Cáncer y Trombosis. R. Lecumberri Servicio de Hematología. Clínica Universidad de Navarra.

Transcripción

1 Cáncer y Trombosis R. Lecumberri Servicio de Hematología. Clínica Universidad de Navarra.

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3 Epidemiología y Fisiopatología: w Nuevas dianas terapéuticas Prevención: w Paciente ambulatorio: selección población de alto riesgo (biomarcadores) w Paciente hospitalizado: cómo favorecer cumplimentación/eficacia Tratamiento: w Incidencia de hemorragias a lo largo del tratamiento y factores de riesgo w Tratamiento a partir del 6º mes w Identificación pacientes con riesgo de recurrencia. Manejo de recurrencia durante el tratamiento. w Seguimiento del paciente. Unidades de Tratamiento Antitrombótico w Situaciones especiales: trombopenia, tumores SNC, sangrado reciente Otros: w Papel antitumoral de las HBPM w Cribado de neoplasia oculta en pacientes con TEV no provocado

4 Epidemiología w Incidencia 13 casos/1000 personas-año (x 6-10 veces) w En algunos tumores hasta 20% w 2ª causa de mortalidad en pacientes con cáncer Gomes M. Semin Thromb Haemost 2014; 40: Timp JF. Blood 2013; 122:

5 Pronóstico del TEV en pacientes con cáncer 20,7% (95% CI, 15,6-25,8) vs 6,8% (95% CI, 3,9-9,7) HR 3,2 (95% CI, 1,9-5,4) 12,4% (95% CI, 6,5-18,2) vs 4,9% (95% CI, 3,5-7,4) HR 2,2 (95% CI 1,2-4,1) Prandoni P. Blood 2002; 100:

6 TEV empeora el pronóstico del cáncer Supervivencia a 1 año 12% vs 36% (p<0,001) Ratio Mortalidad (todo seguimiento) 2,20 (95% CI 2,05 2,40) Sorensen HT. N Engl J Med 2000; 343:

7 Fisiopatología de la Trombosis asociada a Cáncer Triada de Virchow en cáncer Abnormal blood flow Increased viscosity Increased stasis Abnormal blood constituents Increased platelet activation and aggregation Increased procoagulant factors Decreased anticoagulant and fibrinolytic factors Abnormal blood vessel wall Damaged or dysfunctional endothelium Loss of anticoagulant nature Angiogenesis? Situaciones concomitantes de morbilidad: encamamiento, infecciones, catéteres venosos centrales, quimioterapia, cirugías, etc. Lip GYH et al. Lancet Oncol 2002; 3:27-34.

8 Fisiopatología de la Trombosis asociada a Cáncer FACTOR TISULAR TROMBINA FIBRINA

9 Nuevos mecanismos fisiopatológicos Oncogenes y Coaguloma D AsL E. Semin Thromb Haemost 2014; 40:

10 Nuevos mecanismos fisiopatológicos NETs Demers M. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109:

11 Nuevos mecanismos fisiopatológicos

12 Prevención

13 Escenarios para la profilaxis antitrombótica Cirugía oncológica Paciente hospitalizado Paciente en tratamiento ambulatorio Catéter venoso central

14 Cirugía oncológica w Riesgo trombótico > pacientes sin cáncer (x 2-3 veces) w Dosis profilácticas de alto riesgo (HBPM) w Medidas físicas si contraindicación para profilaxis farmacológica w El riesgo persiste varias semanas tras el alta Agnelli G. Ann Surg 2006; 243:

15 Cirugía oncológica w Prolongación profilaxis hasta 4 semanas en cirugía oncológica abdominal y pélvica ( y tal vez otras?) en pacientes de alto riesgo (estudios ENOXACAN II, FAME, CANBESURE). w Mismas recomendaciones en caso de cirugía laparoscópica Berqvist D. N Engl J Med 2002; 346: Rasmussen MS. J Thromb Haemost 2006; 4: Kakkar VV, et al. J Thromb Haemost 2010; 8: VedovaL M. Ann Surg 2014; 259:

16 Pacientes hospitalizados Administrar profilaxis con HBPM a todo paciente con cáncer hospitalizado por patología médica aguda o con movilidad reducida y ausencia de contraindicación.

17 Pacientes hospitalizados Infrautilización tromboprofilaxis adecuada: w USA: 74% de los pacientes sin contraindicación Contraindicación (32%) % Trombopenia< ,2 Hemorragia activa 17,4 Alto riesgo hemorrágico (excluyendo trombopenia) 13,8 Historia de hemorragia 6,1 Rechazo del paciente 4,9 Paciente con medidas de confort 4,5 Alergia a HBPM / TIH 0.8 Variables predictivas de tromboprofilaxis OR (IC 95%) Historia previa TEV 5,8 (2-17,1) Tumor de órgano sólido 2,3 (1,4-3,8) Infección aguda 1,9 (1,1-3,3) Trauma/cirugía (6 meses previos) 1,7 (1,0-3,0) Ingreso exclusivo para Qt 0,4 (0,2-0,6) Catéter venoso central 0,6 (0,3-0,9) Zwicker J, et al. J Clin Oncol 2014; 32:

