TRATAMIENTO DEL CÁNCER COLORRECTAL METASTÁSICO: LARGOS SUPERVIVIENTES GRACIAS A LOS NUEVOS TRATAMIENTOS ONCOLÓGICOS Y A LA CIRUGÍA ONCOLÓGICA

Transcripción

1 TRATAMIENTO DEL CÁNCER COLORRECTAL METASTÁSICO: LARGOS SUPERVIVIENTES GRACIAS A LOS NUEVOS TRATAMIENTOS ONCOLÓGICOS Y A LA CIRUGÍA ONCOLÓGICA AUTOR PRINCIPAL JOSÉ CARLOS BENÍTEZ MONTAÑEZ HOSPITAL UNIVERSITARIO MÚTUA DE TERRASSA. BARCELONA SUPERVISIÓN JULEN FERNÁNDEZ PLANA CASO CLÍNICO Diagnóstico clínico INTRODUCCIÓN El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer tumor más frecuente en varones y el segundo en mujeres a nivel mundial. Cerca de la mitad de los pacientes tendrán enfermedad metastásica a lo largo de su historia oncológica. La quimioterapia ha sido el tratamiento de elección de la enfermedad metastásica, con baja indicación de la cirugía. Sin embargo, desde el año 2000 se han publicado diferentes trabajos que demuestran que la cirugía junto con la quimioterapia (QT) de conversión puede llegar a conseguir una larga supervivencia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm). Anamnesis Presentamos a un paciente varón de 60 años, 54 años al diagnóstico de la enfermedad oncológica, sin alergias conocidas, fumador de un paquete diario sin antecedentes patológicos de interés. No tiene antecedentes familiares oncológicos. A comienzos de 2011, consulta a su médico habitual por un cuadro de unos 6 a 8 meses de evolución consistente en estreñimiento y dolor epigástrico que se acompañaba de náuseas y algún vómito ocasional, así como pérdida de unos 8 kg de peso. Tras intentar resolver la clínica con tratamiento sintomático, sin resolución del mismo, se le solicitan pruebas complementarias. Exploración física Fue valorado por Oncología Médica en marzo de En la exploración física, presentaba un performance status Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 1

2 (PS) de 1 debido a molestias intestinales ocasionales. El abdomen era blando y depresible sin dolor en la palpación. Pruebas complementarias En enero de 2011, le realizaron una colonoscopia con el hallazgo de una lesión estenosante en colon transverso a unos 80 cm del margen anal. Se completó el estudio de extensión con una colono-tc donde se hallaron múltiples lesiones ocupantes de espacio en los segmentos VIII, VII, VI, V, II, III y IVb hepáticos; engrosamiento de las paredes de la parte distal del colon transverso, una adenopatía locorregional y un implante peritoneal de unos 12 mm (fig. 1). El estudio anatomopatológico de la muestra fue compatible con adenocarcinoma de origen intestinal. El estudio molecular mostró un gen KRAS no mutado. La analítica no mostró hallazgos significativos, con función renal y hepática conservadas, sin alteraciones iónicas ni nutricionales destacables, el CEA al diagnóstico fue de 71 ng/ml (es normal hasta 5,5 en fumadores). Diagnóstico Por tanto, se consideró que se trataba de un paciente con una neoplasia de colon transverso con metástasis hepáticas bilobares de gran volumen, T3N1M1 (estadio IV), candidato a participar en el ensayo OPTIMIX(1). El paciente aceptó la participación en dicho ensayo y firmó el consentimiento informado. Tratamiento El día 28/3/2011 comenzó el tratamiento sistémico con el esquema FOLFOX más cetuximab con buena tolerancia. Como efectos adversos a cetuximab presentó un rash maculopapular cutáneo grado II en cabeza y tronco y a oxaliplatino parestesias grado I. Al 12º ciclo se suspendió el oxaliplatino por neurotoxicidad grado II persistente. El ensayo clínico contemplaba controles radiológicos cada 8 semanas que mostraron una respuesta parcial de la enfermedad a los 7 ciclos de tratamiento. Se discutió el caso ante el equipo multidisciplinar de patología hepatobiliar en octubre de 2011 y se decidió continuar con el tratamiento sistémico, con la posibilidad de un rescate quirúrgico posterior. Realizó un total de 33 ciclos y finalizó el tratamiento el 31/7/12. Presentó respuesta parcial mantenida con reducción de las lesiones hepáticas de mayor magnitud según los criterios RECIST en la tomografía computarizada (TC) del 29/8/2012 (fig. 2) realizada previamente a la cirugía. El 5/10/12 se realizó una cirugía tipo ALPPS(8), practicándose una seccionectomía lateral izquierda con una partición hepática in situ (entre los segmentos IV y V) con ligadura portal derecha en un primer tiempo quirúrgico [fig. 3]. El 17/10/12 se realizó, en un segundo tiempo, una hepatectomía derecha (fig. 3). El análisis anatomopatológico mostró una regresión tumoral del 90 % en la lesión hepática izquierda y de un 75 % en las 5 lesiones de la hepatectomía derecha. Tras la hepatectomía, el paciente presentó como complicaciones ascitis grave que se resolvió con tratamiento diurético y seroalbúmina. No presentó otras complicaciones a destacar. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 2

