Predicción del riesgo trombótico asociado al cáncer

Transcripción

1 Predicción del riesgo trombótico asociado al cáncer Dra. Paula Jiménez Fonseca Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo Dr. Alberto Carmona-Bayonas Hospital Universitario Morales Meseguer. Murcia 2017 del autor. Este fichero en pdf y el material que contiene se proporciona para su estudio y se puede imprimir, descargar o enviar por correo electrónico para uso individual. Es necesaria la autorización del propietario del para la difusión pública en webs o mediante listas de distribución de correo electrónico.

2 Índice 1. Relevancia e incidencia de la ETEV en el cáncer. 2. Factores de riesgo. 3. Biomarcadores. 4. Utilidad de los modelos de riesgo. 5. Escalas para predecir la recurrencia de ETEV. 6. Conclusiones.

3 Índice 1. Relevancia e incidencia de la ETEV en el cáncer. 2. Factores de riesgo. 3. Biomarcadores. 4. Utilidad de los modelos de riesgo. 5. Escalas para predecir la recurrencia de ETEV. 6. Conclusiones.

4 1.1 Relevancia de ETV asociado a cáncer 1. 20% de TEV ocurren en pacientes con cáncer % de los pacientes oncológicos sufren TEV. 3. El TEP es la 2.ª causa de muerte y de ingreso en pacientes con cáncer con un 20% de recurrencias a pesar de tratamiento. 4. Una TEV multiplica por 5-6 el riesgo de muerte en pacientes oncológicos. 5. Un 13% de TEV en pacientes sin factores de riesgo se debe a un cáncer oculto. 6. La TEV es la forma de debut clínico de un 6% de los tumores.

5 1.2 Relevancia de ETV asociado a cáncer Edad Comorbilidades Aumento de supervivencia Más líneas de quimioterapia Antiangiogénicos, eritropoyetina

6 1.3 Relevancia de ETV asociado a cáncer Problemas: recurrencia (17,5% a 2 años) y sangrado (12%) Prandoni P. Cancer and thromboembolic disease: how important is the risk of thrombosis? Cancer Treat Rev. 2002; 28(3):

7 1.4 El cáncer es una enfermedad trombogénica y se asocia con peores resultados clínicos La mejora del pronóstico a medio-largo plazo pasará por prevenir los eventos trombóticos Stein PD, et al. Am J Med. 2006; 119.1: González-Billalabeitia E, et al. JNCI. 2017; 109(4).

8 1.5 El drama es que se trata de una complicación prevenible Riesgo hemorrágico asumible pero NNT 60 El metaanálisis indica que es crítico seleccionar mejor a los pacientes! Di Nisio M, et al. Primary prophylaxis for venous thromboembolism in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev Feb 15; 2.

9 pero sólo si aprendemos a seleccionar mejor a los pacientes de alto riesgo PROTECHT: NNT 53. SAVE-ONCO: NNT 45. No datos de calidad de vida. No diferencias en supervivencia. Dificultad predicción sangrado. Qué NNT es suficiente en profilaxis primaria? Qué incidencia acumulada de trombosis permitiría ese NNT?

10 1.7 No queda más remedio que apuntar a la heparina con métodos más precisos 2017 del autor Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

11 1.8 Todas las guías recomiendan el tratamiento en pacientes ambulatorios de alto riesgo NCCN 2016 ASCO 2013 No recomiendan profilaxis generalizada Profilaxis individualizada Mieloma múltiple en tratamiento con lenalidomida SEOM 2015 Profilaxis individualizada (Khorana 3) ESMO 2011 BCSH 2015 ISTH 2012 ACCP 2012 Pacientes de «alto riesgo» Pacientes de «alto riesgo» Cáncer de páncreas o de pulmón avanzados, con bajo riesgo de sangrado Mieloma múltiple tratado con inmunomoduladores Profilaxis de manera individualizada en pacientes con fc riesgo (ETV previa, inmovilización, hormonoterapia, antiangiogénicos) sin riesgo de sangrado el problema es que nadie sabe bien aún cómo hacerlo.

12 Índice 1. Relevancia e incidencia de la ETEV en el cáncer. 2. Factores de riesgo. 3. Biomarcadores. 4. Utilidad de los modelos de riesgo. 5. Escalas para predecir la recurrencia de ETEV. 6. Conclusiones.

