Estudio ONCOTHROMB. Modelización el riesgo de trombosis en pacientes oncológicos sometidos a quimioterápia:

Transcripción

1 Modelización el riesgo de trombosis en pacientes oncológicos sometidos a quimioterápia: Estudio ONCOTHROMB Dr. José Manuel Soria 1 Dr. Andrés Muñoz 2,3 1 Unitat de Genòmica de Malalties Complexes, Institut de Investigacions Biomèdiques Sant Pau (IIB- Sant Pau), Barcelona 2 Servicio de Oncológia Médica. Hospital Gregorio Marañón, Madrid jsoria@santpau.cat andresmunmar@hotmail.com 3 Grupo de Trabajo Cancer y Trombosis de la SEOM 2017 del autor. Este fichero en pdf y el material que contiene se proporciona para su estudio y se puede imprimir, descargar o enviar por correo electrónico para uso individual. Es necesaria la autorización del propietario del para la difusión pública en webs o mediante listas de distribución de correo electrónico.

2 disclose to all potential conflicts of interest Research contracts: Consulting: Employment in industry: Stockholder of a healthcare company: Owner of a healthcare company: Stago, LeoPharma, Gendiag.exe Ferrer incode None None None

3 Modelización del riesgo de ETEV trombosis Qué genes? Qué factores ambientales?

4 Modelización del riesgo de ETEV trombosis Qué genes? Qué factores ambientales?

5 Modelización del riesgo de ETEV Factores genéticos 60% Factores ambientales 40% Edad Obesidad Tabaquismo HTA Diabetes mellitus Varices ICC IRC Cáncer Enfermedad autoinmune Infecciones Ingreso hospitalario Fármacos antipsicóticos AINEs Tamoxifeno Anticonceptivos orales THS Embarazo y puerperio Traumatismo grave Cirugía general Cirugía ortopédica Imovilización en cama Escayolamiento Viaje >5 horas

6 Modelización del riesgo de ETEV Factor V Leiden G20210A FII 6% Def. AT, PC y PS Factores genéticos 60% Factores ambientales 40% Edad Obesidad Tabaquismo HTA Diabetes mellitus Varices ICC IRC Cáncer Enfermedad autoinmune Infecciones Ingreso hospitalario Fármacos antipsicóticos AINEs Tamoxifeno Anticonceptivos orales THS Embarazo y puerperio Traumatismo grave Cirugía general Cirugía ortopédica Imovilización en cama Escayolamiento Viaje >5 horas

8 Modelización del riesgo de ETEV La capacidad predictiva (estadígrafo c o área bajo la curva) y reclasificación (NRI, IDI) Estadígrafo c NRI IDI MARTHA PE MARTHA PE MARTHA PE FV Leiden + Protrombina ref ref ref ref Todos P-value <0.001 <0.001 <0.05 <0.001 <0.05 <0.001 Mejora significativamente la capacidad predictiva, aumentando entre 4 y 11 puntos el área bajo la curva y reclasificando entre el 5 y 23% de los pacientes de este estudio, comparado con el análisis exclusivo del FV Leiden y G20210A. Soria JM el at, JAHA 2014

9 Modelización del riesgo de ETEV Soria et al JAHA 2014 De Haan et al Blood 2012 FVL X X G20210A X X ABO X X C46T F12 X V34L F13 X A384S SerpinC1 X R67X SerpinA10 X FGG F11 X X AUC

10 Modelización del riesgo de ETEV Soria et al JAHA 2014 De Haan et al Blood 2012 FVL X X G20210A X X ABO X X C46T F12 X V34L F13 X A384S SerpinC1 X R67X SerpinA10 X FGG F11 X X AUC No se pueden comparar: SNPs diferentes Population diferente

11 Modelización del riesgo de ETEV Sant Pau study: 248 VTE 249 Control 1. FVL+PT 2. Soria et al JAHA De Haan et al Blood Soria et al + De Haan et al Models Genetic Factor FVL X X X X G20210A X X X X ABO X X X C46T F12 X X V34L F13 X X A384S SerpinC1 X X R67X SerpinA10 X X FGG X X F11 X X AUC Mejor modelo predictivo Soria JM el at, JAHA 2014

