Manejo actual del cáncer gástrico HER2+ y futuros pasos Dr. Javier Sastre Servicio de Oncología Médica HC San Carlos

Transcripción

1 Manejo actual del cáncer gástrico HER2+ y futuros pasos Dr. Javier Sastre Servicio de Oncología Médica HC San Carlos

2 Dianas Moleculares del Cáncer Gástrico KRAS mutation: < 5% to 10% [1,2] BRAF mutation: < 5% [1,2] EGFR overexpression: ~ 50% to 80% [3,4] EGFR mutation: very low [4,6] HER2 overexpression: 10% to 25% [7] PI3K/AKT/mTOR activated in 30-60% [8] VEGF expression has been linked with tumor agressiveness and poor prognosis [9] c-met overexpressed in 20% of gastric cancer [10] 1. Lee SH, et al. Oncogene. 2003;22: Kim IJ, et al. Hum Genet. 2003;114: Galizia G, et al. World J Surg. 2007;31: Dragovich T, et al. JCO 2006;24: Chan JA, et al. Ann Oncol. 2011;[Epub ahead of print]. 6. Mammano E, et al. Anticancer Res. 2006;26: Yano T, et al. Oncol Rep. 2006;15: Ohtsu A et al. JCO 2013;31: Ohtsu A et al. JCO 2011;29: Shan Y et al. PlosOne 2013.

3 HRG (NRG1) Conceptos básicos de HER2 La proteína HER2 (p185, HER-2/neu, ErbB-2) es un receptor TK transmembranoso, codificada por un gen localizado en el cromosoma 17q21 y actúa como un oncogén OncogenHER/neu: 17q o Codifica una glico-proteína de transmembrana de 185 kda (p185 HER2 ) La familia HER o Expresa en células epiteliales o Familia de receptores tirosina quinasa HER1 (EGFR) HER2 (ErbB2) HER3 (ErbB3) HER4 (ErbB4) Ligand binding Transmembrane Tyrosine kinase erb-b1 EGFR HER1 neu Erb-b2 HER2 Erb-b3 HER3 Erb-b4 HER4

4 Positividad de HER2 AUTOR N REGIÓN GEOGRÁFICA SOBRE- EXPRESIÓN INMUNO- HISTOQUÍMICA AMPLIFICACIÓN MÉTODO Yano 200 Japón 23% Hercep Test 27% FISH Grávalos 166 Europa 13% Hercep Test Si IHQ 2+ FISH Allgayer 203 Europa 91% MoAc + streptavidin-biotin-elite kit Park 182 Corea 16% Hercep Test 7 pts FISH/CISH Lordick 1,527 Europa, Asia, America Latina 22% Hercep Test -- FISH Yano T et al. ASCO Grávalos C et al. ASCO-GI Allgayer H, et al. JCO Park D I, et al. Dig Dis Sci Lordick et al. Eur J Cancer Grávalos C et al. Ann Oncol 2008.

5 Expresión de HER2 y características clínicopatológicas en cáncer gástrico y UGE Autor N Tipo histológico Localización Método Intestinal Difuso Mixto/ Unkown p UGE Gástrico p Tanner % 2% 5% % 12% -- CISH Grávalos 13% 166 Bang 22% % 7% 14%.27 25% 9.5%.01 IHQ, FISH 33% 6% 20% < % 20% <001 IHQ, FISH

6 Valor pronóstico de HER2 en CG A: no amplificación de HER2 (n=113) C: no sobreexpresión de HER2 (n=107) B: amplificación de HER2 (n=15) D: sobreexpresión de HER2 (n=21) Nakajima et al. Cancer 1999.

7 ToGA: DISEÑO Phase III, randomized, open-label, international, multicenter study Patients with advanced gastric or GE junction cancer n= 3883 Central laboratory HER2 assessment by IHC and FISH n=3667 Stratification factors advanced vs. metastasic GC vs. GEJ measurable vs. non-measurable ECOG PS 0-1 vs. 2 Capecitabine vs. 5-FU HER2-positive* advanced gastric or GE junction cancer n=810 HER2-negative advanced gastric or GE junction cancer n=2857 Xeloda or iv 5-FU + cisplatin q3w 6 cycles n=290 R n=584 Xeloda or iv 5-FU + cisplatin q3w 6 cycles + Trastuzumab 8 mg/kg loading dose 6 mg/kg q3w until PD n=294 Bang et al. Lancet 2010; 376:

8 Probability Primary end point: OS FC + T FC Events Median OS HR % CI 0.60, 0.91 p value Time (months) No. at risk

9 Probability Secondary end point: PFS FC + T FC Events Median PFS HR % CI 0.59, 0.85 p value Time (months) No. at risk

10 Secondary end point: tumor response rate Patients (%) Intent to treat p= p= F+C + trastuzumab F+C 47.3% 41.8% p= % 34.5% 2.4% 5.4% ORR= CR + PR CR, complete response; PR, partial response CR PR ORR

11 Eficacia: SG por estado de HER2 Subgrupo N SG mediana (meses) Hazard ratio 95% CI Todos Análisis previsto vs , 0.91 IHC0/FISH+ IHC1+/FISH+ IHC2+/FISH+ IHC3+/FISH+ IHC3+/FISH- Análisis exploratorio IHC0 o 1+/FISH+ IHC2+/FISH+ o IHC vs vs vs vs vs vs vs , , , , , , , A favor de trastuzumab Risk ratio A favor de no trastuzumab

12 Probabilidad SG en IHC2+/FISH+ o IHC3+ (análisis exploratorio) FC + T FC Eventos SG mediana Tiempo (meses) HR % CI 0.51, 0.83 Nº en riesgo

13 ToGA: CONCLUSIONES Trastuzumab es el primer agente biológico que consigue un incremento de supervivencia en pacientes con cáncer gástrico avanzado. Aumenta la mediana de supervivencia 3 meses y reduce un 35% el riesgo relativo de muerte en pacientes HER2 3+ ó 2+/FISH+. Este incremento se logra sin detrimento de la calidad de vida. Trastuzumab no incrementa los efectos adversos de la quimioterapia ni produce eventos cardiacos significativos. La quimioterapia asociada a trastuzumab es el tratamiento de elección en cáncer gástrico avanzado HER2+.

14 Estrategias en CGA HER2+ Actividad de otras moléculas anti-her2 Doble bloqueo anti-her2 Bloqueo de HER2 a la progresión a 1ª línea Revertir resistencia a anti-her2

15 Lapatinib - TKI anti HER2 y EGFR - Posible sinergia con trastuzumab 4 -F II, 1ª línea (HER2 desconocido) : 46 pts 1 RR 7% -F II, 2ª- 3ª línea (HER2 +): 9 pts 2 RR 0% 13 pts 3 RR 8% 1) Iqbal, et al. ASCO 2007; 2) Hecht, et al. ASCO 2008; 3) Galsky, et al. ASCO2009 4) Wainberg ZA et al, Clin Cancer Res Mar 1;16(5):

16

17 Asiáticos Resto del mundo ORR BETTER WITH LAPATINIB (53% vs 39%. p= < 60 años > 60 años PREPLANNED ANALYSIS HIPOTHESIS GENERATING

18 Gastric Cancer: Other anti HER-2: Pertuzumab Ongoing P III JACOB (NCT ) CT-Tratuzumab-Pertuzumab 1st line CT-Trastuzumab-placebo 780 pts, HER2 + 1º endpoint: OS

19

20 IHC 0/1 + IHC 2 + IHC 3 + Potencial beneficio solo para los pacientes con tumores HER +3 (IHQ) A confirmar en estudios dirigidos a esa población específica

21

22

23

24

25 T-ACT (WJOG7112G): A randomized phase II study of weekly paclitaxel ± trastuzumab in patients with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer refractory to trastuzumab combined with fluoropyrimidine and platinum. AGC HER2+ Progressive on T/CFU 90 pts Trastuzumab 8mg/Kg folowed by 6 mg/kg every 3 w + Taxol 80 mg/m 2 /w 1,8,15 Taxol 80 mg/m 2 /w 1,8,15 Primary end-point: D 2months PFS

26 Resistencia a anti-her2 ADCC escape Sobre-expresión de otros receptores TK (HER1/HER3) Expresión de otros receptores de membrana (IGF1R) Activación aberrante de la vía PI3K/AKT/mTOR Alteraciones en apoptosis y control del ciclo celular

27

28 27 pacientes HER2+ 25% habían recibido anti-her2 en 1ª línea Dosis: 45 mg/día sin interrupción hasta progresión

29

30 Conclusiones La población HER+ representa aproximadamente un 20% de los CGA La combinación de trastuzumab + quimioterapia basada en platino constituye el estándar de tratamiento actualmente Otros anti-her2 no han demostrado mejores resultados El beneficio del doble bloqueo HER2 está pendiente de resultados No se ha demostrado un beneficio de continuar con bloqueo HER2 tras una 1ª línea Están en estudio el uso de pan-inhibidores de HER, la asociación con inmunoterapia y con inhibidores de la vía PI3K/AKT/mTOR.