TROMBOPROFILAXIS PRIMARIA EN PACIENTES AMBULATORIOS CON CÁNCER Y TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO

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2 TROMBOPROFILAXIS PRIMARIA EN PACIENTES AMBULATORIOS CON CÁNCER Y TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO Carme Font Departamento de Oncología Médica Hospital Clínic i Provincial Barcelona

3 1. Khorana AA et al. J Thromb Haemost Prandoni P et al. Blood.2002 Trombosis venosa asociada al cáncer Segunda causa de muerte (9% de las muertes) Incidencia : 4 al 20% 50% en autopsias Morbilidad: 21% riesgo anual de retrombosis 12% riesgo anual de hemorragias mayores Anticoagulación crónica

4 Trombosis venosa asociada al cáncer Pacientes con cáncer: 19.8% Total TVP - TEP Heit JA et al. Arch Intern Med. 2002

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6 Cáncer y trombosis: factores de riesgo

7 Cáncer y trombosis: factores de riesgo

8 Cáncer y trombosis: factores de riesgo

9 N= 17,984

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13 Trombosis venosa asociada al cáncer Khorana et al. Blood 2012

14 Cáncer y trombosis: evidencia Poblaciones con cáncer muy heterogéneas Pocos estudios prospectivos dirigidos a estudiar la trombosis Ensayos clínicos de Oncología Médica Riesgo de sangrado tumoral Antiangiogénicos: trombosis y hemorragia Quimioterapia: trombosis y riesgo de plaquetopenia Trombosis venosa / arterial / visceral Trombosis sintomática / Incidental Identificar grupos de mayor riesgo? - Tromboprofilaxis primaria?

15 Trial Tumor n Treatment VTE Major bleeding Survival FAMOUS 2004 Solid tumors 385 Dalteparin 2.4 % 3.3 % NS 0.5% 0 % NS P=0.03 SIDERAS Solis umors 141 Dalteparin Control 6 % 7 % 3 % 7 % TOPIC-1 Metastatic Breast 353 Certaparin 4 % 4 % 1.7% 0 % TOPIC-2 Metastatic Lung 547 Certoparin 4.5 % 8.3 % 3.7 % 2.2 % PRODIGE Gliomas 186 Dalteparin 11 % 17 % 5.1 % 1.2 % CONKO-004 Pancreas 312 Enoxaparin Control 1.3 % 9.9 % UK FRAGEM Pancreas 123 Dalteparin Control 12 % 31 % 3 % 3 % PROTECHT Solid tumors 1150 Nadroparina 2 % 3.9 % 0.7 % 0 % SAVE-ONCO 3212 Semuloparin 1.2 % 1.2 %

16 Trial Tumor n Treatment VTE Major bleeding Survival FAMOUS SIDERAS 2005 TOPIC TOPIC-2 Solid tumors Solis umors Metastatic Breast Metastatic Lung 385 Dalteparin 141 Dalteparin Control 353 Certaparin 547 Certoparin PRODIGE Gliomas 186 Dalteparin CONKO-004 UK FRAGEM PROTECHT SAVE-ONCO Pancreas Pancreas Solid tumors Solid tumors 312 Enoxaparin Control 123 Dalteparin Control 1150 Nadroparina 3212 Semuloparin 2.4 % 3.3 % 6 % 7 % 4 % 4 % 4.5 % 8.3 % 11 % 17 % 1.3 % 9.9 % 12 % 31 % 2 % 3.9 % 1.2 % 3.4 % NS 0.5% 0 % 3 % 7 % 1.7% 0 % 3.7 % 2.2 % 5.1 % 1.2 % 3 % 3 % 0.7 % 0 % 1.2 % 1.1 % NS P=0.03

