Eva Martínez de Castro H. U. Marqués de Valdecilla, Santander

Transcripción

1 Eva Martínez de Castro H. U. Marqués de Valdecilla, Santander

2 Introducción/Algunas cifras Necesidad de Modelos Predictivos ( Risk scores )? Desarrollo scores y biomarcadores estudiados Conclusiones

3 2ª causa de fallecimiento en pacientes con cáncer - Representa el 9% de las muertes 1. - Asociado con mortalidad temprana durante la QT (HR=6.98) veces mayor riesgo de mortalidad por ETE 1. Respiratory failure 4% Aspiration 1% Infection 9% Thromboembolism 9% Bleeding 1% Other 6% Unknown 4% Cancer progression 71% 1. Khorana AA et al. J Thromb Haemost Kuderer NM et al ASCO 2008 # 9521

4 2ª causa de fallecimiento en pacientes con cáncer - Representa el 9% de las muertes 1. - Asociado con mortalidad temprana durante la QT (HR=6.98) veces mayor riesgo de mortalidad por ETE 1. Respiratory failure 4% Aspiration 1% Bleeding 1% Infection 9% Other 6% Unknown 4% Morbilidad Calidad de vida Costes sanitarios Thromboembolism 9% Cancer progression 71% Demora en ttos 1. Khorana AA et al. J Thromb Haemost Kuderer NM et al ASCO 2008 # 9521

5 Topic Study popoulation Study design Number of patients Proportion of cancer associated VT cases Olmsted county population California Discharge DataSet Worcester metropolitan area, outpatient setting Nested case-control Effect estimate 625/625 18% Cohort % Cohort % RIETE Registry Cohort % Tromsø Study Cohort % Jasmijn F, et al. Blood, 2013

6 Topic Study popoulation Study design Number of patients Proportion of cancer associated VT cases Olmsted county population California Discharge DataSet Worcester metropolitan area, outpatient setting Nested case-control Effect estimate 625/625 18% Cohort % Cohort % RIETE Registry Cohort % Tromsø Study Cohort % Jasmijn F, et al. Blood, 2013

7 Topic Study popoulation Study design RR of VT for cancer vs no cancer MEGA study Olmsted county population Linked United Kingdom databases Danish population-based registries Casecontrol Nested casecontrol Number of patients Effect estimate 2.131/3.220 OR 6.7 (95% CI; ) Cohort / /625 OR 4.1 (95% CI; ) 207 Cohort / HR 4.7 (95% CI; ) HR 4.7 (95% CI; ) Jasmijn F, et al. Blood, 2013

8 Topic Study popoulation Study design RR of VT for cancer vs no cancer MEGA study Olmsted county population Linked United Kingdom databases Danish population-based registries Casecontrol Nested casecontrol Number of patients Effect estimate 2.131/3.220 OR 6.7 (95% CI; ) Cohort / /625 OR 4.1 (95% CI; ) 207 Cohort / HR 4.7 (95% CI; ) HR 4.7 (95% CI; ) Jasmijn F, et al. Blood, 2013

9 Datos muy heterogéneos Periodos de seguimiento dispares Alto porcentaje de estudios casos/control Variabilidad de los registros

10 Datos muy heterogéneos Periodos de seguimiento dispares Alto porcentaje de estudios casos/control Variabilidad de los registros Magnitud del problema No permite generalizar el tratamiento anticoagulante en pacientes afectos de cáncer Influencia de otros factores relacionados con el tumor, tratamiento y el propio paciente

11 Supervivencia Utilización catéteres centrales Empleo de tratamientos más efectivos y más trombogénicos Diagnósticos incidentales

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13 Cancer, February 1, 2013

14 Incidencia de ETE Global de pacientes con cáncer: 13/1.000 por año (95% CI; 7-23) Pacientes de alto riesgo: 68/1.000 por año (95% CI; 48-96)

15 Incidencia de ETE Global de pacientes con cáncer: 13/1.000 por año (95% CI; 7-23) Pacientes de alto riesgo: 68/1.000 por año (95% CI; 48-96) Cáncer Páncreas Tumores cerebrales Cáncer Pulmón Neoplasias hematológicas Cáncer colorrectal Mieloma Cáncer de Próstata Cáncer de mama 110/1.000 py 80/1.000 py 45/1.000 py 40/1.000 py 30/1.000 py 30/1.000 py 10/1.000 py 10/1.000 py

