CCRm irresecable/potencialmente resecable RAS y BRAF Wild Type: primera línea en función de la localización. Mayte Cano Osuna

Transcripción

1 CCRm irresecable/potencialmente resecable RAS y BRAF Wild Type: primera línea en función de la localización Mayte Cano Osuna MMayte Córdoba, Cano 22 Osuna de Febrero del 2018 UGC de Servicio Oncología de Médica Oncología Médica UCO. Hospital IMIBIC. Universitario CIBERONC Reina Sofía

2 POTENCIALES FACTORES EXPLICATIVOS Embriología Factores ambientales Factores Clínicos Fisiologia Subtipos moleculares Factores genéticos

3 DIFERENCIAS LOCALIZACIÓN DERECHO IZQUIERDO Incidence: ~40% (increasing) Older patients/ Female Microsatellite instability BRAF mutations Mucinois histology Peritoneal metastases High grade of differentation Worse prognosis Incidence: ~60% Younger patients Predominantly WT Better prognosis Benedix F, et al. Dis Colon Rectum 2010;53:57 64

4 DIFERENCIAS LOCALIZACIÓN DERECHO IZQUIERDO Yamauchi M, et al. Gut 2012;61: Dienstmann R, et al. WCGIC 2014 (Abstract No. O-0025)

5 LOCALIZACIÓN COMO FACTOR PRONÓSTICO

6 Localización primaria de cáncer de colon como factor pronóstico 66 estudios con un total de pts JAMA Oncol. 2017;3(2):

7 LOCALIZACIÓN COMO FACTOR PREDICTIVO DE RESPUESTA Ensayos con asignación aleatoria (en primera línea de CCRm RAS wt): Estudios QT +/- anti EGFR Estudios QT +/- Bevacizumab Estudios QT/anti EGFR frente QT/Bevacizumab Metanálisis

8 TREATMENT EFFECTS BY PRIMARY TUMOUR LOCATION IN PATIENTS WITH RAS WT mcrc p statistically significant * between arms in the same side * between arms in each side OS PFS Right Left Right Left CRYSTAL 1 Folfiri Folfiri + Cet ** ** PRIME 2 Folfox Folfox + Pan * * CALGB/SWO Folfox/Folfiri + Bev * 11.2 G ,4 Folfox/Folfiri + Cet * * FIRE-3 1 Folfiri + Bev Folfiri + Cet * PEAK 2 Folfox + Beva Folfox + Pan Tejpar S et al. JAMA Oncol 2016, 2 Boeckx N et al. Ann Oncol.doi.org/ /annonc/mdx119. Published: 25 April 2017, 3 Arnold D. ESMO 16, 4 Lenz H. ESMO 16, Benavides M et al. Submitted to ESMO 2017

9 QT +/- ANTI EGFR TREATMENT EFFECTS BY PRIMARY TUMOUR LOCATION IN PATIENTS WITH RAS WT mcrc p statistically significant * between arms in the same side * between arms in each side OS PFS Right Left Right Left CRYSTAL 1 Folfiri Folfiri + Cet ** ** PRIME 2 Folfox % Braf mut. Folfox + P: 33.3% 4.1% Folfox: 32.7% 5.0% Folfox + Pan * * PRIME 2 RAS WT / Braf wt Folfox Folfox + Pan * * 1 Tejpar S et al. JAMA Oncol 2016, 2 Boeckx N et al. Ann Oncol.doi.org/ /annonc/mdx119. Published: 25 April 2017, 3 Arnold D. ESMO 16, 4 Lenz H. ESMO 16, Benavides M et al. Submitted to ESMO 2017

10 QT +/- ANTI EGFR TREATMENT EFFECTS BY PRIMARY TUMOUR LOCATION IN PATIENTS WITH RAS WT mcrc p statistically significant * between arms in the same side * between arms in each side OS PFS Right Left Right Left CRYSTAL 1 Folfiri Folfiri + Cet ** ** PRIME 2 PRIME 2 Folfox % Braf mut. Folfox + P: 33.3% 4.1% Folfox: 32.7% 5.0% Folfox + Pan * * RAS WT / Braf wt Folfox Folfox + Pan * * MACRO II + Folfox / Folfiri + PLANET TTD 5 Cet o Pan * * 1 Tejpar S et al. JAMA Oncol 2016, 2 Boeckx N et al. Ann Oncol.doi.org/ /annonc/mdx119. Published: 25 April 2017, 3 Arnold D. ESMO 16, 4 Lenz H. ESMO 16, Benavides M et al. Submitted to ESMO 2017

