y beneficios de estrategias que potencialmente pueden reducir la incidencia de enfermedad cardiaca, cáncer de 76 Enero-Marzo de Médico-Legal

4 mama y colorrectal, y fracturas en mujeres postmenopáusicas. Entre 1993 y 1998, el WHI reclutó mujeres postmenopáusicas entre 50 y 79 años de edad en un grupo de ensayo clínico (un grupo con dieta baja en grasa y suplementos de calcio y vitamina D), y 2 grupos de uso hormonal postmenopáusico en 40 centros clínicos de los Estados Unidos. En este artículo se informa de los principales resultados del esquema combinando estrógenos y progestinas en mujeres con útero conservado. El estudio fue suspendido en ese grupo basado en que los riesgos superaban los beneficios en un promedio de seguimiento de 5.2 años. Un grupo paralelo de estrógenos solos en pacientes histerectomizadas, continuó abierto hasta la fecha planeada en marzo del 2005 cuando el promedio de seguimiento será de alrededor de 8.5 años. El WHI es un estudio randomizado controlado para prevención primaria. El objetivo principal fue la enfermedad cardiovascular ECV (infarto no fatal y muerte por ECV) y cáncer invasivo de mama como factor adverso primario. En mayo 31 del 2002, después de 5.2 años de seguimiento, la comisión de datos y seguridad recomendó parar el estudio de estrógenos más progestinas versus placebo porque el test estadístico para cáncer invasivo de mama excedía el tope para este efecto adverso y el índice global estadístico establecía un aumento de los riesgos sobre los beneficios. Este informe incluye datos de los parámetros clínicos mayores hasta abril 30, Los riesgos de peligro (HR) (95% índice de confiabilidad, IC) fueron: ECV 1.29 ( ) con 286 casos; cáncer de mama 1.26 ( ) con 290 casos; apoplejía cerebral 1.41 ( ) con 212 casos; embolia profunda 2.13 ( ) con 101 casos; cáncer colo rectal 0.63 ( ) con 112 casos; cáncer endometrial 0.83 ( ) con 47 casos; fracturas de cadera 0.66 ( ) con 106 casos; y muerte por otras causas 0.92 ( ) con 331 casos. El HR para variables combinadas fue 1.22 ( ) para ECV total (enfermedad arterial y venosa), 1.03 ( ) para total de cáncer, ( ) para fracturas combinadas, 0.98 ( ) para mortalidad total y 1.15 ( ) para el índice global. El exceso de riesgo absoluto por personas año, atribuible a estrógenos más progestinas fue de 7 eventos CV, 8 apoplejías, 8 embolias profundas, y 8 cánceres invasivos de mama, mientras la reducción absoluta de riesgos por personas-año fue 6 cánceres colo-rectales y 5 fracturas de cadera. El exceso de riesgo absoluto incluido en el índice global fue 19 por personas-año. El Women s Health Initiative (WHI) está enfocado en definir los riesgos y beneficios de estrategias que potencialmente pueden reducir la incidencia de enfermedad cardiaca, cáncer de mama y colorrectal, y fracturas en mujeres postmenopáusicas. Las conclusiones del estudio fueron que los riesgos excedían los beneficios cuando se usaba una combinación de estrógenos (0.625 mg EEC) más progestinas (2.5 mg de AMP) por un promedio de 5.2 años de seguimiento en mujeres americanas postmenopáusicas. No todas las causas de mortalidad se vieron afectadas durante el estudio. La relación riesgos (ECV y cáncer de mama) deben sopesarse con relación a los beneficios (prevención de cáncer colorrectal y fracturas). Los resultados encontrados en este estudio no son consistentes con una intervención viable para prevención primaria de enfermedades crónicas, e indican que este régimen debería no iniciarse o continuarse para prevención primaria de ECV COMENTARIO 1 NAMS - WOLF UTHIAN Executive Director El estudio Women Health Initiative, WHI, investigaba los efectos del régimen de TRH de mg de estrógenos equinos conjugados, EEC y 2.5 m de acetato de medroxiprogesterona, AMP para prevención de enfermedad cardiovascular, ECV, en mujeres americanas jóvenes (entre 50 y 79 años). Después de 5.2 años de seguimiento, el estudio fue suspendido prematuramente con relación a lo planeado para las mujeres que usaban este esquema, porque el aumento del riesgo de salud total (en particular, la tasa de cáncer invasivo de mama) excedía los beneficios. La conclusión fue que este tipo de régimen de TRH «no debería ser iniciado ni continuado para prevención primaria de ECV». Es un procedimiento estandarizado en un régimen