13 2.1 Factores de riesgo Factores relacionados con el cáncer Factores relacionados con el tratamiento Trombosis Biomarcadores Factores generales

14 2.2 Factor de riesgo: tipo de cáncer Incidencia: 0,1% población, 0,5% paciente con cáncer 2017 del autor Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados. Modificada de Chew HK, et al. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med. 2006; 166(4):

15 2.3 Listado de probables factores de riesgo 2017 del autor Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

16 2.4 Factores de riesgo Factores relacionados con el cáncer Estadio Histología / localización Progresión Trombosis Hospitalización Cirugía Eritropoyetina Factores relacionados con el tratamiento Factores generales Obesidad Comorbilidad Inmovilización

17 2.5 Factores de riesgo 1. La presencia de metástasis, factor de mayor riesgo: 4-6, OR 19,8. Buller HR. J Thromb Haemost Localización: cerebral, páncreas, estómago, pulmón: 3-5. Chew HK. Arch Intern Med Hospitalización e inmovilización, sobre todo si se suma cirugía reciente o fase final: OR 21,72. Heit JA. Arch Intern Med Trombofilia: fc V Leiden: 8 riesgo. Blom JW. JAMA Enfermedad renal, cardiaca, hepática, pulmonar crónica: 6 riesgo. Khorana AA. Cancer Quimioterapia: talidomida, lenalidomida + corticoide: 4 riesgo. Resto, estudios contradictorios. El Accaoui. Thromb Haemost Catéter infusor de quimioterapia: datos contradictorios (material, tipo). Levine MN. J Clin Oncol 2006.

18 Guía de la Sociedad Americana de Oncología (ASCO) 2017 del autor Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

19 Índice 1. Relevancia e incidencia de la ETEV en el cáncer. 2. Factores de riesgo. 3. Biomarcadores. 4. Utilidad de los modelos de riesgo. 5. Escalas para predecir la recurrencia de ETEV. 6. Conclusiones.

20 3.1 La prevención implica conocer los mecanismos moleculares de forma contextualizada Modelo del «loop autocrino» de Magnus Regulación positiva de FT, FVII, PAR-1 y PAR-2 en líneas celulares de glioma expresando el oncogén EGFRvIII Magnus N, et al. Oncogenic epidermal growth factor receptor up-regulates multiple elements of the tissue factor signaling pathway in human glioma cells. Blood. 2010; 116.5:

21 3.2 Efecto funcional bidireccional: TF regula el fenotipo proangiogénico y procoagulante Magnus N, et al. Oncogenic epidermal growth factor receptor up-regulates multiple elements of the tissue factor signaling pathway in human glioma cells. Blood. 2010; 116.5:

22 3.3 El factor tisular expresado en las células tumorales circulantes incrementa la incidencia de ETV en ratones J Thromb Haemost. 2015; 13(7): Disponible en:

23 3.4 Mutaciones de oncogenes y riesgo trombótico Ades S, et al. Tumor oncogene (KRAS) status and risk of venous thrombosis in patients with metastatic colorectal cancer. J Thromb Haemost 2015.

24 3.5 El tumor cerebral es una entidad biológicamente heterogénea Subtipos moleculares de glioma de alto grado recapitulan la neurogénesis Phillips. Cancer Cell 2006.

25 3.6 De los subtipos moleculares a los «coagulomas» específicos Coaguloma en subtipos moleculares de glioblastoma multiforme Magnus N, et al. Oncogenes and the coagulation system-forces that modulate dormant and aggressive states in cancer. Thromb Res. 2014; 133: S1-S9.

26 3.7 Subtipos moleculares de meduloblastoma utilizan los mismos «cross-talk», pero el riesgo trombótico es bajo D'Asti E, et al. J Thromb Haemost. 2014; 12(11):

27 3.8 «Deep Web» del riesgo trombótico en el paciente oncológico

28 3.9 Las mutaciones del factor V Leiden incrementan el riesgo de ETV en cáncer. Resultados del Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS) J Thromb Haemost. 2014; 13(1): Disponible en:

29 3.10 Predisposición genética por SNPs del sistema VEGFA en pacientes que reciben quimioterapia Ferroni, P, et al. VEGF gene promoter polymorphisms and risk of VTE in chemotherapy-treated cancer patients. Thromb Haemost. 2016; 115(1):