18 Pacientes hospitalizados N (Ac:ve Malignancy) VTE events 9 31 Incidence /1000 pa:ents N (No ac:ve malignancy) VTE events Incidence /1000 pa:ents * * OR (CI 95%) (pre-post) 0.89 ( ) p= * * OR (IC 95%) (pre-post) 0.31 ( ) p< VTE rate (/1000 patients) 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0, % of VTE events in cancer patients in the last years occurred despite appropriate prophylaxis 0 Active malignancy No malignancy Lecumberri R, et al. Thromb Haemost 2013; 110:

19 Pacientes en tratamiento ambulatorio w Estudios PROTECHT y SAVE-ONCO w RRR 50% y 64%, pero baja incidencia de eventos en grupo control (3%) w Mejorar selección de pacientes: escala Khorana 0 puntos: 0,3% 1-2 puntos: 2% 3 puntos: 7% SAVE-ONCO Bajo riesgo: 1% vs 1,3% Alto riesgo: 1,4% vs 5,4% Agnelli G. Lancet Oncol 2009; 10: Agnelli G. N Engl J Med 2012; 366: Khorana AA. Blood 2008; 111:

20 SSC Haemostasis and malignancy 2016 Biomarkers as predictors of VTE Características ideales: estandarizable, sencillo de medir, alta S, E y VPP Aisladamente ninguno resulta suficientemente bueno

21 Pacientes en tratamiento ambulatorio DHACS study (Thromb Res 2017) - Dalteparina en pacientes con Khorana 3 - Parado por bajo reclutamiento (N=98) - VTE (sintomática o asintomática)12% vs 21%. HR 0,64; p=ns - Aumento de sangrado clínicamente relevantes (x7) - Estudios en cáncer único: - Glioblastoma (-) - Fragem y Conko004 (páncreas avanzado) + - Topic y Protecht (pulmón) + Farge D, et al. J Thromb Haemost 2013; 11:

22 Pacientes en tratamiento ambulatorio MIELOMA MÚLTIPLE TEV (6 meses) AAS: 5,4% WAR: 8,2% HBPM: 2,7% TEV (6 meses) AAS: 2,8% HBPM: 1,2% Palumbo A, et al. J Clin Oncol 2011; 29: Larocca A, et al. Blood 2012; 119:

23 Pacientes en tratamiento ambulatorio N=1108 Profilaxis ambulatoria HBPM seguimiento (3 meses): 157 (14%) Mediana: 42 días Characteristics OR 95% CI p Age (>70) Tumor site: - Gastrointestinal - Gynecologic - Hematologic No previous chemotherapy Past history of VTE <0.001 Intercurrent hospitalization <0.001 TEV durante seguimiento: 58 (5,2%) Predictores TEV: Páncreas: OR, 3.04; 95%CI, ,71 Pulmón: OR, 2.47; 95%CI, TEV previo: OR, 4.23; 95%CI, Profilaxis ambulatoria: OR, 0.30; 95%CI, Panizo E, et al. Thromb Res 2015.

24 SSC Haemostasis and malignancy 2016 Questions for future research: - What is minimal absolute risk reduction considered as clinically significant to make thromboprophylaxis appealing for physicians, patients and health authorities? - High risk patients with various cancers or one single cancer type? - Does one dose fits all or need to adjust the dosage to different cancers? - Use of systematic assessment of VTE or symptomatic+incidental VTE? Asumiendo reducción absoluta del riesgo del 10% al 3% NNT: 14 Prevención Costes directos TEV (población no oncológica) (6.000 TVP / EP)

25 Prevención de TV-CVC Debourdeau P, et al. J Thromb Haemost 2013; 11:

26 Tratamiento

27 Tratamiento del TEV asociado a cáncer CANTHANOX y ONCENOX (enoxaparina), CLOT (dalteparina), CATCH (tinzaparina): HBPM los primeros 3-6 meses Lee A, et al. JAMA Lee A, et al. N Engl J Med 2003, Meyer G, et al. Arch Intern Med 2002.

28 Tratamiento del TEV asociado a cáncer: cuestiones con menos evidencia w Prolongación del tratamiento anticoagulante?, Con qué? Prolongar >6 meses si cáncer activo. Qué es cáncer activo? Estudio Daltecan (JTH 2015): disminución de hemorragias entre 6º y 12º mes. Rol de ACODs? w Tratamiento del TEP incidental? Sí (excepción EP subsegmentario aislado y ausencia de TVP) w Tratamiento TEV agudo en pacientes con afectación del SNC? Sí (práctica habitual: reducción de dosis de HBPM si escasa carga trombótica) w Tratamiento del TEV agudo en pacientes con trombopenia? > plaquetas: dosis terapéuticas plaquetas: reducción dosis < plaquetas o sangrado activo: valorar filtro temporal VCI