16 Introducción/Algunas cifras Necesidad de Modelos Predictivos ( Risk scores )? Desarrollo scores y biomarcadores estudiados Conclusiones

17 Riesgo Hemorragia Riesgo Hemorragia Riesgo Trombosis Mortalidad intrahospitalaria en pacientes con ETV y Cáncer Prandoni P, Blood 2002; 100; Khorana A, J Clin Oncol. 2006; 24:

18 Qué nos dicen las guías clínicas? Corinne Frere et al, Semin Oncol 2014, 41; Categoría Consenso Internacional II Consenso SEOM Año Rev Profilaxis ambulatoria en pacientes con QT No rutina Considerar score Khorana >3 No rutina Planteable si bajo riesgo hemorrágico No rutina Considerar en pacientes altamente seleccionados No rutina No rutina Considerar pacientes alto riesgo

19 Estudio N Seguimiento Tratamiento ETVs Sangrado mayor SAVE- ONCO ,5 m Semulaparina vs placebo PROTECHT m Nadroparina vs placebo Levine et al m Apixaban vs placebo TOPIC No especific. Certoparina vs placebo TOPIC No especific. Certoparina vs placebo CONKO 004 Estudios Profilaxis en pacientes con Cáncer 312 No especific. Enoxaparina vs placebo FRAGEM ,3 m Dalteparina vs placebo 1,2 vs 3,4% (p<0,001) 2,0 vs 3,9% (p=0,02) 0 vs 10,3% Signific 4,0 vs 4,0% (p=1) 4,5 vs 8,3% (p=0,078) 5 vs 14,5% (p=0,01) 3,4 vs 23% (p=0,002) 1,2 vs 1,1 % (NS) 0,7 vs 0% (NS) 2,1 vs 3,4% (no especific) 5,2 vs 1,7% (p=0,084) 13,6 vs 7,3% (p=0,024) 6,3 vs 9,9% (NS) 3,4 vs 3,2% (NS)

20 Estudio N Seguimiento Tratamiento ETVs Sangrado mayor SAVE- ONCO ,5 m Semulaparina vs placebo PROTECHT m Nadroparina vs placebo Levine et al m Apixaban vs placebo TOPIC No especific. Certoparina vs placebo TOPIC No especific. Certoparina vs placebo CONKO 004 Estudios Profilaxis en pacientes con Cáncer 312 No especific. Enoxaparina vs placebo FRAGEM ,3 m Dalteparina vs placebo 1,2 vs 3,4% (p<0,001) 2,0 vs 3,9% (p=0,02) 0 vs 10,3% Signific 4,0 vs 4,0% (p=1) 4,5 vs 8,3% (p=0,078) 5 vs 14,5% (p=0,01) 3,4 vs 23% (p=0,002) NNT 1,2 vs 1,1 % (NS) ,7 vs 0% (NS) 2,1 vs 3,4% (no especific) 5,2 vs 1,7% (p=0,084) 13,6 vs 7,3% (p=0,024) 6,3 vs 9,9% (NS) 3,4 vs 3,2% (NS)

21 ETV y cáncer: Factores de riesgo y Biomarcadores Connolly GC, Francis CW. ASH Educ Program 2013 Aspectos del propio cáncer Sitio primario: Páncreas, estómago, cerebro, riñón, pulmón y ovario Estadio avanzado Diagnóstico reciente Histología Aspectos del tratamiento Cirugía mayor Hospitalización Quimioterapia (cisplatino) Hormonoterapia (tamoxifeno) Antiangiogénicos (bevacizumab, sunitinib, sorafenib) Inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida) EPO Transfusiones de hematíes y plaquetas Catéter venoso central