3 El 8/1/13 se realizó una hemicolectomía derecha ampliada del tumor primario. La anatomía patológica describió un adenocarcinoma de bajo grado de colon transverso que infiltraba el tejido adiposo mesentérico, los márgenes de la resección estaban libres (R0), se extrajeron 37 ganglios regionales sin evidencia de infiltración en ellos (0/37), no había afectación linfática, perineural ni venosa. La expresión de proteínas de genes reparadores del ADN MLH-1, MSH-2, MSH-6 y PMS-2 estaba preservada. Por tanto, un tumor de colon ypt3ypn0 con M1 hepáticas resecadas, libre de enfermedad tras completar el esquema terapéutico. Tras una rápida recuperación, en ausencia de complicaciones, se propone realizar tratamiento adyuvante. El 8/2/13 comienza el tratamiento con QT adyuvante con 5-FU en infusión continua, sin oxaliplatino por la neurotoxicidad previa, y cetuximab. Realizó 6 ciclos con buena tolerancia, finalizando el 26/4/2013. Tras completar el tratamiento se iniciaron controles clínicos, analíticos y radiológicos cada 3 meses. Evolución En el control radiológico de julio de 2014 destacaba el hallazgo de una imagen pseudonodular en la parte anterior e inferior del segmento IV que había aumentado de tamaño de forma progresiva al compararla con los controles anteriores, llegando a medir unos 20 x 18 mm (fig. 4). Se completó el estudio con una PET que confirmó la progresión. Ante la recidiva tumoral a los 16 meses tras el fin de la QT, se decidió realizar de nuevo tratamiento sistémico para una posterior resección quirúrgica. Inició el 7/10/14 una segunda línea de tratamiento con el esquema FOLFIRI y cetuximab en 4 ciclos, finalizó el 26/11/14. Con buena tolerancia y respuesta radiológica al tratamiento, se realizó una resección atípica de la lesión en el segmento IV el 11/2/2015. El paciente rechazó realizar más QT. El último control ha sido el 14/3/2017 sin evidencia de enfermedad por lo que presenta un tiempo libre de enfermedad de 25 meses tras fin del tratamiento (fig. 5). Discusión El cáncer de colon y recto representa el tumor más frecuente cuando se considera ambos sexos conjuntamente. Alrededor de la mitad de los pacientes desarrollaran metástasis a lo largo de la evolución de su enfermedad, siendo el hígado el órgano más frecuentemente afecto. A pesar de que el tratamiento quirúrgico es el único que ofrece opciones curativas, solamente el % de los casos se consideran resecables de inicio. Según la literatura, los pacientes pueden alcanzar una supervivencia a 5 años del % tras cirugía hepática(2). De todos modos, cualquier paciente con enfermedad limitada al hígado o pulmón debe ser considerado potencial candidato a resección tras un tratamiento sistémico(3,14). En 2015, se publicaron los resultados de un metanálisis en el que se demostraba que la utilización de quimioterapia perioperatoria para metástasis hepáticas de CCR mejoraba la supervivencia libre de recurrencia y la supervivencia global. En dicho metanálisis se analizaron los pacientes incluidos en 5 Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 3