17 Trial Tumor n Treatment VTE Major bleeding Survival FAMOUS SIDERAS TOPIC-1 TOPIC Solid tumors Solis umors Metastatic Breast Metastatic Lung 385 Dalteparin 141 Dalteparin Control 353 Certaparin 547 Certoparin PRODIGE Gliomas 186 Dalteparin CONKO-004 UK FRAGEM PROTECHT SAVE-ONCO Pancreas Pancreas Solid tumors Solid tumors 312 Enoxaparin Control 123 Dalteparin Control 1150 Nadroparina 3212 Semuloparin P= % 3.3 % 6 % 7 % 4 % 4 % 4.5 % 8.3 % 11 % 17 % 1.3 % 9.9 % 12 % 31 % 2 % 3.9 % 1.2 % 3.4 % 0.5% 0 % 3 % 7 % 1.7% 0 % 3.7 % 2.2 % 5.1 % 1.2 % 3 % 3 % 0.7 % 0 % 1.2 % 1.1 % NS P=0.03

18 Trial Tumor n Treatment VTE Major bleeding Survival FAMOUS Solid tumors 385 Dalteparin 2.4 % 3.3 % 0.5% 0 % P=0.03 SIDERAS Solis umors 141 Dalteparin Control 6 % 7 % 3 % 7 % TOPIC-1 Metastatic Breast 353 Certaparin 4 % 4 % 1.7% 0 % TOPIC-2 Metastatic Lung 547 Certoparin 4.5 % 8.3 % 3.7 % 2.2 % PRODIGE 2007 Gliomas 186 Dalteparin P= % 17 % 5.1 % 1.2 % NS CONKO-004 Pancreas 312 Enoxaparin Control 1.3 % 9.9 % UK FRAGEM Pancreas 123 Dalteparin Control 12 % 31 % 3 % 3 % PROTECHT Solid tumors 1150 Nadroparina 2 % 3.9 % 0.7 % 0 % SAVE-ONCO 3212 Semuloparin 1.2 % 1.2 %

19 Trial Tumor n Treatment VTE Major bleeding Survival FAMOUS Solid tumors 385 Dalteparin 2.4 % 3.3 % 0.5% 0 % P=0.03 SIDERAS Solis umors 141 Dalteparin Control 6 % 7 % 3 % 7 % TOPIC-1 Metastatic Breast 353 Certaparin 4 % 4 % 1.7% 0 % TOPIC-2 Metastatic Lung 547 Certoparin 4.5 % 8.3 % 3.7 % 2.2 % PRODIGE Gliomas 186 Dalteparin 11 % 17 % 5.1 % 1.2 % CONKO UK FRAGEM 2009 Pancreas Pancreas 312 Enoxaparin Control 123 Dalteparin Control P<0.01 P= % 9.9 % 12 % 31 % 3 % 3 % VTE-related deaths n=5 (8,3%) vs 0 (100 days) (p 0.057) PROTECHT Solid tumors 1150 Nadroparina 2 % 3.9 % 0.7 % 0 % SAVE-ONCO 3212 Semuloparin 1.2 % 1.2 %

20 Trial Tumor n Treatment VTE Major bleeding Survival FAMOUS 2004 Solid tumors 385 Dalteparin 2.4 % 3.3 % 0.5% 0 % P=0.03 SIDERAS Solis umors 141 Dalteparin Control 6 % 7 % 3 % 7 % TOPIC-1 Metastatic Breast 353 Certaparin 4 % 4 % 1.7% 0 % TOPIC-2 Metastatic Lung 547 Certoparin 4.5 % 8.3 % 3.7 % 2.2 % PRODIGE Gliomas 186 Dalteparin 11 % 17 % 5.1 % 1.2 % CONKO-004 Pancreas 312 Enoxaparin Control 1.3 % 9.9 % UK FRAGEM Pancreas 123 Dalteparin Control 12 % 31 % 3 % 3 % PROTECHT 2009 SAVEONCO 2012 Solid tumors Solid tumors 1150 Nadroparina P= Semuloparin P< % 3.9 % 1.2 % 3.4 % 0.7 % 0 % 1.2 % 1.1 % NS

21 PROTECHT Study Agnelli et al Lancet Oncol 2009 Objectivo primario: Eventos tromboembólicos sintomáticos arteriales o venosos Objetivos secundarios: Supervivencia a los 12 meses Eventos trombóticos asintomáticos

22 PROTECHT Study Pulmón, Gastrointestinal, Páncreas, Mama, Ovario, Cabeza y cuello Randomizado 2:1 Doble ciego Nadroparina SC + QT vs QT + Durante esquema QT Fins máximo de 4 meses

