ASOCIACIÓN ENTRE ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA Y OTRAS PATOLOGÍAS: ENFERMEDADES INFLAMATORIAS SISTÉMICAS Y CÁNCER

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1 ASOCIACIÓN ENTRE ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA Y OTRAS PATOLOGÍAS: ENFERMEDADES INFLAMATORIAS SISTÉMICAS Y CÁNCER Alarcón-Blanco P, Santiago-Díaz C, Sabio JM, Jiménez-Alonso J. Servicio de Medicina Interna. Hospital Virgen de las Nieves (Granada). Introducción y epidemiología: La enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) suele localizarse en extremidades inferiores (2/3 de los casos) y en pulmón (1/3 de los casos), siendo mucho más rara la presentación en otras localizaciones (5%). La incidencia de trombosis es de 1 a 3 por cada 1000 personas año y la mortalidad varía entre el 1 al 10%, dependiendo de la edad y de las enfermedades graves subyacentes, sobre todo cáncer. Factor V Leyden Factores congénitos Mutación del gen de la protrombina Déficit de proteínas: C y S Déficit de antitrombina III Raros: disfibrinogenemia etc. Neoplasia Factores adquiridos Catéter venoso central Cirugía (fundamentalmente ortopédica) Traumatismo Embarazo Fármacos: - Anticonceptivos orales y terapia hormonal - Tamoxifeno, talidomida/lenalidomida Inmovilización Insuficiencia cardíaca congestiva Enfermedades autoinmunes-vasculitis: - Síndrome antifofosfolípido/les - Sd. de Behcet - Enfermedad inflamatoria intestinal Enfermedades hematológicas: - Sd. mieloproliferativos - Hemoglobinuria paroxística nocturna Sd. Nefrótico y microalbuminuria La teoría fisiopatológica de la producción de los fenómenos trombóticos la recogió Virchow en el siglo XIX que propone como mecanismos: a) Alteración del flujo vascular (estasis). b) Daño vascular endotelial. c) Alteración en los componentes de la sangre (estado de hipercoagulabilidad adquirido o congénito). Etiología: Las causas de la trombosis pueden dividirse en causas relacionadas con la inmovilización y las relacionadas con situaciones de hipercoagulabilidad, que pueden ser a su vez genéticas o adquiridas (tabla 1). La combinación de diversos factores de una y otra índole explican más del 50% de las trombosis. A continuación se hará énfasis en la ETEV relacionada con el cáncer y las

2 enfermedades autoinmunes. ETEV y neoplasia: Epidemiología: La ETEV clínica ocurre en aproximadamente un 5 10% de pacientes con neoplasia siendo la segunda causa de muerte. Un 20% de los eventos tromboembólicos se relacionan con neoplasia ya diagnosticada y aunque es más frecuente que la ETEV se presente conjuntamente, en ocasiones precede a la enfermedad en meses o años. El factor predictivo más importante es la presencia de enfermedad metastásica. Fisiopatología: Se relaciona con varios factores que, a su vez, pueden interrelacionarse: a) Factor tisular (proteína expresada por estirpes celulares tumorales). b) Actividad procoagulante de plaquetas, células endoteliales y monocitos estimulada por el cáncer. c) Otras causas relacionadas: estasis venoso por infiltración tumoral o por inmovilización del paciente, disfunción hepática, sepsis, catéteres centrales y uso de determinados fármacos antineoplásicos (L-asparraginasa, tamoxifeno y en general los regímenes para el cáncer de mama, estrógenos, anticuerpos monoclonales como el bevacizumab, talidomida y lenalidomida y cisplatino). Formas clínicas y neoplasias relacionadas: Puede presentarse como 1) tromboflebitis migratoria superficial (síndrome de Trousseau) que es una rara manifestación de ETEV consistente en trombosis con patrón recurrente y migratorio de venas superficiales y de localización frecuentemente inusual como brazos, tórax, etc. También puede presentarse de la forma clásica mediante 2) trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar. Las neoplasias que con mayor frecuencia se diagnostican en el momento de producirse la ETEV son la pulmonar, pancreática, colorrectal, renal y prostática (gráfico 1). Aparte, hemos de añadir otras que tienen una alta frecuencia de neoplasia por sí mismas y que son, aparte de la pancreática: ovario, cerebral, linfoma, mieloma, gástrica y hepática. Cribaje de neoplasia oculta: Algunas series muestran que hasta un 3.3% de las trombosis venosas sin un factor desencadenante evidente se asocian a una neoplasia oculta; este porcentaje asciende al 8% tras 3 años de seguimiento.

3 En ausencia de estudios prospectivos que demuestren una razón costo-beneficio favorable o una mejora de la supervivencia en la búsqueda agresiva de neoplasia, ante la presencia de una ETEV idiopática se recomienda: 1) Historia clínica completa. 2) Examen físico incluyendo tacto rectal, test de sangre oculta en heces y examen pélvico en mujeres. 3) Estudio de laboratorio de rutina y sedimento urinario. 4) Radiografía de tórax. 5) Antígeno prostático específico en hombres mayores de 50 años. 6) Mamografía. Prevención: Actualmente, según las guías ASCO y ACCP, se recomienda la profilaxis de ETEV con heparina de bajo peso molecular (HBPM), heparina sódica o fondaparinux en pacientes hospitalizados con neoplasia. No hay evidencias, sin embargo, para recomendarlo en aquellos pacientes con dispositivo venoso central, a pesar de ser un factor de riesgo importante. Tampoco se recomienda aún, aunque hay ensayos clínicos en marcha para dilucidar esta cuestión, la prevención de ETEV en pacientes con neoplasia de forma ambulatoria, si bien cada caso debe tratarse de forma individualizada.