4 ensayos clínicos. Se objetivó una disminución del riesgo de muerte del 23 % atribuible al uso de quimioterapia(4). La elección del tratamiento depende del estado funcional del paciente, del objetivo del tratamiento, las terapias previas, perfil genético del tumor y la toxicidad de los fármacos que vayamos a usar. Llamamos tratamiento de conversión a aquel tratamiento sistémico administrado con intención de ofrecer una oportunidad quirúrgica a un paciente con enfermedad inicialmente irresecable(5). Cabe destacar los resultados del estudio CELIM(6). En este estudio, pacientes con enfermedad irresecable o con >= 5 metástasis hepáticas, KRAS no mutado, fueron tratados con FOLFOX/FOLFIRI más cetuximab previo a la cirugía. El 32 % de los pacientes fueron intervenidos consiguiendo una resección completa. Dichos pacientes alcanzaron una supervivencia a 5 años del 46 %(6). La cirugía deberá incluir todas aquellas áreas con presencia de lesiones al inicio del tratamiento perioperatorio, de otro modo la probabilidad de recidiva es alta. Por este motivo, resulta relevante indicar la cirugía cuando se considere la enfermedad resecable, sin pretender la desaparición de la totalidad de las lesiones. Ante una afectación bilobar múltiple extensa, puede no ser posible la resección de la totalidad de las lesiones hepáticas en un mismo acto quirúrgico. Por ello, se recurre a la cirugía secuencial o en dos tiempos(7) (fig. 1). En estos casos, con una amplia afectación hepática se puede contemplar la opción de una hepatectomía en dos tiempos asociada a una bipartición hepática y ligadura portal (ALPPS). Dicha técnica ha ampliado el perfil de pacientes que se pueden beneficiar de cirugía hepática, en particular, aquellos con afectación hepática extensa(8). El riesgo de complicaciones posquirúrgicas está relacionado con el tratamiento con QT previo a la intervención. Un número superior a 12 ciclos de quimioterapia condiciona un aumento significativo de la morbilidad posquirúrgica[9]. En nuestro caso, tras haber recibido 12 ciclos de FOLFOX y cetuximab, y a pesar de haber alcanzado una respuesta parcial, nuestro paciente se seguía considerando irresecable. Por dicho motivo, el paciente continuó quimioterapia con 5-fluorouracilo más cetuximab. Tras 33 ciclos de tratamiento y una profunda respuesta tumoral, el paciente fue considerado resecable y fue intervenido, siendo la cirugía R0. La reducción precoz del volumen de las metástasis (early tumor shrinkage [ETS]), así como la profundidad de respuesta, se relacionan con una mayor supervivencia libre de progresión y una mayor supervivencia global(10). Los tratamientos frente al EGFR o el VEGF (cetuximab, panitumumab y bevacizumab) han permitido un gran avance en este sentido con mayor tasa de respuestas y de cirugías R0(11). Por tanto, su determinación en la muestra va a ser una parte importante de la estrategia terapéutica. Actualmente se analizan las vías RAS y BRAF en todas las muestras de tumores colorrectales. En nuestro caso, se analizaron los codones 12 y 13 del gen KRAS. Las últimas guías ESMO de manejo del CCRm recomiendan una estrategia terapéutica basada en los esquemas FOLFOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI junto con un fármaco biológico anti-egfr o anti-vegf (según las características biológicas del tumor) para aquellos pacientes posibles candidatos a cirugía hepática(12,13). Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 4