12 Modelización del riesgo de ETEV Factor V Leiden G20210A FII F12 F13 ABO SerpinC1 SerpinC10 15,1% Def. AT, PC y PS Factores genéticos 60% Factores ambientales 40% Edad Obesidad Tabaquismo HTA Diabetes mellitus Varices ICC IRC Cáncer Enfermedad autoinmune Infecciones Ingreso hospitalario Fármacos antipsicóticos AINEs Tamoxifeno Anticonceptivos orales THS Embarazo y puerperio Traumatismo grave Cirugía general Cirugía ortopédica Imovilización en cama Escayolamiento Viaje >5 horas

13 Modelización del riesgo de ETEV trombosis Circunstancias clínicas Cáncer y quimioterapia Abortos de repetición Fallos de implantación Retrombosis Qué genes? Qué factores ambientales?

14 Modelos predictivos: Score de Khorana Se basa en cinco parámetros clínicos: I. tipo de cáncer, I. Muy alto riesgo: estómago, páncreas II. Alto riesgo: pulmón, linfomas, ginecológico, vejiga, testículo II. recuento de plaquetas /mm 3 III. niveles de hemoglobina <10 g/dl o uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis, IV. índice de masa corporal IMC 35 kg/m 2 V. recuento de leucocitos >11.000/mm 3 Este modelo predice un riesgo a corto plazo de ETV sintomática solamente en el 7% de los pacientes sometidos a quimioterapia, lo cual muestra un poder de predicción claramente insuficiente.

15 Modelos predictivos: CAT-Vienna revisado Pabinger et al. Blood 2013 Localización del cáncer muy alto riesgo (estómago, páncreas, cerebro) 2 alto riesgo (pulmón, linfoma, riñón y mieloma) 1 Plaquetas 350 x 10 9 /L 1 Hemoglobina 10 g/dl o uso de EPO 1 Leucocitos 11 x 10 9 /L 1 BMI 35 Kg/m 2 1 P-selectina 53.1 ng/ml 1 Dímero-D μg/l 1

16 Cancer y quimioterapia: Khorana + CAT Vienna Estudio CATS Número de pacientes Incidencia ETV (%) Sensibilidad (%) Especificidad (%) VPP (%) VPN(%) Score % No descrito No descrito No descrito No descrito Score ,4% 95,7% 29,1% 8,9% 99,0% Score ,5% 78,7% 54,1% 11% 97,2% Score ,3% 63,8% 81,3% 19,7% 96,9% Score ,3% 38,3% 94,2% 32,1% 95,5% Score % 19,1% 98,2% 42,9% 94,4%

17 Modelización del riesgo de ETEV Qué tienen en común? Factores genéticos 60% Factores ambientales 40% Ignoran la base genética Edad Obesidad Tabaquismo HTA Diabetes mellitus Varices ICC IRC Cáncer Enfermedad autoinmune Infecciones Ingreso hospitalario Fármacos antipsicóticos AINEs Tamoxifeno Anticonceptivos orales THS Embarazo y puerperio Traumatismo grave Cirugía general Cirugía ortopédica Imovilización en cama Escayolamiento Viaje >5 horas

24 Modelización del riesgo de ETEV FV Leiden sólo ~ los 9 SNPs seleccionados

25 Algorithms with genetic data De Haan et al Blood 2012 (5 SNPs ~ 31SNPs) Soria et al JAHA 2014 Brand et al Clin Cancer Res 2016 (FVL ~ 9 SNPs) AUC= % of genetic variance AUC= % genetic variance OR A384S R67X F13 C46T F12 ABO F2 F5 F11 FGG ABO F2 F5 AUC= Differences in OR

26 Modelización del riesgo de ETEV trombosis FVL G20210A ABO C46T F12 V34L F13 A384S SerpinC1 R67X SerpinA10 AUC = 0.69 Cáncer y quimioterapia