30 3.11 Riesgo de ETV en cáncer colorrectal asociado con variantes genéticas de integrina beta-3 Fig. 1. Competing Risk Model: Cumulative incidence of VTE stratified by rs polymorphisms (n= 13). Patients with rs polymorphism A/A (blue) are on a higher risk of developing VTE compared to those with polymorphism A/T (red) or T/T (green). Bianconi D. Thromb Res. 2015; 136(5):

31 3.12 PRODIGE: a randomized placebo controlled trial of dalteparin low molecular weight heparin thromboprophylaxis in patients with newly diagnosed malignant glioma Cómo se proyecta toda esta incertidumbre en la investigación clínica? Perry et al. J Thromb Haemost. 2010; 8(9):

32 3.13 Cuando haya marcadores fiables, una parte de estos ensayos tendrán que repetirse Debemos estudiar todos los tumores a la vez o grupos de patologías homogéneas? Aikens. Ann Pharmacother. 2013; 47.2:

33 Índice 1. Relevancia e incidencia de la ETEV en el cáncer. 2. Factores de riesgo. 3. Biomarcadores. 4. Utilidad de los modelos de riesgo. 5. Escalas para predecir la recurrencia de ETEV. 6. Conclusiones.

34 4.1 Utilidad de los modelos de riesgo 1. Definición: sistemas de puntuación que intentan calcular el riesgo de ETEV en función de los factores de riesgo que presenta el paciente previamente seleccionados: ninguno de ellos totalmente validado. 2. Utilidad: identificar a subgrupos de pacientes con mayor riesgo y así proporcionar un soporte para el uso de profilaxis primaria con HBPM cuando no existe contraindicación para administrar estos fármacos.

35 4.2 Modelos específicos de tumores concretos González-Billalabeitia et al. A predictive model for venous thromboembolism in patients with germ-cell tumors receiving chemotherapy. J Clin Oncol. 2015; 33 supl: e15545.

36 4.3 Modelo con variables clínicas y biomarcadores de hipercoagulabilidad para cáncer de pulmón Predictores: Hospitalización reciente. Tiempo desde diagnóstico de cáncer. Test de generación de trombina. PPL-ct. Valores predictivos: AUC= 0,84, sensibilidad= 89%, especificidad= 70%. Grigoris Gerotziafas. A clinico-biological risk assessment model for VTE in ambulatory patients with lung adenocarcinoma on chemotherapy issued from the ROADMAP study. ASCO 2016.

37 4.4 Algoritmo de profilaxis de ETV en mieloma tratado con talidomida/lenalidomida del Myeloma Working Group VARIABLES INDEPENDIENTES Fc Actuación Factores del individuo: Índice de masa corporal >30 kg/m 2 ETEV previa Catéter central Enf. cardiaca crónica, IRC, DM, infección aguda, inmovilización Cirugía Medicación: EPO Coagulopatía Factores del tumor, mieloma: Diagnóstico Hipercoagulabilidad Altas dosis de dexametasona (480 mg/mes), doxorrubicina, poliquimioterapia o más AAS mg/d HBPM equivalente a enoxaparina 40 mg/d o AVK (INR 2-3)

38 4.5 Creen que los modelos multivariantes actuales son útiles para tomar decisiones en la práctica real? 1. Sí, porque los recomienda ASCO ( y punto!) 2. No, porque surgen de un estudio de neutropenia y, por tanto, ni el endpoint ni los principales predictores estaban preespecificados 3. No, porque aún no son suficientemente precisos (p. ej., Khorana llama alto riesgo de trombosis [6%] a lo que yo siempre llamé «bajo riesgo») 4. La clasificación de Ay es mejor, pero para expandir un modelo primero hay que «barrer» los predictores viejos 5. No, aunque se demuestre que «discriminan» no se han validado dentro del ámbito del ensayo clínico

39 4.6 Existen modelos pronósticos fiables? Aikens. Ann Pharmacother. 2013; 47.2:

40 4.7 Demostración experimental del uso de modelos o biomarcadores en la toma de decisiones 30% 25% 20% 15% NNT 14, P= 0,1 NNT 4, P= 0,06 Ensayos de prevención en marcha usando Khorana Apixaban for the Prevention of Venous Thromboembolism in Cancer Patients (AVERT) (NCT ) 10% 5% 0% NNT 50, P= 0,02 PROTECH PROTECH Khorana 3 Microtec Placebo HBPM A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Rivaroxaban Venous Thromboembolism (VTE) Prophylaxis in Ambulatory Cancer Participants (NCT )