combinado agregar un progestágeno (en este caso AMP) a toda mujer con útero para protegerla del aumento de riesgo de cáncer uterino asociado con el uso de estrógenos sin oposición. Después de una histerectomía está estandarizado el uso de estrógenos solos. En el WHI el grupo de estrógenos solos para mujeres sin útero no presentan significativos efectos adversos que requieran la terminación prematura del estudio. Los resultados del estudio WHI y el del HERS II despiertan una seria preocupación en particular, para las mujeres posmenopáusicas. Para la mujer, nunca ha sido tan importante como ahora, discutir su caso específico con su proveedor de salud. Para las mujeres con útero intacto, hay otras opciones más apropiadas que la TRH para reducir el riesgo CV. Al momento de detenerse el estudio, el WHI mostraba que las mujeres que usaban TRH tenían un aumento del 26% (que se traduce en 38 casos entre las usuarias de TRH vs. 30 casos entre el grupo placebo por personas-año) para cáncer invasivo de mama. Sin embargo, no hubo diferencia significativa para cáncer de Enero-Marzo de Médico-Legal 77

5 mama in situ. Aunque estudios previos han sugerido una asociación entre TRH y cáncer de mama, este primer estudio randomizado y controlado ha confirmado que la combinación EEC mas AMP aumenta la incidencia de cáncer de mama y cuantifica el grado de riesgo. Dados estos resultados, la definición de «por cuanto tiempo» se recomienda el uso a largo plazo, debe acortarse. Una limitación importante del estudio WHI es el uso de un solo régimen de TRH. Así pues, los resultados no necesariamente son aplicables a dosis bajas de EEC y AMP, otros estrógenos y progestágenos orales, o estrógenos y progestágenos transdérmicos. Por lo tanto, aunque el estudio fue detenido prematuramente, no sabemos si en un estudio a más largo plazo se hubieran encontrado beneficios más pronunciados, particularmente en la prevención de fracturas. En el estudio WHI las tasas totales de eventos cardiovasculares fueron bajas para mujeres que usaban este régimen de TRH. Las que usaban TRH experimentaron un aumento de 29% en eventos CV comparados con placebo (lo cual se traduce en 37 casos entre las usuarias de TRH vs 30 casos entre las usuarias de placebo por personas año). La mayoría del exceso fue en infarto del miocardio no fatal. Las tasas de apoplejía fueron del 41% mayor (29 vs 21 por persona año). Las tasas de tromboembolismo venoso fueron el doble del placebo (34 vs 16 por personas-años). Consistente con los estudios previos (HERS y PEPI), este régimen de TRH mostró una gran reducción en las LDL (-12.7%) un aumento en las HDL (7.3%) y triglicéridos (6.9%) en relación con el placebo. A pesar de los hallazgos negativos, el WHI respalda los efectos benéficos de la TRH en el riesgo de fracturas osteoporóticas y cáncer colorectal. El estudio WHI es el primer ensayo con datos definitivos mostrando la prevención de fracturas asociadas con osteoporosis postmenopáusica (con 10 fracturas de cadera en usuarias de TRH vs 15 en usuarias de placebo por personas-año). Las tasas de cáncer colo-rectal también fueron significativamente menores, reduciéndose en un 37% (10 para usuarias de TRH vs 156 para usuarias de placebo por personas año). El cáncer endometrial, cáncer de pulmón, y la totalidad de los cánceres no fueron afectados. Esta publicación del WHI no considera en el análisis de los beneficios globales una variedad de otras condiciones que podían positiva o negativamente ser afectadas por la TRH, como cálculos biliares, diabetes, funciones cognitivas, y calidad de vida. En las mujeres que están tomando EEC y AMP sólo para prevenir ECV podría eventualmente suspenderse la terapia. Las mujeres quienes están usando EEC y AMP u otra terapia combinada de TRH para recibir los beneficios diferentes a la prevención de ECV, van a necesitar una cuidadosa reevaluación de la razón primaria por la que están usando TRH, determinando si los beneficios potenciales exceden los riesgos potenciales. No se justifica en este momento cambiar la terapia en mujeres sin útero y que usan estrógenos solos. REFERENCIAS Grady D, Herrington D, Bittner V, et al, for the HERS Research Group. Heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II): Part 1. Cardiovascular outcomes during 6.8 years of hormone therapy. JAMA 2002;288: Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E, et al, for the HERS Research Group. Heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II): Part 2. Non-cardiovascular outcomes during 6.8 years of hormone therapy. JAMA 2002;288: Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 288: COMENTARIO 2 UNA INICIATIVA PERSONAL PARA LA SALUD DE LAS MUJERES: ANÁLISIS DEL WHI Andrea Riccardo Genazzani Editor in Chief Marco Gambacciani Menopause Clinic, Pisa Italy En los Estados Unidos un estudio randomizado, controlado con placebo, doble ciego que 78 Enero-Marzo de Médico-Legal

6 evaluó el efecto de una combinación de estrógenos-progestágenos en mujeres postmenopáusicas fue suspendido después de 5.2 años (el Women s Health Initiative, WHI), porque los riesgos fueron considerados más altos que los beneficios por un estrecho margen. Los resultados fueron publicados rápidamente por el JAMA (Journal of American Medical Association) 1, Julio 17 vol 288, pág 321, El estudio fue realizado en 40 centros investigando los efectos de la terapia de reemplazo hormonal TRH, sobre la enfermedad cardiaca y el cáncer de mama, teniendo como puntos secundarios la incidencia de cáncer endometrial y cáncer colo-rectal y fracturas, en mujeres postmenopáusicas entre los 50 y 79 años de edad. De las mujeres en el estudio, fueron randomizadas a recibir estrógenos conjugados orales (EEC mg/día) más progestágeno (AMP 2.5 mg/día) y a recibir placebo. Desafortunadamente este ensayo fue realizado en una población con características totalmente diferentes de aquellas consideradas como mujeres típicas para TRH. De hecho el WHI no se realizó en mujeres postmenopáusicas sanas como repetidamente se menciona en el trabajo y en el editorial anexo 1-2. En este «estándar de oro» de investigación (los trabajos randomizados), la población no fue ideal para sacar resultados que «ayuden a la información médica práctica y sirva de ayuda para que millones de mujeres tomen una decisión crítica acerca de su salud, cuando están envejeciendo». De hecho una vasta proporción de estas mujeres no fueron tan saludables como los autores dicen: 35% eran tratadas por hipertensión, 35% tuvieron sobrepeso (IMC 25-29) y 34% obesas (IMC >30), 4% eran diabéticas, 12.5% tenían colesterol elevado y requerían medicación, 6.9% usaban estatinas. Tal como se reportó en el trabajo escrito, el estudio WHI encontró un aumento del riesgo para cáncer de mama, ECV, apoplejía cerebral, y trombosis venosa profunda. Primero que todo el número pequeño de aumento en número de pacientes con cáncer de mama está en concordancia con estudios poblacionales previos 3. Los resultados inesperados fueron el aumento de los eventos CV, en contraste con todas las evidencias experimentales y epidemiológicas de estudios observacionales que sugieren que la TRH puede reducir la enfermedad cardiaca coronaria 4. Generalmente hablando, los datos de un estudio describen el riesgo para una población dada, y los datos reportados para la población no se refieren al exceso individual de riesgo para una mujer individualmente. Al suspender el estudio, los investigadores del WHI notaron que las mujeres usuarias de TRH mostraban un aumento del 26% (es decir, 38 casos entre usuarias de TRH vs 30 casos entre mujeres usuarias de placebo, por personas-año) en cáncer invasivo de mama, sin observarse una diferencia significativa en cáncer de mama in situ, y 29% de aumento en eventos CV comparados con placebo (es decir, 37 casos entre el grupo de TRH vs 30 casos entre el grupo placebo por personas-año). De acuerdo con los datos ya reportados de estudios experimentales, epidemiológicos y observacionales 4, el grupo tratado con TRH experimenta el doble de la tasa de tromboembolismo, comparado con el grupo placebo (34 vs 16 por personas año). El cáncer endometrial, el pulmonar y los cánceres en general, no fueron afectados, como se conoce ya en la literatura 3. La tasa de mortalidad general, la tasa de mortalidad por ECV o cáncer de mama no fue afectada por la TRH. De acuerdo con los autores del WHI, los resultados de este ensayo indican que el promedio de riesgo en la mujer individualmente es 0.1% por año para cáncer de mama y similar a los ataques cardiacos y no hay cambio en las tasas de mortalidad y aún la tendencia en tasas de mortalidad es favorable a la TRH 1. El WHI no considera, en su análisis riesgo-benéfico general, una variedad de otras condiciones que la TRH puede afectar positiva o negativamente, incluyendo cálculos biliares, diabetes, funciones cognitivas, y calidad de vida. En las mujeres que nunca fueron tratadas con TRH antes de entrar al estudio, los 5.2 años de TRH no inducen a un exceso de riesgo de cáncer de mama. El aumento del riesgo fue evidente en mujeres quienes previamente se habían expuesto a hormonas por 5-10 años. La Enero-Marzo de Médico-Legal 79