27 Modelización el riesgo de trombosis en pacientes oncológicos sometidos a quimioterápia: Estudio ONCOTHROMB Dr. José Manuel Soria 1 Dr. Andrés Muñoz 2,3 1 Unitat de Genòmica de Malalties Complexes, Institut de Investigacions Biomèdiques Sant Pau (IIB- Sant Pau), Barcelona jsoria@santpau.cat andresmunmar@hotmail.com 2 Servicio de Oncológia Médica. Hospital Gregorio Marañón, Madrid 3 Grupo de Trabajo Cancer y Trombosis de la SEOM

28 My disclosures Consultant or Advisory role: Sanofi, Rovi, BMS & Leo Pharma

29 Hechos 2017 La supervivencia del cáncer está claramente mejorando Los paradigmas del diagnóstico y tratamiento están cambiando, BASADOS EN BIOMARCADORES (mutaciones k/n-ras y b-raf, HER-2, mutaciones EGFR, ALK, inestabilidad de microsatélites, Cancertype, Oncotype, Mamaprint, EPICUPP, DPYD, UGT1A1, etc.) Y la profilaxis y tratamiento de ETV en los pacientes con cáncer? Sin cambios en más de una década HBPM

30 Personalised healthcare in oncology Signature of mutational processes in human cancer Alexandrov et al. Nature August 2013 The conspiracy to end cancer Time Magazine. April 2013 Cancer genome landscapes Vogelstein, et al. Science March 2013

31 Contexto de los biomarcadores Determinar qué pacientes se benefician de profilaxis antitrombótica Predicción de las recurrencias a pesar de la anticoagulación/definición del manejo óptimo de la terapia anticoagulante dosis y duración

32 Modelización del riesgo de ETEV Qué tienen en común? Factores genéticos 60% Factores ambientales 40% Ignoran la base genética Edad Obesidad Tabaquismo HTA Diabetes mellitus Varices ICC IRC Cáncer Enfermedad autoinmune Infecciones Ingreso hospitalario Fármacos antipsicóticos AINEs Tamoxifeno Anticonceptivos orales THS Embarazo y puerperio Traumatismo grave Cirugía general Cirugía ortopédica Imovilización en cama Escayolamiento Viaje >5 horas

33 Guías clínicas Las guías internacionales recomiendan NO evaluar el riesgo de ETEV basándose en un solo biomarcador

34 Situación actual Existe una necesidad inmediata de obtener biomarcadores y modelos predictivos para mejorar la detección del riesgo de ETV y optimizar el tratamiento de esta enfermedad La predicción individual de riesgo de ETEV en pacientes con cáncer es necesaria, pero notablemente difícil. Las actuales escalas de riesgo tienen escaso valor predictivo Hay que aplicarlas con reservas en la práctica clínica Podemos tener mucha información clínica y biológica PERO no sabemos explotarla Se necesitan nuevos modelos matemáticos para evaluar el riesgo

35 ESTUDIO ONCOTHROMB12-01 Estudio traslacional, observacional prospectivo de cohortes Objetivo primario del estudio: Estimar el riesgo individual de padecer ETV en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia en un medio extrahospitalario, analizando variables genómicas y clínicas, y comparar la capacidad de predicción con el score de Khorana utilizado en la práctica clínica habitual

36 ESTUDIO ONCOTHROMB12-01 Definició de ETV: Definición «amplia» Se incluyen eventos sintomáticos e incidentales Se considera evento evento tromboembólico: Trombosis venosa profunda Tromboembolismo pulmonar Trombosis venosa visceral Trombosis asociada a catéter Trombosis venosa superficial

37 ESTUDIO ONCOTHROMB12-01 Se han incluido 406 pacientes (cálculo tamaño muestral estimado para una incidencia de ETV incidental + sintomática 15%) Seguimiento: 18 meses 8 centros nacionales pertenecientes al Grupo de Trabajo Cáncer y Trombosis SEOM Análisis genómico centralizado en la Unidad de Genómica de Enfermedades Complejas, Institut de Recerca, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona (IIB-Sant Pau).

38 ESTUDIO ONCOTHROMB12-01 Criterios de inclusión Pacientes mayores de 18 años. Pacientes con diagnóstico histológico o citológico documentado de cáncer de pulmón, colorrectal, páncreas y estómago-esófago que no hayan recibido previamente un tratamiento de quimioterapia y/o quimioradioterapia sistémica. Permitido cualquier tratamiento con quimioterapia sistémica (independientemente de la finalidad) Performance status 0-2.