5 Además, la bibliografía reciente demuestra la importancia de la localización tumoral como factor pronóstico(15). En nuestro caso, el paciente presentaba un tumor en colon transverso y presentó buena respuesta al tratamiento con QT y un fármaco biológico. En conclusión, el avance en las técnicas quirúrgicas y en el tratamiento sistémico está permitiendo aumentar la supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal con metástasis hepáticas. Los nuevos conceptos de lateralidad y las nuevas vías moleculares en estudio aportarán una mejoría de los resultados y cambios en la práctica clínica y la investigación. Bibliografía 1. Fernandez-Plana J, Pericay C, Quintero G, Alonso V, Salud A, Cirera L, et al.. ACROSS Study Group. Biweekly cetuximab in combination with FOLFOX-4 in the first-line treatment of wild-type KRAS metastatic colorectal cancer: final. [Internet] BMC Cancer. 22(14):865, Al Bandar MH, Kim NK.. Current status and future perspectives on treatment of liver metastasis in colorectal cancer (Review).. [Internet] Oncol Rep. 37(5): , Moris D, Dimitroulis D, Vernadakis S, Papalampros A, Spartalis E, Petrou A, Pawlik TM, Felekouras E.. Parenchymal-sparing Hepatectomy as the New Doctrine in the Treatment of Liver-metastatic Colorectal Disease: Beyond Oncological Outcomes.. [Internet] Anticancer Res. 37(1):9-14, Araujo RL, Gönen M, Herman P.. Chemotherapy for patients with colorectal liver metastases who underwent curative resection improves long-term outcomes: systematic review and meta-a. [Internet] Ann Surg Oncol. 22(9): , García-Alfonso P, Ferrer A, Gil S, Dueñas R, Pérez MT, Molina R, et al.. Neoadjuvant and conversion treatment of patients with colorectal liver metastasis: the potential role of bevacizumab and other antiangiogenic agents.. [Internet] Target Oncol. 10: , Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein W, Raab HR, Weitz J, Lordick F, et al.. Survival of patients with initially unresectable colorectal liver metastases treated with FOLFOX/cetuximab or FOLFIRI/cetuximab in a multidisciplinar. [Internet] Ann Oncol. 25(5): , Brouquet A, Abdalla EK, Kopetz S, Garrett CR, Overman MJ, Eng C, et al.. High survival rate after two-stage resection of advanced colorectal liver metastases: response-based selection and complete define outcome.. [Internet] J Clin Oncol. 29: , Torzilli G, Adam R, Viganò L, et al.. Surgery of Colorectal Liver Metastases: Pushing the Limits.. [Internet] Liver Cancer. 6(1):80-89, Nordlinger B, Vauthey JN, Poston G, Benoist S, Rougier P, Van Cutsem E.. The timing of chemotherapy and surgery for the treatment of colorectal liver metastases.. [Internet] Cli Colorectal Cancer. 9(4): , 2010 Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 5

6 10. Douillard JY, Tabernero J.. Impactor early tumour shrinkage and resection on outcomes in patients with wild-type RAS metastatic colorectal cáncer.. [Internet] Eur J cancer. 51: , Douillard JY, Siena S, Cassidy J, Tabernero J, Burkes R, Barugel M, et al.. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line tre. [Internet] J Clin Oncol. 28(31): , Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A,Valentini V, Glimelius B, Haustermans K, B.et al.. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making.. [Internet] Ann Oncol. 23(10): , Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, Sobrero A, Van Krieken JH, Aderka D, Aranda E, et al.. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cáncer.. [Internet] Ann Oncol. 27 (8): , Adam R, Delvart V, Pascal G et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to predict long-term survival.. [Internet] Ann Surg. 240(4): ; discussion , Venook AP, et al.. Impact of primary tumor location on overall survival and progression-free survival in patients with metastatic colorectal cancer: Analysis of CALGB/S. [Internet] J Clin Oncol. 34, (suppl; abstr 3504), Figura 1: Figura 1. Diferentes cortes de la TC al diagnóstico de la enfermedad. 207 Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 6

7 Figura 2: Figura 2. Corte de la TC realizada al final del tratamiento con QT y que muestra la respuesta al tratamiento sistémico. 60 Figura 3: Figura 3. A la izquierda corte de la TC tras el primer tiempo de la cirugía hepática. A la derecha corte de la TC tras el segundo tiempo de la cirugía hepática. 99 Figura 4: Figura 4. Recidiva tumoral en segmento IV, julio Figura 5: Figura 5. Último control por TC, febrero Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 7

8 41 Figura 6: Figura 6. Realización de la bipartición hepática en dos tiempos. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 8