29 Cohort Study on the Management of Cancer-Associated Venous Thromboembolism Aimed at the Safety of Stopping Anticoagulant Therapy in Patients Cured of Cancer Tom van der Hulle, MD,et al. Chest. 2016;149(5): Recurrencia TEV = 3,2 x 100 pacientes-año (IC 95% 1,5-5,9) si remisión - Mayoría de recaídas (70%) asociadas con recidiva de la neoplasia - Recurrencia TEV = 19 x 100 pacientes año (IC95% 9,3-33) si cáncer activo - Recurrencia de TEV asociado a cirugía oncológica 3%-año vs 16%

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31 Tratamiento del TEV asociado a cáncer: cuestiones con menos evidencia w Tratamiento recurrencia en paciente ya anticoagulado? Si en tratamiento con AVK, cambiar a HBPM Si en tratamiento con HBPM, aumentar un escalón terapéutico HNF inicial en algunos casos Valorar filtro en VCI (evitar en la medida de lo posible)

32 Papel de los ACODs en la prevención y tratamiento del TEV asociado a cáncer Prevención en pacientes quirúrgicos No existen estudios fuera de la cirugía ortopédica Prevención en pacientes hospitalizados Estudios en pacientes con patología médica con resultados negativos (aumento de hemorragias vs HBPM) Prevención en pacientes ambulatorios No existen estudios Tratamiento del TEV en pacientes con cáncer Escaso número de pacientes oncológicos en los estudios Brazo comparador warfarina en lugar de HBPM. En marcha estudios específicos. Potencial utilidad en la extensión del tratamiento >6 meses

33 Otros aspectos de interés

34 HBPM y supervivencia en cáncer Proliferation Angiogenesis Immune response P-Gp Ch Ch Ch Ch Ch Tumor cell Drug resistance HEPARIN Migration Mestastasis Lecumberri R, et al. Haematologica 2005; 90:

35 HBPM y supervivencia en cáncer Mortalidad a 1 año Sandford D, et al. J Thromb Haemost 2014; 12: 1-10.

36 Cribado de neoplasia oculta Prevalencia acumulada al diagnós:co (%) Prevalencia acumulada a los 12 meses (%) Global 4,1 (3,6-4,6) 6,3 (5,6-6,9) TEV Provocado 1,9 (1,3-2,5) 2,6 (1,6-3,6) TEV IdiopáLco 6,1 (5,0-7,1) 10 (8,6-11,3) Sorensen HT. N Engl J Med Carrier M. Ann Intern Med 2008.

37 Cribado de neoplasia oculta Qué pruebas?, A quién?. Hasta la fecha no se ha demostrado impacto positivo en términos de supervivencia.

38 Cribado de neoplasia oculta N = 110 n = pacientes no PET 1 paciente AP cáncer PET + n = 31 PET - n = 68 7 neoplasias (6 estadio limitado) 24 no cáncer Adenocarcinoma de próstata (4m) Mieloma MúlLple (18m) 2 años de seguimiento (media 655 ± 201 días) 7 neoplasias confirmadas 0 neoplasias 2 neoplasias en el seguimiento Alfonso A, et al. Int J Cancer 2013; 133:

39 Cribado de neoplasia oculta Alfonso A, et al. Int J Cancer 2013; 133:

40 Cribado de neoplasia oculta PET S 78% E 73% VPP 23% VPN 97% NNC 14 NND 3 AUC: 0,72 (IC 95% 0,58-0,86) 2,8 pm à S 89% E 56% PET FT + PET S 78% 67% E 73% 88% VPP 23% 38% VPN 97% 96% NNC 14 7 NND 3 2 FT +PET PET COSTE COSTE TOTAL TOTAL DE LA DE ESTRATEGIA: LA ESTRATEGIA: ,25 /paciente /paciente COSTE COSTE PARA PARA EL DIAGNÓSTICO EL DIAGNÓSTICO DE UNA DE UNA NEOPLASIA: NEOPLASIA: COSTE TOTAL DE LA ESTRATEGIA: /paciente COSTE PARA EL DIAGNÓSTICO DE UNA NEOPLASIA: Alfonso A, et al. Int J Cancer 2013; 133:

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42 Multivariable analysis for hidden cancer within 24 months after VTE 95% CI β Odds ratio Lower Upper p value Points Underlying conditions Male gender < Age >70 years < Chronic lung disease Anaemia < Platelets Risk factors for VTE Postoperative < Prior VTE risk of occult cancer. We built a prognostic score assigning points to each variable. The proportion of patients scoring 2 points who had cancer was 5.8% (241 of 4150) and in those scoring >2 points of 12% (203 of 1713). C-statistic was 0.64 (95% CI, ). In men, the most common sites were: lung (26%), prostate (17%) and colorectal (12%). In women, the most common sites were colorectal (19%), breast (12%), uterus (9.1%), hematologic (8.6%), pancreas (7.6%) and stomach (6.1%).

43 SSC Haemostasis and malignancy 2016 DEBATE: Cribado cáncer oculto en TEV Why? Earlier detection - Curable cancer - > survival - < morbidity Treatment with LMWH - < recurrences - > survival in patients without metastasis Why not? Anxiety No proven patients-important benefits May lead to unnecesary invasive procedures Costs Preferencias del paciente?

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45 En el corazón de la hemostasia