39 ESTUDIO ONCOTHROMB12-01 Criterios de exclusión Expectativa de vida inferior a 3 meses. Pacientes en tratamiento anticoagulante previo al diagnóstico oncológico por motivo diferente a un evento tromboembólico venoso

40 12 variantes alélicas en 7 genes SNPs Variables genéticas Gene Prevalence in DVT patients Relative risk 46C>T FXII 6% 5 rs rs rs rs ABO Group (A1 carriers) nd 2-4 (+ FV Leiden: 4-23) Arg67Stop Serpin A10 (Pr Z) 4,4 % 3,3 Ala384Ser (Cambridge II) Arg506Gln (FV Leiden) Arg306Thr (FV Cambridge) Arg306Gly (FV Hong Kong) Val34Leu G20210A Serpin C1 (Antitrombina) Factor V (FV) Factor XIII (FXIII) Prothrombin Factor II (FII) 1,7 % % 5 nd nd nd nd 2% Protective factor 6-16% 2-3 Soria et al., JAHA 2014

41 ESTUDIO ONCOTHROMB12-01 Carácterísticas de la población Tumor type Colorectal Pancreas Lung Esofagous Stomach Total Total Patients (%) 40,89 19,70 22,17 3,45 13,79 Control Case Cases (%) Stage I+II III IV NA Colorectal Pancreas Lung Esofagous Stomach Total 70 (27.2%) 126 (31.0%) 190 (46.8%) 20 (0.5%)

42 ESTUDIO ONCOTHROMB12-01 Mortalidad a 6 meses Casos (%) Controles (%) Muerte a 6 meses 24 (32,0) 41 (12,4)

43 ESTUDIO ONCOTHROMB12-01 Modelo predictivo Variable P value GRS BMI Primary tumor site HR VHR Tumor stage VTE family history

44 ESTUDIO ONCOTHROMB12-01 Comparación con score de Khorana TiC Onco Khorana p value TiC-onco vs Khorana AUC <0.001 AUC (95% CI) ( ) ( )

45 ESTUDIO ONCOTHROMB12-01 Comparación con score de Khorana Khorana VTE Controls % VTE Cases , , , ,05 NA Total El 70% de los eventos son detectados por TiC vs 21% score de Khorana Del 79% de los eventos tromboticos que no han sido detectados por el score de Khorana con TiC se hubieran detectado 74,5% como alto riesgo

46 ESTUDIO ONCOTHROMB12-01 NNT Treatment group NNT (all VTE) All cancer patient 10.0 Khorana TiC cut-off 5.8

47 Conclusiones La inclusión de perfiles genómicos en los modelos predictivos de riesgo mejora la capacidad de predicción del riesgo de ETV de forma significativa respecto al score de Khorana en los pacientes con cáncer El score genético se asocia muy significativamente al riesgo de trombosis, demostrando la importante influencia de la base genética en el riesgo de trombosis en situaciones clínicas concretas (cáncer y quimioterapia) Los modelos que incluyen variables genómicas y variables clínicas son los modelos con mayor capacidad de predicción del riesgo de ETV

48 Agradecimientos: Oncothromb12-01 Dr. Andrés Muñoz. Oncología Médica. Hospital Gregorio Marañón. Madrid Dr. José Manuel Soria. UGMC. Hospital de Sant Pau. Barcelona Grupo de Trabajo en Trombosis de la SEOM: Dra. Vanesa Pachón. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. Dra. Virginia Martínez. Hospital La Paz. Madrid. Dra. Mercedes Salgado. Hospital de Orense. Orense. Dra. Julia Calzas. Hospital Universitario de Fuenlabrada Dra. Carme Font. Hospital Clínic. Barcelona Dra. Victoria Eugenia Castellón. Hospital Torrecárdenas. Almería Dra. Eva María Martínez de Castro. Hospital Marques de Valdecilla. Santander Dra. Ana Belén Rupérez. Hospital Gregorio Marañón. Madrid