11 CONCLUSIONES Los pacientes con tumores de lado izquierdo KRAS/ RAS w-t tratados en primera línea con QT+ AntiEGFR, presentan mejores resultados de eficacia frente a aquellos tumores derechos. MACRO II + Folfox / Folfiri + PLANET TTD 5 Cet o Pan OS W-T PFS Right Left Right Left * *

12 QT +/- ANTI EGFR Objetivo primario: ORR Objetivo secundario: 2 tumor resection rate, time to relapse, PFS, OS, toxicity, QoL

13 QT +/- ANTI EGFR CONCLUSIONES Añadir Panitumumab a FOLFOXIRI consigue altas tasas de respuesta en colon izquierdo y derecho, así como en BRAF mutado.

14 JAMA Oncol. 2017;3(2): QUIMIOTERAPIA +/_ ANTI EGFR ( Cetuximab) + 30% + 16,2% + 3,9 m + 3,1m +10,2m +20m

15 QUIMIOTERAPIA +/_ ANTI EGFR Arnold D et al. Ann Oncol 2017

16 QUIMIOTERAPIA +/_ ANTI EGFR Arnold D et al. Ann Oncol 2017

17 QUIMIOTERAPIA +/_ ANTI EGFR Arnold D et al. Ann Oncol 2017

18 QUIMIOTERAPIA +/_ ANTI EGFR PFS OS ORR Arnold D et al. Ann Oncol 2017

19 QUIMIOTERAPIA +/_ ANTI EGFR CONCLUSIONES Se observa un claro beneficio en OS, PFS y ORR en añadir antiegfr a QT en colon izquierdo. Los resultados obtenidos en PFS y ORR en colon derecho hacen que añadir antiegfr a QT en esta localización pueda ser una opción de tratamiento en estos pacientes.

20 QUIMIOTERAPIA +/_ BEVACIZUMAB N 926 pacientes: Bv 636 Derecho 297 Izquierdo 354 Recto 275 Hui-li Wong, Cinical colorrectal cancer.2016,15(2).e9-15

21 QUIMIOTERAPIA +/_ BEVACIZUMAB CONCLUSIONES El análisis de subgrupos de los dos estudios indica que el efecto de bevacizumab es independiente de la localización en CCRm PFS OS

22 SEGUNDAS LÍNEAS OS Left HR 0.86 ( ) Right HR 0.85 ( ) PFS 0.74 ( ) Interaction p-value= ( ) Interaction p-value=0.69

23 QT/anti EGFR frente QT/Bevacizumab Colon izquierdo: aumento OS significativa con antiegfr Colon derecho: tendencia a OS mejor con BVZ aunque sin significación 1 Tejpar S et al. JAMA Oncol 2016, 2 Boeckx N et al. Ann Oncol.doi.org/ /annonc/mdx119. Published: 25 April 2017, 3 Arnold D. ESMO 16, 4 Lenz H. ESMO 16, Benavides M et al. Submitted to ESMO 2017

24 QT/anti EGFR frente QT/Bevacizumab CALGB/SW OG FIRE-3 Folfox/Folfiri/ Bvz RAS WT / Braf wt 34,4 38,7 10,2* 11,2 FIRE-3 % Braf mut.: Right 20-26% Left 7.5% Folfox/Folfiri/ Cet 18,4 40,3 * 7,5 12,7* Folfiri + Beva 23,6 28,6 10,5 11,1 Folfiri + Cet 18,9 38,7* 8 11,1 PEAK Folfox + Beva 23, ,6 11,5 Folfox + Pan ,3 10,3 14,6 1 Tejpar S et al. JAMA Oncol 2016, 2 Boeckx N et al. Ann Oncol.doi.org/ /annonc/mdx119. Published: 25 April 2017, 3 Arnold D. ESMO 16, 4 Lenz H. ESMO 16, Benavides M et al. Submitted to ESMO 2017