7 exposición previa a hormonas también puede jugar un papel importante en las tasa de fracturas. Las mujeres bajo TRH tenían una reducción del 34% en fracturas de cadera y 24% reducción total de fracturas. Es la primera evidencia sólida de un estudio randomizado que muestra que la TRH previene la ocurrencia de fracturas. Sin embargo, el efecto de 5.2 años de TRH fue sorprendente en esta población con un riesgo presumible muy bajo de fracturas (en base a la DMO). Mas aún, la tasa de fracturas puede haber sido influida positivamente por el hecho de que un grupo de mujeres habían sido tratadas previamente con hormonas. Por otra parte, los datos de fracturas están en concordancia con la probada eficacia de la TRH, en la prevención de la pérdida de hueso que puede llevar a osteoporosis como recientemente se demostró en un estudio clínico randomizado demostrando que tanto con dosis estándar como con dosis bajas de TRH se aliviaban los síntomas vasomotores y se prevenía la osteoporosis 5-6. El WHI demuestra que la TRH puede determinar un 37% de reducción de cáncer colo-rectal. Ésta es una pieza importante de la información debido a la relevancia de este cáncer para la salud de las mujeres y su bienestar 3. Los autores sostienen que los resultados del WHI tienen una aplicación amplia. En contraste, nosotros creemos que las limitaciones de la edad, el estado de salud y otras características permanecen. El régimen de TRH consistía en una dosis diaria oral de mg de EEC y 2.5 mg de AMP. Esta combinación es una de las más usadas alrededor del mundo particularmente en las mujeres postmenopáusicas para la prevención y tratamiento de los síntomas de la menopausia. Por lo tanto este tratamiento se ha dado a mujeres postmenopáusicas al menos años más jóvenes que las del estudio WHI. Los datos del WHI y las recomendaciones posteriores pueden no aplicar a otras formas de TRH con diferentes estrógenos y progestágenos o inclusive a otras dosis de EEC y AMP. TRH es un nombre general, pero no todos los tipos de TRH son lo mismo. Primero que todo, diferentes grupos de edad tienen diferentes requerimientos de dosis de estrógenos, con mujeres mayores necesitando dosis bajas 6-7. Básicamente en la clínica práctica, mujeres en el rango de edad similar a las integrantes del estudio WHI, no deberían haber sido tratadas con productos con una potencia similar a las drogas usadas en el estudio 7, 9. Aunque los autores del WHI puntualizan que la decisión acerca de TRH debe ser personalizada, el manejo clínico de las participantes del WHI puede ser severamente criticada. Por ejemplo, Tal como se reportó en el trabajo escrito, el estudio WHI encontró un aumento del riesgo para cáncer de mama, ECV, apoplejía cerebral, y trombosis venosa profunda. por qué mujeres de 79 años de edad fueron tratadas con dosis estándar de TRH? Nosotros nunca escogeríamos esa clase de combinación para nuestras pacientes mayores con esas características clínicas. Como ginecólogos endocrinólogos nosotros siempre hemos personalizado nuestras terapias, mucho antes de la publicación del WHI. En Europa, tenemos una docena de progestágenos diferentes, que pueden hacer la diferencia, lo mismo que diferentes estrógenos para usos orales, transcutáneos, transdérmicos, nasales y parenterales. El estudio WHI despierta serias preocupaciones sólo para ciertas mujeres postmenopáusicas: las obesas y las mayores de 65 años. Los resultados del WHI no son ni mucho menos concluyentes, y no podemos hacer recomendaciones finales para el manejo clínico basados en un estudio con una población completamente diferente a la que vemos en nuestras clínicas. Usada por más de 60 años en más de 100 millones de mujeres postmenopáusicas, la