4 Tratamiento: En pacientes con neoplasia y una aceptable calidad de vida y supervivencia se recomienda el tratamiento inicial con HBPM, por encima de otros anticoagulantes orales (la heparina tiene la propiedad de bloquear el reconocimiento de ligandos de mucina, la cual es un factor trombótico producida por adenocarcinomas). Se recomienda mantener el tratamiento de forma indefinida (ya sea HBPM o antivitamina K) hasta la resolución de la neoplasia. En casos en que la anticoagulación esté contraindicada (cirugía reciente, diátesis hemorrágica, < plaquetas, coagulopatía, etc) una opción de tratamiento es la inserción de un filtro de vena cava. ETEV en enfermedades autoinmunes y sistémicas: La enfermedad autoinmune por excelencia que se asocia a un estado de hipercoagulabilidad y, por tanto, a un aumento de la incidencia de fenómenos tromboembólicos es el síndrome antifosfolípido (SAF). Sin embargo, se ha descrito una mayor incidencia de ETEV en la mayoría de las enfermedades de etiología inflamatoria autoinmune, lo cual está relacionado con el cambio de expresión de selectinas y moléculas de adhesión en el endotelio que se produce en la respuesta a la inflamación, aparte de factores adquiridos propios de la inmovilización o la utilización de catéteres intravasculares. Aparte del SAF, otros procesos sistémicos que se asocian con una mayor incidencia de ETEV son el lupus eritematoso sistémico (LES), la panarteritis nodosa (PAN), la enfermedad de Behçet y la enfermedad inflamatoria intestinal. Síndrome antifosfolípido: Se debe a la presencia de anticuerpos contra los fosfolípidos o contra las proteínas plasmáticas que a su vez se unen con los fosfolípidos (anticardiolipina, anticoagulante lúpico o antiβ2glicoproteína). Puede ser una entidad primaria o asociada con otra enfermedad sistémica, preferentemente el LES. Clínicamente cursa con trombosis venosa en el 32% de los pacientes que presentan anticuerpos antifosfolípico, así como tromboflebitis superficial en el 9% y tromboembolismo pulmonar en otro 9%. Para el diagnóstico (ver tabla 2) se requiere un criterio clínico y otro de laboratorio.

5 Criterios clínicos Trombosis vascular : Uno o más episodios clínicos de trombosis arterial, venosa, o de pequeños vasos, que ocurran en cualquier tejido u órgano Complicaciones del embarazo : o Uno o más muertes no explicadas de fetos morfológicamente normales después de la semana 10 de gestación; o o Uno o más nacimientos prematuros de neonatos morfológicamente normales, antes de la semana 34 de gestación; o o Tres o más abortos espontáneos consecutivos no explicados, antes de la semana 10 de gestación. Criterios de laboratorio Anticuerpos anticardiolipina IgG o IgM presentes en niveles moderados o elevados en sangre en dos o más ocasiones, separados por al menos 12 semanas Anticuerpos anticoagulantes lúpico del mismo modo Ac anti beta 2 glicoproteína: del mismo modo Respecto al tratamiento de la trombosis aguda se realizará de la misma forma que cualquier ETEV. Debe iniciarse con HBPM y antivitamina K hasta conseguir el INR óptimo entre 2 y 3, salvo en las trombosis arteriales y en las trombosis venosas recurrentes, en las que se recomiendan alcanzar INR alrededor de 3,5, momento en que podrá retirarse la HBPM. La duración del tratamiento no está completamente establecido, recomendándose tratamiento a largo plazo o indefinido. Es importante señalar que a pesar del tratamiento se objetivan hasta un 11% de recurrencias trombóticas al año. Actualmente no se recomienda profilaxis primaria con AAS o clopidogrel si no ha habido un evento trombótico. Sin embargo, si el SAF es secundario a otra enfermedad autoinmune (por ejemplo LES) sí se recomienda la antiagregación profiláctica y considerar la adición de hidroxicloroquina. Lupus eritematoso sistémico Los factores que contribuyen a una mayor incidencia de ETEV en los pacientes con LES son, además de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales (como la obesidad, el tabaquismo, la hipertensión arterial o la dislipemia), la etnia y otros factores relacionados con la propia enfermedad como la duración y la actividad de la enfermedad (sobre todo nefritis), y la presencia de anticuerpos antifosfolípido. Se recomienda que los pacientes con LES que presenten estos autoanticuerpos sean antiagregados de manera profiláctica. Asimismo, son muy importantes las medidas higienico-dietéticas: especialmente el cese del hábito tabáquico y el control del peso con

6 objeto de frenar el fenómeno de arteriosclerosis acelerada que se produce en estos pacientes. Enfermedad de Behcet Actualmente se asume que la trombosis en la enfermedad de Behcet se produce por fenómenos vasculíticos, así que el mejor tratamiento pasa por controlar la actividad inflamatoria de la enfermedad mediante dosis bajas glucocorticoides y/o inmunosupresores. Las trombosis agudas se deben tratar de la misma forma que las idiomáticas. No existe suficiente evidencia para recomendar anticoagulación indefinida o a largo plazo, por lo que se debe realizar de manera individualizada. Enfermedad inflamatoria intestinal (EII): Diversos estudios han demostrado que la ETEV es entre 1.5 y 3.5 veces más frecuente en la EII que en la población general. Este exceso de riesgo se debe sobre todo a factores de riesgo clásicos como la inmovilización, la utilización de corticoides y el déficit de vitamina B12 y folato. Sin embargo, también se ha demostrado que el índice de actividad de la enfermedad está directamente relacionado con la posibilidad de desarrollar un episodio trombótico. Se necesitan más estudios para determinar el beneficio de la anticoagulación profiláctica tanto en pacientes hospitalizados como ambulatorios.