41 4.8 Qué NNT y VPP se requieren en tromboprofilaxis primaria en pacientes ambulatorios con quimioterapia? 1. NNT <40, alcanzable con biomarcador con VPP >10% 2. NNT <30, alcanzable con biomarcador con VPP >12% 3. NNT <20, alcanzable con biomarcador con VPP >15% 4. NNT <10, alcanzable con biomarcador con VPP >20% 5. NNT <5, alcanzable con biomarcador con VPP >25%

42 Índice 1. Relevancia e incidencia de la ETEV en el cáncer. 2. Factores de riesgo. 3. Biomarcadores. 4. Utilidad de los modelos de riesgo. 5. Escalas para predecir la recurrencia de ETEV. 6. Conclusiones.

43 Roger MA, et al Vienna prediction model 2010 DASH score 2012 Patient number Ottawa score 2012 Cohort Prospective Prospective Meta-analysis Retrospective cancer patients Predictive variables 5.1 Existen herramientas para individualizar la terapia extendida >6 meses de los pacientes con cáncer? Recurrence risk Men: none Women: Age 60 yr Signs of PTS BMI 30 D-dimer 250 during anticoagulation Sex Location of first VTE D-dimer after anticoagulation Abnormal D-dimer after anticoagulation Age <50 yr Male sex Hormonal therapy Sex Cancer site Cancer stage Prior VTE Low risk 1 point 1.6% (95% CI ) 180 points 4.4% (95% CI ) 1 point 3.1% (95% CI ) 0 points 4.5% PTS: post-thrombotic syndrome. Kyrle PA. Thromb Res del autor Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.

44 5.2 Score Ottawa: Risk assessment model for cancer-associated recurrent VTE FACTOR DE RIESGO COEFICIENTE DE REGRESIÓN PUNTOS SEXO femenino CÁNCER DE PULMÓN CÁNCER DE MAMA ESTADIO TNM I ETEV PREVIO 0,59 0,94 0,76 1,74 0, PUNTOS: BAJA PROBABILIDAD 5,1% 1-3 PUNTOS: ALTA PROBABILIDAD 15,8% Louzada ML. Circulation 2012.

45 5.3 Variables para decidir prolongar/suspender el tratamiento anticoagulante tras 6 meses en ETV asociado a cáncer FACTOR DE RIESGO Relacionados con el paciente Relacionados con el cáncer y su tratamiento Relacionados con ETV A favor de continuar la anticoagulación Obeso Mujer Inmóvil Catéter Cáncer activo Cáncer de alto riesgo ETV Quimioterapia EPO Historia previa de ETV antes de ETV asociado a cáncer ETV grave (EP con amenaza vital, sd posflebítico severo) Riesgo hemorrágico bajo o ausente A favor de suspender la anticoagulación Evento trombótico inicial en el curso de factores adicionales reversibles de riesgo trombótico (p. ej., cirugía) Cáncer en remisión Cáncer bajo riesgo ETV No quimioterapia No EPO No ETV previo al cáncer ETV no grave Riesgo hemorrágico alto Adaptado de Zwicker y Bauer.

46 Índice 1. Relevancia e incidencia de la ETEV en el cáncer. 2. Factores de riesgo. 3. Biomarcadores. 4. Utilidad de los modelos de riesgo. 5. Escalas para predecir la recurrencia de ETEV. 6. Conclusiones.

47 Conclusiones 1. La gravedad y frecuencia de ETV en el cáncer justifican la prevención. 2. Factores de riesgo clínico consolidados pero aplicabilidad? 3. Los biomarcadores deben incorporarse a la práctica clínica. 4. Los modelos de riesgo como Khorana y Viena seleccionan pero NO alcanzan el alto riesgo.

48 RETO: construir y validar un modelo 1. Factores clínicos y biomarcadores modernos. 2. Adaptado a cada tumor. 3. VPP >20 y NNT <20. Factible en el contexto de este «foro» reunir compañeros motivados para llevarlo a cabo.

49 Gracias del autor Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados.