Terapias anti CTLA-4. Curso Básico de Inmunología e Inmunoterapia y cáncer. Alfonso Berrocal Hospital General Valencia

Transcripción

1 Terapias anti CTLA-4 Curso Básico de Inmunología e Inmunoterapia y cáncer Alfonso Berrocal Hospital General Valencia

2 Mecanismo de acción

3 Teoría Tres señales: Co-estimulación

4 Interacción B7/CD28 CD28 se expresa constitutivamente en linfocitos CD4 y CD8 naive Su función es coestimulatoria tras ligarse a B7 1 y 2 CTLA-4 se induce tras la estimulación y frena respuesta inmune La expresión de B7 1 y 2 es regulada por el estado de activación de la APC

5 Mecanismo de acción anti CTLA-4 Activación Célula T Inhibición Célula T Potenciación Célula T Célula T Célula T Célula T APC TCR MHC CD28 B7 CTLA4 APC TCR MHC CD28 CTLA4 B7 APC TCR MHC B7 CTLA4 IPILIMUMAB bloquea CTLA-4

6 Ipilimumab y T-regs

7 OX40 e Ipilimumab y T-regs

8 Tipos inmunoglobulinas

9 Tremelimumab IgG2 sin ADCC

10 Eficacia en la clinica

11 Perspectiva histórica de Ipilimumab 1996 UC Berkeley team hypothesizes that blocking CTLA-4 could potentiate immune system to fight cancer 2000 First phase 1 trial for ipilimumab in prostate cancer 2009 BMS acquires Medarex gaining full rights to ipilimumab 2011 Ipilimumab approved for metastatic melanoma BMS Seattle team identifies CTLA-4 as target for impacting immune system 1999 Medarex develops first fully human monoclonal antibody to block CTLA BMS and Medarex enter agreement to co-develop & cocommercialize ipilimumab 2010 First phase 3 data presented in ipilimumab in metastatic melanoma

12 Proportion of patients alive (%) Eficacia en Melanoma Ipilimumab was the first therapy for unresectable or metastatic melanoma to improve overall survival in a phase 3 trial Median OS, months 95% CI HR P value Survival rate (%) 1-year 2-year Ipilimumab + gp < Ipilimumab gp Years Hodi FS, et al. N Engl J Med 2010;363:

13 Proportion Alive Primary Analysis of Pooled OS Data: 1861 Patients Median OS, months (95% CI): 11.4 ( ) year OS rate, % (95% CI): 22 (20 24) Ipilimumab CENSORED Months Patients at Risk Ipilimumab Schadendorf D, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 24LBA

14 Proporción vivos Analisis subgrupos SG (N=1861) Proporción vivos Por tratamiento previo Por dosis Treatment-naive CENSORED Mediana, meses (95% CI) Previously Treated CENSORED Tasa SG 3 años,% (95% CI) Naive 13.5 (11.9, 15.4) 26 (21, 30) Pretratados 10.7 (9.6, 11.4) 20 (18, 23) mg/kg CENSORED 10 mg/kg CENSORED Mediana, meses (95% CI) Other CENSORED Tasa SG 3 años, % (95% CI) 3 mg/kg 11.4 (10.3, 12.5) 21 (17, 24) 10 mg/kg 11.1 (9.9, 13.0) 24 (21, 28) Other 12.4 (10.4, 15.1) 20 (14, 26) Meses Naive Pretratados Meses Pacientes en Riesgo 3 mg/kg mg/kg Otros Los datos de LTS son consistentes con diferentes dosis y regímenes de tratamiento Schadendorf D, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 24LBA

15 Ipilimumab en otros tumores Prostate 7 Phase I/II Studies Phase I/II studies (Pre-chemo, TXT eligible, TXT failure) Total N > 240 Study 043 (post-tax) Study 095 (chemo-naïve) Phase III: Single-dose XRT ± ipilimumab (n = 800) Survival Phase III: ipilimumab vs placebo (n = 600) Survival NSCLC/SCLC Study 041 Study 104 Phase II: Paclitaxel/carboplatin ± ipilimumab Phase III: Paclitaxel/carboplatin ± ipilimumab NSCLC (n = 210) irpfs SCLC (n = 210) irpfs NSCLC (n = 920) Survival Study 156 Phase III: Etoposide/platinum ± ipilimumab SCLC (n = 1100) Survival Other development programs Study 162 Phase II Gastric Ca (n = 114) irpfs Study 201 Other Phase II Ovarian Ca Pancreas, Glioma, Hodgkin, Head and Neck, Cervix, Lymphoma, Breast, Renal, Sarcoma, GIST, Merckel.

16 Próstata 043 (Post TAX) Ipi (n=399) Pbo (n=400) Median OS, mo (95% CI) 11.2 ( ) 10.0 ( ) HR (95% CI) 0.84 ( ) Stratified log-rank a P= yr OS rate 47% 41% 2-yr OS rate 25% 17% 3-yr OS rate b 12% 6%

17 Supervivencia NSCLC Lynch T, et al. J Clin Oncol 2012;30(17):

18 Características especiales de respuesta y toxicidad

19 Change from baseline SPD (%) Change from baseline SPD (%) Change from baseline SPD (%) Change from baseline SPD (%) Ipilimumab response patterns Response in basal lesions Week after initial dose Stable disease with slow reduction in tumor volume Week after initial dose 2,894 2,556 2,218 1,881 1,543 1, SPD = Sum of the Product of the perpendicular Diameters (a measure of tumor volume) PD PR SPD (mm 2 ) Total tumor volume Index lesion New lesions Ipilimumab Response after an initial increase in tumor volume 5.2 months 6 months CR 9 months 2,810 2,482 2,154 1,826 1,498 1, SPD (mm 2 ) Week after initial dose Response after new lessions aparition 9.4 Months Week after initial dose 19,373 17,242 15,111 12,980 10,849 8,718 6,587 4,456 2, ,937 1,272 1, SPD (mm 2 ) SPD (mm 2 ) Wolchok J, et al. Clin Cancer Res 2009;15:

20 Criterios de respuesta inmune irrc * ** Adapted from Wolchok et al. 2009

21 Toxicidades inmunes Adapted from Hodi et al. 2010

22 Toxicity kinetics Weber JS, et al. J Clin Oncol 2012;30: YERVOY SmPC, available at

23 CTLA-4 y PD-1 Diferente acción sobre el sistema inmune

24 Toxicity management Mild Symptomatic treatment Persistent mild or moderate Oral steroid 1 mg/kg Delay next Ipilimumab dose Severe, clinical deterioration or persistent moderate High dose IV steroid 2 mg/kg with an slow reduction (1 month) if improvement Immunosuppressive therapy if no response in 7 days End Ipilimumab Weber JS, et al. J Clin Oncol 2012;30: YERVOY SmPC, available at

25 Predicción de respuesta

26 Cifra de linfocitos Ku GY et al. Cancer 2010; 116:

27 Neo-antigenos y Checkpoint therapy

28 Neoantigenos y CTLA-4

29 Carga mutacional y beneficio Ipilimumab

30 Supervivencia por numero mutaciones

31 Supervivencia por firma genética de neo-epitopos

32 Conclusiones anti CTLA-4 Primer tratamiento sobre punto de control inmunológico Mecanismo de acción innovador Eficacia clínica demostrada de forma consistente en melanoma Patrón especifico de respuesta y toxicidad Dificultad predicción de la respuesta