22 ETV y cáncer: Factores de riesgo y Biomarcadores Connolly GC, Francis CW. ASH Educ Program 2013 Aspectos del propio cáncer Sitio primario: Páncreas, estómago, cerebro, riñón, pulmón y ovario Estadio avanzado Diagnóstico reciente Histología Aspectos del tratamiento Cirugía mayor Hospitalización Quimioterapia (cisplatino) Hormonoterapia (tamoxifeno) Antiangiogénicos (bevacizumab, sunitinib, sorafenib) Inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida) EPO Transfusiones de hematíes y plaquetas Catéter venoso central Rasgos del paciente Edad avanzada Sexo femenino Obesidad Raza (menos en asiáticos, más en negros) Comorbilidad (nefropatía, infección) Historia previa de ETVF Bajo IK / Encamamiento Marcadores analíticos Plaquetas > /mm3 Leucocitos > /mm3 Hemoglobina < 10 g/dl Aumento del factor tisular Dímero-D elevado P-selectina soluble elevada PCR elevada Potencial de generación de trombina

23 Aspectos del propio cáncer Sitio primario: Páncreas, estómago, cerebro, riñón, pulmón y ovario Estadio avanzado Diagnóstico reciente Histología Aspectos del tratamiento ETV y cáncer: Factores de riesgo y Biomarcadores Connolly GC, Francis CW. ASH Educ Program 2013 Modelos evaluación Cirugía mayor Hospitalización Quimioterapia (cisplatino) Hormonoterapia (tamoxifeno) Antiangiogénicos (bevacizumab, sunitinib, sorafenib) Inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida) EPO Transfusiones de hematíes y plaquetas Catéter venoso central del Riesgo Rasgos del paciente Edad avanzada Sexo femenino Obesidad Raza (menos en asiáticos, más en negros) Comorbilidad (nefropatía, infección) Historia previa de ETVF Bajo IK / Encamamiento Marcadores analíticos Plaquetas > /mm3 Leucocitos > /mm3 Hemoglobina < 10 g/dl Aumento del factor tisular Dímero-D elevado P-selectina soluble elevada PCR elevada Potencial de generación de trombina

24 Introducción/Algunas cifras Necesidad de Modelos Predictivos ( Risk scores )? Desarrollo scores y biomarcadores estudiados Conclusiones

25 Historia del score de riesgo Khorana AA, et al. Cancer 2005; 104: Observación prospectiva de pacientes Sujetos ambulatorios, vistos desde el 1er ciclo, median f-u: 2,4 meses Frecuencia total de ETV: 1,93 % (0,8%/mes) Factores que la incrementan: - Tumor digestivo (proximal), pulmón, linfoma - Recuento plaquetas > /mm3 - Hemoglobina < 10 g/dl - Uso de EPO y CSF

26 Historia del score de riesgo Khorana AA, et al. Cancer 2005; 104: Observación prospectiva de pacientes Historia del score de riesgo (2) Sujetos Khorana ambulatorios, AA, vistos et al. desde Blood el 2008; 1er ciclo, 111: median f-u: 2,4 meses Frecuencia Tumores total sólidos de ETV: y linfoma 1,93 % (0,8%/mes) 1er ciclo Factores Observación que la incrementan: prospectiva de NEUTROPENIA - Tumor digestivo (proximal), pulmón, linfoma - Período Recuento 2002/05 plaquetas > /mm3 - Hemoglobina < 10 g/dl - N1 Uso = 2 de 701 EPO generan y CSF el modelo, N2 = lo validan

27 Categoría Cohorte inicial, n (%) Cohorte de validación, n (%) Todos 2701 (100) 1365 (100) Con ETV 60 (2,2) 28 (2,1) Edad Menor de 65 a (59,9) 850 (62,3) 65 a. o mayor 1083 (40,1) 515 (37,7) Sexo Hombre 882 (32,7) 455 (33,3) Mujer 1819 (67,3) 910 (66,7) PS (ECOG) 0 to (91,6) 1242 (91,0) 2 to (8,4) 123 (9,0) Cáncer primario Mama 935 (34,6) 472 (34,6) Colorrectal 297 (11,0) 163 (11,9) Pulmón 554 (20,5) 236 (17,3) Linfoma 328 (12,1) 184 (13,5) Ginecológico 259 (9,6) 142 (10,4) Gástrico y Páncreas 54 (2%) 19 (1,4) Otros 274 (10,1%) 149 (10,9) Estadio 1 a 3 / (61,2) / 997 (36,9) 873 (64,0) / 477 (34,9)

28 Categoría Cohorte inicial, n (%) Cohorte de validación, n (%) Todos 2701 (100) 1365 (100) Con ETV 60 (2,2) 28 (2,1) Edad Menor de 65 a (59,9) 850 (62,3) 65 a. o mayor 1083 (40,1) 515 (37,7) Sexo Hombre 882 (32,7) 455 (33,3) Mujer 1819 (67,3) 910 (66,7) PS (ECOG) 0 to (91,6) 1242 (91,0) 2 to (8,4) 123 (9,0) Cáncer primario Mama 935 (34,6) 472 (34,6) Colorrectal 297 (11,0) 163 (11,9) Pulmón 554 (20,5) 236 (17,3) Linfoma 328 (12,1) 184 (13,5) Ginecológico 259 (9,6) 142 (10,4) Gástrico y Páncreas 54 (2%) 19 (1,4) Otros 274 (10,1%) 149 (10,9) Estadio 1 a 3 / (61,2) / 997 (36,9) 873 (64,0) / 477 (34,9)

29 Categoría Cohorte inicial, n (%) Cohorte de validación, n (%) Todos 2701 (100) 1365 (100) Con ETV 60 (2,2) 28 (2,1) Edad Menor No de concreta 65 a. edad 1618 (59,9) 850 (62,3) 65 a. o mayor 1083 (40,1) 515 (37,7) Sexo Escasa representación de pacientes con ECOG 2 y Hombre 882 (32,7) 455 (33,3) localizaciones neoplásicas con alta tasa de eventos Mujer 1819 (67,3) 910 (66,7) PS trombóticos (ECOG) (páncreas, estómago, cerebro) 0 to (91,6) 1242 (91,0) 2 to (8,4) 123 (9,0) Cáncer primario Mama 935 (34,6) 472 (34,6) No incluye comorbilidades ni antecedentes ETV Colorrectal 297 (11,0) 163 (11,9) Pulmón 554 (20,5) 236 (17,3) Linfoma Periodo de seguimiento 328 limitado (12,1) (2,5 meses) 184 (13,5) Ginecológico 259 (9,6) 142 (10,4) Gástrico y Páncreas 54 (2%) 19 (1,4) Otros 274 (10,1%) 149 (10,9) Estadio 1 a 3 / (61,2) / 997 (36,9) 873 (64,0) / 477 (34,9) Era pre-angiogénica y con menor % de utilización de QT

30 Categoría Cohorte inicial, n (%) Cohorte de validación, n (%) Todos 2701 (100) 1365 (100) Con ETV 60 (2,2) 28 (2,1) Comorbilidades Cerebrovascular/Renal 81 (3,0) 51 (3,0) EPOC 217 (8,0) 110 (8,1) Cirugía en el pasado mes 829 (30,7) 473 (34,7) DM / BMI 35 kg/m (11,6) / 332 (12,3) 169 (12,4) / 166 (12,2) Valores basales de laboratorio Plaquetas /L o más 604 (22,4) 295 (21,6) Hemoglobina < 10 g/dl 178 (6,6) 73 (5,3) Leucocitos > /L 344 (12,7) 169 (12,4) Bilirrubina > 17.1 μmol/l / Albúmina < 35 g/l 103 (3,8) / 544 (20,1) 60 (4,4) / 267 ( 19,6) Creatinina > μmol/l 89 (3,3) 45 (3,3) Fármacos EPO 764 (28,3) 358 (26,2) G-CSF 566 (21,0) 299 (21,9) Antibióticos 131 (4,9) 62 (4,5) Corticoides 712 (26,4) 357 (26,2)

31 Factores predictivos: Análisis multivariable y Score derivado Khorana AA, et al. Blood 2008; 111: Odds ratio (IC Características del enfermo Score 95%) Sitio primario Muy alto riesgo (estómago, páncreas) 4,3 (1,2-15,6) 2 Alto riesgo (pulmón, linfoma, ginecológico y genitourinario NO próstata) 1,5 (0,9-2,7) 1 Bajo riesgo (mama, colorrectal, cabeza y cuello) 1,0 (referencia) Plaquetas pre-qt /mm3 1,8 (1,1-3,2) 1 Hemoglobina < 10g/dl o uso de EPO 2,4 (1,4-4,2) 1 Leucocitos pre-qt /mm3 2,2 (1,2-4) 1 IMC 35 kg/m 2 2,5 (1,3-4,7) 1

32 Factores predictivos: Análisis multivariable y Score derivado Khorana AA, et al. Blood 2008; 111: Odds ratio (IC Características del enfermo Score 95%) Sitio primario Muy alto riesgo (estómago, páncreas) 4,3 (1,2-15,6) 2 Alto riesgo (pulmón, linfoma, ginecológico y genitourinario NO próstata) 1,5 (0,9-2,7) 1 Bajo riesgo (mama, colorrectal, cabeza y cuello) 1,0 (referencia) Plaquetas pre-qt /mm3 1,8 (1,1-3,2) 1 Hemoglobina < 10g/dl o uso de EPO 2,4 (1,4-4,2) 1 Leucocitos pre-qt /mm3 2,2 (1,2-4) 1 IMC 35 kg/m 2 2,5 (1,3-4,7) 1

33 Impacto del score en la frecuencia de ETV Khorana AA, et al. Blood 2008; 111:

34 Estudio Tipo Contexto N % ETV Mandalà M. Ann Oncol 2012 Prospectivo Enrolados en fases I Bajo 1,5 Intermedio 4,8 Alto 12,9 Moore RA. J Clin Oncol 2011 George D. Blood 2011 Ay C. Blood 2010 Retrospectivo Unicéntrico Prospectivo Prospectivo QT basada en cisplatino 932 Varias QT: brazo control del estudio SAVE-ONCO Pacientes nuevos o en recaída, con o sin QT 1 punto P-selectina soluble 53,1 ng/ml / 1 punto Dímero-D 1.44 μg/ml Price LH. ASCO GI 2010 Kearney JC. Blood Retrospectivo Páncreas 108 Retrospectivo QT ambulatoria 112 Bajo 13,1 Intermedio 17,1 Alto 28,2 Bajo 1,3 Intermedio 3,5 Alto 5,4 Bajo 1,5 Intermedio* 3,8 Intermedio ** 9,6 Alto 17,7 Intermedio 14 Alto 27 Bajo 5 Intermedio 15,9 Alto 41,1

35 Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS) Cihan Ay, Ralph Simanek. Blood 2008 Cohorte prospectiva. Análisis parámetros predictivos de ETEV en pacientes oncológicos. Entre Oct-03 y Mayo-07: n=812 pacientes (excluidos 135). Mediana de seguimiento 415 días ( ) Se diagnosticaron 44 (6,4%) eventos trombóticos

36 Categoría Cohorte inicial, n (%) Todos/Con ETV 687 (100)/44 (6,4) Edad 62 (54-68) Sexo Hombre/Mujer 367 (53)/320 (47) Cáncer primario Mama 125 (18,2) Pulmón 86 (12,5) Tracto g-i sup 30 (4,4) Colorrectal 100 (14,6) Páncreas 42 (6,1) Riñón 19 (2,8) Próstata 72 (10,5) Cerebro 80 (11,6) Linfoma 73 (10,6) MM 18 (2,6) Otros 42 (6,1) Estadio Localizado 224 (35,5) M1 268 (39) No clasificable 1712 (24,9) Sin aclarar 4 (0,6)

37 Categoría Cohorte inicial, n (%) Todos/Con ETV 687 (100)/44 (6,4) Edad 62 (54-68) Sexo Hombre/Mujer 367 (53)/320 (47) Cáncer primario Mama 125 (18,2) Pulmón 86 (12,5) Tracto g-i sup 30 (4,4) Colorrectal 100 (14,6) Páncreas 42 (6,1) Riñón 19 (2,8) Próstata 72 (10,5) Cerebro 80 (11,6) Linfoma 73 (10,6) MM 18 (2,6) Otros 42 (6,1) Estadio Localizado 224 (35,5) M1 268 (39) No clasificable 1712 (24,9) Sin aclarar 4 (0,6) Categoría Valor, n (%) Edad 62 (48-66) Sexo Hombre/Mujer 24(54,5)/20 (45,5) Localización ETEV TVP 19 (45,5) TEP 18 (38,6) Otros 7 (15,9) Estadio Localizado 10 (22,7) M1 17 (38,6) No clasificable 17 (38,6) Cáncer primario Mama 2 (4,5) Pulmón 3 (6,8) Tracto g-i sup 5 (11,4) Colorrectal 8 (18,2) Páncreas 6 (13,6) Cerebro 13 (29,5) Linfoma 3 (6,8) MM 1 (2,3) Otros 3 (6,8)

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39 Probabilidad ETV tras 6 meses Niveles altos: 11,9% vs Niveles bajos; 3,7% P=0,002

40 Kaplan-Meier analysis of the risk of VTE in patients with cancer according to elevated and nonelevated d-dimer (cutoff level, 1.44 µg/ml, representing the 75th percentile of the total study population) by American Society of Hematology Pabinger I et al. Blood 2013;122:

41 Características del enfermo Sitio primario Vienna CATS score ampliado Cihan Ay, et al. Blood 2010; 116: Score Muy alto riesgo (estómago, páncreas, cerebrales) 2 Alto riesgo (pulmón, linfoma, ginecológico y genitourinario NO próstata) 1 Bajo riesgo (mama, colorrectal, cabeza y cuello) Plaquetas pre-qt /mm3 1 Hemoglobina < 10g/dl o uso de EPO 1 Leucocitos pre-qt /mm3 1 IMC 35 kg/m 2 1 Dímero D 1,44 μg/ml 1 P Selectina 53,1 mg/ml 1

42 Vienna CATS score ampliado Cihan Ay, et al. Blood 2010; 116: Probabilidad desarrollo ETV a los 6 meses Inconvenientes: Parámetros no rutinarios Sin validación externa por el momento

43 Otras aportaciones del estudio CATS Grado Tumoral 8.2% vs 4.0%;p=0.037 Extensión Tumoral Ahlbrecht J, et al. J Clin Oncol, 2014; 30: Dickmann B, et al. Haematological, 2013; 98(8): Königsbrúgge O, et al. J Thromb Haemost 2013; 11:

44 Otras aportaciones del estudio CATS Grado Tumoral 8.2% vs 4.0%;p=0.037 Extensión Tumoral Antec. venas varicosas Antecedentes ETV Ahlbrecht J, et al. J Clin Oncol, 2014; 30: Dickmann B, et al. Haematological, 2013; 98(8): Königsbrúgge O, et al. J Thromb Haemost 2013; 11:

45 Riedl J, Thromb Haemost Apr 1;111(4):670-8 Probabilidad de desarrollo ETV a los dos años de 5,5 vs 9% en pacientes con VPM alto vs bajo HR ajustado 0,6 (0,37-0,98) En pacientes con Cáncer de Páncreas la probabilidad de ETV fue 4,9 vs 33,4% en pacientes con VPM alto vs bajo. HR ajustado 0,15 (0,03-0,69)

46 Biomarcadores relacionados con ETV y cáncer. Pabinger, Blood 2013

47 Biomarcadores relacionados con ETV y cáncer. Pabinger, Blood 2013

48 Se propone ampliar score con un item más relacionado con el tipo de QT empleada: Qt basada en Cisplatino, Carboplatino o Gemcitabina +1 Combinación + 2

49 Protecht score Intern Emerg Med (2012): 7; Se propone ampliar score con un item más relacionado con el tipo de QT empleada: Qt basada en Cisplatino, Carboplatino o Gemcitabina +1 Combinación + 2

50 Protecht score Intern Emerg Med (2012): 7; Se propone ampliar score con un item más relacionado con el tipo de QT empleada: Qt basada en Cisplatino, Carboplatino o Gemcitabina +1 Combinación + 2 Son necesarios más estudios

51 Estudios en marcha Estudio CATCH en profilaxis con Tinzaparina Estudio ONCOTHROMB

52 Conclusiones ETV 2ª causa de fallecimiento en pacientes con cáncer Evaluación de riesgo de ETV debe formar parte del día a día en nuestra consulta (tromboprofilaxis) Los modelos de riesgo favorecen la toma de decisiones (ampliar??, nuevos??) Necesarios más estudios.