23 P = 0.02

24 SAVE-ONCO Agnelli et al N Engl J Med 2012 Objetivo primario: Eventos tromboembólicos sintomáticos venosos Muertes relacionadas con eventos tromboembólicos Objetivos secundarios: Supervivencia a los 12 meses Hemorragias clínicamente relevantes

25 SAVE-ONCO Agnelli et al N Engl J Med 2012 Cáncer localmente avanzado o metastásico Pulmón, Gástrico, Páncreas, Colon, Mama, Ovario, Vejiga urinaria Randomizado 1:1 Doble ciego Semuloparina SC + QT vs QT + placebo Estudio durante un esquema de QT

26 SAVE-ONCO Agnelli et al N Engl J Med 2012 P< 0.001

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30 Tromboprofilaxis primaria en pacientes ambulatorios en tratamiento con QT? PROTECHT SAVE-ONCO Es necesario tratar 53 pacientes para evitar un evento trombótic arterial o venoso Es necesario tratar 45 pacientes para evitar un evento trombótico venoso NO diferencias en mortalidad

31 Russell A J Clin Oncol Moore RA J Clin Oncol 2011

32 Moore RA J Clin Oncol 2011

33 Profilaxis pacientes ambulatorios con QT Modelo Predictivo Khorana et al. Blood 2008

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35 Ingrid Pabinger Cihan Ay Universidad de Viena Biomarcadores potenciales

36 Tromboprofilaxis primaria en paciente ambulatorio que recibe quimioterapia? Recomendaciones de las Guias clínicas

37 American College of Chest Physicians (ACCP) Guidelines 2012 Cancer outpatients thromboprophylaxis In outpatients with cancer who have no additional risk factorsfor VTE, we suggest against routine prophylaxiswith LMWH or LDUH (Grade 2B) and recommend against the prophylactic use of vitamin K antagonists (Grade 1B) In outpatients with solid tumors who have additional risk factors for VTE and who are at low risk of bleeding, we suggest prophylactic dose LMWH or LDUH over no prophylaxis. 4.4.In outpatients with cancer and indwelling central venous catheters, we suggest against routine prophylaxis with LMWH or LDUH (Grade 2B) and suggest against the prophylactic use of vitamin K antagonists (Grade 2C). Additional risk factors include: previous venous thrombosis, immobilization, hormonal therapy, angiogenesis inhibitors, thalidomide, and lenalidomide.

38 American College of Chest Physicians (ACCP) Guidelines 2012 Cancer outpatients thromboprophylaxis In outpatients with cancer who have no additional risk factors for VTE, we suggest against routine prophylaxis with LMWH or LDUH (Grade 2B) and recommend against the prophylactic use of vitamin K antagonists (Grade 1B) In outpatients with solid tumors who have additional risk factorsfor VTE and who are at low risk of bleeding, we suggest prophylactic dose LMWH or LDUH over no prophylaxis. 4.4.In outpatients with cancer and indwelling central venous catheters, we suggest against routine prophylaxis with LMWH or LDUH (Grade 2B) and suggest against the prophylactic use of vitamin K antagonists (Grade 2C). Additional risk factors include: previous venous thrombosis, immobilization, hormonal therapy, angiogenesis inhibitors, thalidomide, and lenalidomide. NO incluye QT convencional!!

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44 Tromboprofilaxis primaria: NO reducción en mortalidad por tromboembolismo NO ha demostrado beneficio en supervivencia o en mortalidad global Se debería tratar a 60 pacientes para evitar un trombo sintomático

45 CONCLUSIONES II TROMBOPROFILAXIS PRIMARIA EN EL PACIENTE AMBULATORIO EN TRATAMiENTO QUIMIOTERÁPICO? No indicado de manera rutinaria Profilaxis con HBPM: Eficaz y segura en RCTs No diferèecias en mortalidad Baja incidecia de trombosis en RCTs Mayor incidencia de trombosis en la práctica clínica habitual En desarrollo modelos predictivos de trombosis (clínicos / biomarcadores) que permitan identificar subgrupos de mayor riesgo Individualizar la indicación en pacientes de especial riesgo

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