25 META- ANÁLISIS 7 EC: se evaluó el impacto de la localización en la SG y SLP 13 EC 5 EC:publicaron resultados según el tratamiento y la localización 1.-CRYSTAL y PRIME: valor predictivo de la Localización para el tratamiento con antiegfr 2.-CALGB 80405, FIRE3, PEAK: Impacto de la localización en el tratamiento con antiegfr y AntiVEGF J.W. Holch et al. / European Journal of Cancer 70 (2017) 87e98

26 SG PRONÓSTICO SG J.W. Holch et al. / European Journal of Cancer 70 (2017) 87-98

27 CRYSTAL Y PRIME/Lado izquierdo J.W. Holch et al. / European Journal of Cancer 70 (2017) 87-98

28 CRYSTAL Y PRIME/Lado derecho J.W. Holch et al. / European Journal of Cancer 70 (2017) 87-98

29 CALGB/FIRE3/PEAK lado izquierdo J.W. Holch et al. / European Journal of Cancer 70 (2017) 87-98

30 CALGB/FIRE3/PEAK lado Derecho J.W. Holch et al. / European Journal of Cancer 70 (2017) 87-98

31 Conclusiones RAS WT Tumores izquierdos: Se puede aconsejar tratamiento 1L con QT + AntiEGFR. Tumores derechos Peores resultados Cuando el objetivo es la supervivencia no hay evidencia para el uso de antiegfr en 1 linea. En estos pacientes añadir bevacizumab es la opción de tratamiento, pero es necesario explorar nuevos tratamientos. Cuando el objetivo es la TRO, númericamente hay mayor efecto del tto antiegfr también en el lado derecho. Puede ser aconsejado en casos seleccionados J.W. Holch et al. / European Journal of Cancer 70 (2017) 87-98

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33 SEQUENCE Estudio Fase III Previsto reclutar 370 pacientes RAS wild type 65 centros entre España y Portugal Objetivo primario: comparar la PFS global desde la randomización a la segunda progresión o muerte (Total PFS=PFS 1ª línea + PFS en 2ª línea ) de la secuencia 1 vs secuencia 2. Objetivo secundario: comparar la tasa de PFS a los 36 meses de FOLFOX + panitumumab seguido de FOLFIRI + bevacizumab (Secuencia 1) versus FOLFOX + bevacizumab seguido de FOLFIRI + panitumumab (Secuencia 2) en pacientes RAS w-t con CCRM izquierdo.

34 PUEDEN ESTOS DATOS APOYAR UN CAMBIO EN LA PRÁCTICA CLÍNICA?

35 ESTÁ CAMBIANDO NUESTRA PRÁCTICA CLÍNICA? Goal / condition Molecular Preferred 1st line regimen Cytoreduction all WT Left: Doublet/EGFR Right: FOLFOXIRI/beva (Doublet/EGFR) RAS mut FOLFOXIRI/beva Disease stabilization frail, or chosen sequential treatment BRAF mut FOLFOXIRI/beva all WT Left: Doublet/EGFR Right: Doublet (FOLFOXIRI)/beva RAS mut BRAF mut no BRAF! Capecitabine or 5FU/beva Doublet (FOLFOXIRI)/beva FOLFOXIRI (Doublet)/beva For the treatment of patients with left-sided RAS wt (BRAF wt) tumours going forward the preferred therapy option for patients would be a chemotherapy doublet plus EGFR antibody therapy, independent of treatment goal, for the majority of patients Arnold et al, Ann Oncol 17

36 NCCN

37 RESUMIENDO... La localización tumoral es un factor pronóstico independiente. En los E Clínicos la localización del primario debe ser un factor de estratificación. Análisis retrospectivos, no planificados, de estudios con distribución aleatorizada de tumores según localización primaria, en CCRm y RAS nativo, de forma reiterada y consistente, coinciden en: POBLACION RAS/ BRAF W-T COLON IZQUIERDO - PFS CT + EGFR> CT ± BVZ - OS CT + EGFR> CT ± BVZ - ORR CT + EGFR > CT ± BVZ COLON DERECHO - PFS CT ± BVZ > CT + EGFR - OS CT ± BVZ > CT + EGFR - ORR CT + EGFR > CT ± BVZ???? NUEVOS BIOMARCADORES!!!!!

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