TRH es una de las más usadas y estudiadas de todas las terapias con drogas. Como lo dice la NIH en las últimas declaraciones, para mujeres toman una combinación de TRH para tratamiento a corto plazo de los síntomas, los beneficios superan los riesgos. Hay suficiente evidencia general que respalda el uso de TRH en individuos que necesitan hormonas para sus síntomas como, fogajes, sudoraciones nocturnas, sequedad vaginal asociada con la atrofia, calidad de vida y prevención de osteoporosis. Los beneficios biológicos sobre la prevención cardiovascular no han sido respaldados por este artículo. Más que todo, los estudios clínicos randomizados no han podido ni pueden borrar los resultados de cantidad de datos experimentales, epidemiológicos y observacionales. Las posibles fallas en los estudios observacionales de TRH y enfermedad cardiaca coronaria, llevan a parte de la comunidad científica, a rechazar lo positivo de los hallazgos disponibles sobre TRH y ECV. Esos científicos sólo creen en ensayos clínicos randomizados asumiendo que ellos son «estándar de oro» y que las fallas son sólo para otros diseños de estudios. Grandes estudios observacionales tienen números suficientes para corregir las potenciales fallas, demostrando aún que la TRH es benéfica sobre los lípidos sanguíneos, la pared vascular y eventos cardiovasculares. El efecto negativo o nulo sobre la ECC reportada por el WHI como también la prevención secundaria por el HERS se puede explicar fácilmente por las características de la población del estudio (edad, estado de salud, medicaciones concomitantes). Estudios randomizados futuros sobre TRH son necesarios para prevención primaria y secundaria. Sin embargo, debemos subrayar que esos estudios deben ser realizados en mujeres que sean candidatas para TRH en la práctica clínica. Críticamente ellos deben incluir diferentes tipos y dosis de TRH. 80 Enero-Marzo de Médico-Legal

8 Por el momento, las recomendaciones del WHI deberían ser usadas en una población similar a la incluida en este estudio. Para las mujeres mayores, dosis bajas de TRH han demostrado los mismos beneficios de altas dosis sobre el control subjetivo de los síntomas y particularmente la prevención de osteoporosis. El estudio WHI también incluye un brazo de estrógenos solos para mujeres histerectomizadas. El NIH estableció que no hay evidencia, al momento, de aumento del cáncer de mama en mujeres que toman estrógenos solos en este estudio. Ni se recomienda hacer ningún cambio en la terapia de mujeres histerectomizadas que están bajo estrógenos solos. REFERENCIAS 1. Writing Group for the Women; Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: Failure of estrogen plus progestin therapy for prevention. JAMA 2002; 288: Genazzani AR, Gadducci A, Gambacciani M. Controversial issues in climacteric medicine II. Hormone replacement therapy and cancer. International Menopause Society Expert Workshop June 2001, Opera del Duomo, Pisa, Italy. Climacteric 2001; 4(3): Genazzani AR, Gambacciani M. Hormone replacement therapy: the perspectives for the 21st century. Cardiovascular disease and hormone replacement therapy. International Menopause Society Expert Workshop October 2000, Royal Society of Medicine, London, UK. Climateric 2000; 3(4): Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper M, Pickar JH. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002; 287(20): Gambacciani M, Monteleone P, Genazzani AR. Low-dose hormone replacement therapy: effects on bone. Climateric 2002 Jun; 5(2): Ettinger B. Personal perspective on low-dosage estrogen therapy for postmenopausal women. Menopause. 1999; 6: Lobo RA, Whitehead MI. Is low-dose hormone replacement therapy for postmenopausal women efficacious and desirable? Climacteric 2001; 4: Gambacciani M, Genazzani AR. Hormone replacement therapy: the benefits in tailoring the regimen and dose. Maturitas 2001; 40(3): Grady D, Herrington D, Bittner V, et al, for the HERS Research Group. Heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II): Part 1. Cardiovascular outcomes during 6.8 years of hormone therapy. JAMA 2002; 288: Heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II): Part 2. Non-cardiovascular outcomes during 6.8 years of hormone therapy. JAMA 2002; 288: Enero-Marzo de Médico-Legal 81