Inhibidores de ALK. Dra. Edurne Arriola Hospital del Mar Barcelona

Transcripción

1 Inhibidores de ALK Dra. Edurne Arriola Hospital del Mar Barcelona

2 ALK+: rápida traslación clínica

3 Translocación de ALK 3-5% de CPNCP N-terminal Basic EML4 Población No fumadores Basic Jóvenes (edad mediana 55 años) Kinase Kinase C-terminal EML4-ALK Principalmente no escamosos (células en anillo de sello) Excluye generalmente otras alteraciones genéticas ALK Vidal et al. JTO 2014

4 Métodos de detección FISH IHQ PCR ALK NGS EML4 Salido et al. JTO 2011

5 Crizotinib vs quimioterapia En 2a línea En 1a línea ORR:74 vs 45% PFS: 10.9 vs 7m Shaw et al. NEJM 2013; Solomon et al. NEJM 2014

6 Buena tolerancia y QOL Vigilancia función hepática y hemograma Solomon et al. NEJM 2014; Camidge et al. Lancet Oncol 2012

7 Pero el paciente progresa Es relevante el tipo/localización de la progresión?

8 Progresión localizada (SNC) Manejo local SRS; continuar crizotinib Seguimiento estrecho SNC Takeda et al. JTO 2013; Weickhart JTO 2013

9 Progresión generalizada Inhibidores de 2ª generación Ceritinib Alectinib Brigatinib Entrectinib Ensartinib

10 Ceritinib ASCEND-1: fase I Shaw et al. NEJM 2014

11 Ceritinib Gainor J. ASCO 2017

12 Ceritinib ASCEND 4 (primera línea vs quimioterapia) Soria et al. Lancet 2017

13 Toxicidad-QOL Soria et al. Lancet 2017

14 Alectinib Shaw et al.lancet Oncol 2016 Ou et al. JCO 2016

15 Alectinib-actividad cerebral Gadgeel et al. JCO 2014

16 Alectinib-toxicidad Adverse events N. American (NP28761) Global (NP28673) Constipation 36% 33% Fatigue 33% 26% Myalgia 24% 23% Peripheral edema 23% 25% Shaw et al.lancet Oncol 2016 Ou et al. JCO 2016

17 Alectinib- Primera línea ALEX (primera línea vs crizotinib) Peters et al. NEJM 2017

18 Alectinib-actividad SNC Metástasis cerebrales Peters et al. NEJM 2017

19 Brigatinib Fase I/II Gerlinger, Lancet Oncol 2016

20 Brigatinib-Toxicidad pulmonar Aparición rápida de EAs pulmonares en 8% pacientes Disnea, tos, hipoxia, neumonía y neumonitis Tiempo mediano hasta la aparición 2 días Aumentaba con el aumento de dosis Gerlinger, Lancet Oncol 2016

21 Fase II randomizado Kim et al. JCO 2017

22 Cómo seleccionar el fármaco a la resistencia a crizotinib Actividad sistémica Actividad en SNC Seguridad Perfil de resistencia

23 Mecanismos de resistencia a 1/3 en ALK crizotinib Gainor J. ASCO 2017

24 Otros mecanismos Gainor J. ASCO 2017

25 Resistencia a inhibidores de 2ª generación Gainor et al. Cancer Discov 2016

26 Mutaciones frecuentes de resistencia a 2ª generación ALK resistance mutations Crizotinib (N:55)(%) Ceritinib (N:24) (%) Alectinib (N:12) (%) 1151Tins C1156Y I1171T/N/S F1174L/C V1180L L1196M G1202R G1202del D1203N S1206Y/C E1210K G1269A ALK mutations Brigatinib (N:7) (%)

27 3ª generación-lorlatinib Gainor et al. Cancer Discov 2016

28 Best % Change From Baseline Best % Change From Baseline Lorlatinib-Majority of ALK + Patients Previously Treated With 1 ALK TKI Had a Decrease in Target Lesion Size EXP2 (Prior CRZ) EXP3 (1 Prior TKI a ) Complete response Partial response Stable disease/ no response EXP4 (2 Prior TKIs) 100 a Prior CRZ + chemotherapy or 1 other ALK TKI ± chemotherapy. ALK, anaplastic lymphoma kinase; CRZ, crizotinib; TKI, tyrosine kinase inhibitor Objective progression EXP5 (3 Prior TKIs) Indeterminate Off treatment or progressive disease occurred. 28 Presented by: Sai-Hong Ignatius Ou

29 Best % Change From Baseline in Target Lesion Size Lorlatinib-Confirmed CNS Responses in ALK + Patients With Measurable Disease a Previously Treated With 1 ALK TKI EXP2 (Prior CRZ) EXP3 (1 Prior TKI b ) EXP4 (2 Prior TKIs) EXP5 (3 Prior TKIs) n (%) Target Lesions EXP2 EXP3 EXP4 EXP (69%) had prior brain-directed RT (Documented progression after prior RT was required before inclusion in target lesion analysis) Off treatment or progressive disease occurred. a Lesions between 5 mm and 40 mm in diameter; b Prior CRZ + chemotherapy or 1 other ALK TKI ± chemotherapy. ALK, anaplastic lymphoma kinase; CNS, central nervous system; CR, complete response; CRZ, crizotinib; IC, intracranial; ORR; objective response rate; PR, partial response; RT, radiation therapy; TKI, tyrosine kinase inhibitor. N IC CR 1 (50.0) 1 (11.1) 3 (17.6) 2 (28.6) IC PR 1 (50.0) 4 (44.4) 4 (23.5) 2 (28.6) IC ORR 95% CI 2 (100.0) (55.6) (41.2) (57.1) Presented by: Sai-Hong Ignatius Ou

30 Escenarios a la progresión Lin et al. Cancer Discovery 2017

31 Conclusiones Hay que hacer determinación de ALK al diagnóstico Los inhibidores de ALK prolongan la supervivencia respecto a la quimioterapia Los inhibidores de 2a generación son superiores en control enfermedad SNC A la progresión, la rebiopsia y el análisis de mecanismos de resistencia son necesarios para seleccionar el mejor tratamiento Secuenciar vs iniciar con el mejor? tamiento

32 Muchas gracias