SESSIO CLOENDA. ACADÈMIA DE CIENCIES MÈDIQUES

Transcripción

1 SESSIO CLOENDA. ACADÈMIA DE CIENCIES MÈDIQUES CANCER DE COLON. K-RAS NO MUTAT. Dr. Eugeni Saigí Grau Hospital Universitari de Sabadell Institut Oncològic del Vallès

2 CCRM 100% NO FRAGIL 85% (85%) FRAGIL 15% (15%) NO RESECABLE 85% (72.25%) RESECABLE 15% (17.75%) NO AMENAZANTE (SG) 50% (42.5%) POTENCIALMENTE RESECABLE RESP PATOLOGICA 20% (14.45%) AMENAZANTE RESP CLINICA 30% (21.67%)

3 Cáncer Colorrectal Metastásico Quimioterápicos IRINOTECAN OXALIPLATINO FLUOROPIRIMIDINAS Agentes biológicos AVASTIN ERBITUX PANTITUMUMAB

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5 BEAT (EU) BRITE (US) 5FU monoterapia 16% 15.3% Oxaliplatino 50% 60.7% Irinotecán 34% 24.0% SG 22.7 meses 23.5 meses

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7 2009

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9 Probabilidad de estar libre de progresión pacientes no aptos para tratamiento de primera linea con irinotecan HR=0,50, p=0,0002 frente a control sup: 5,5 frente a 9,2 meses 5-FU/LV + bevacizumab 5-FU/LV + placebo Supervivencia libre de progresión (meses) La adición de bevacizumab a 5-FU/LV fue bien tolerada

10 Quimioterapia + bevacizumab en CCRm Seguridad en ancianos: BEAT Todos (n=1914) <65 años (n=1286) años (n=499) 75 años (n=129) SLP meses (95% CI) 10.8 ( ) 10.8 ( ) 11.2 ( ) 10.0 ( ) SG meses (95% CI) 22.7 ( ) 23.5 ( ) 22.8 ( ) 16.6 ( ) Van Cutsem, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6088)

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12 CETUXIMAB AND 1ST-LINE CHEMOTHERAPY IN ELDERLY AND YOUNGER PATIENTS WITH METATASTIC COLORECTAL CANCER (MCRC): A POOLED ANALYSIS OF THE CRYSTAL AND OPUS STUDIES G.Folprecht et al. ESMO #597

13 TTD-06-01: El estado de KRAS es consistente con el pronóstico en pacientes ancianos tratados con ERBITUX OS ITT 16.5 KRAS wt KRAS mt p=0.04 PFS ITT 7.2 KRAS wt KRAS mt p= Tiempo (meses) Rivera F, et al. ECCO-ESMO Abstract No. 4004

14 NCCN guidelins: date of access 15March2010

15 o Cetuximab o Panitumumab

16 o Cetuximab o Panitumumab

17 NCCN guidelines: date of access 15March2010

18 Bevacizumab consigue una SLP superior a 10 meses en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia: Estudios BEAT y BRiTE BEAT BRiTE Global FOLFIRI n=1914 n=1953 n=503 n=280 10,9 10,1 11,6 10,9 FOLFOX n=552 n= ,2 XELOX n=346 n=94 11,0 11, SLP (meses) Berry, Van Cutsem et al. ASCO GI 2008 Kozloff et al. ASCO GI 2007

19 First-Line Irinotecan/5-FU/LV + Bevacizumab IFL/bevacizumab (n = 402) IFL/placebo (n = 411) HR: 0.66; P < HR: 0.54; P <.001 OS (%) PFS (%) Months Copyright 2004 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350: Months

20 Bevacizumab demuestra beneficio en SLP y SG en K-Ras wt Proporción supervivientes HR=0.44 (95% CI: ) p= IFL + Bevacizumab IFL + placebo Proporción supervivientes K-Ras salvaje (n=152, 67/85) HR=0.58 (95% CI: ) 17.6 >27.7 p= Meses Meses Hurwitz, et al. Oncologist 2009

21 CRYSTAL: Eficacia en KRAS wild-type FOLFIRI KRAS wt ERBITUX +FOLFIRI KRAS Analysis (%) 1063 (89%) ORR (%) p-value < mpfs (Months) HR 0.70 p-value OS (Months) HR P-value Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077

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23 CRYSTAL CRYSTAL + OPUS

24 Estudio PRIME KRAS Wild-type (FOLFOX ± Pmab) First Line Pmab (n=325) KRAS Ascer-tainment (%) 93 Control (n=331) RR (%) Median PFS (mos) (95% CI) 9.6 (9.2, 11.1) Δ Median PFS (mos) (7.5, 9.3) Hazard Ratio (95% CI) 0.80 (0.66, 0.97) p = 0.02 Median OS (mos) (95% CI) Δ Median OS (mos) 4.2 Hazard Ratio (95% CI) 0.83 (0.67, 1.02) p = Douillard 2009; 2. Siena 2010;

25 WT KRAS: Significant Improvement of Progression-Free Survival Proportion Event-Free 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% Events n (%) Median (95% CI) months Panitumumab (61) 9.6 ( ) FOLFOX4 FOLFOX4 215 (65) 8.0 ( ) HR = 0.80 (95% CI: ) P-value = % 10% 0% Patients at risk: Months Panitumumab+FOLFOX FOLFOX4 alone Douillard JY, et al. J Clin Oncol 28: , 2010 Douillard JY, et al. Eur J Cancer 2009;7(3S):10LBA, oral presentation

26 WT KRAS: Trend for Overall Survival Benefit 100% 90% 80% Events n (%) Median (95% CI) months Panitumumab (51) 23.9 ( ) FOLFOX4 FOLFOX4 190 (57) 19.7 ( ) Survival Probability 70% 60% 50% 40% 30% HR=0.83 (95% CI: ) p= % 10% 0 Patients at risk: Panitumumab +FOLFOX4 FOLFOX4 alone Months Douillard JY, et al. J Clin Oncol 28: , 2010 Siena S, et al. ASCO-GI 2010, #283, oral presentation

27 AIO 0604: SLP y SG según el estado de KRAS SLP SG 1.0 WT (n=100) MT (n=42) 1.0 WT (n=100) MT (n=42) 0.8 p= p=0.19 SLP estimada SG estimada Tiempo (meses) Tiempo (meses) Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010 (Abstract 584PD)

28 NORDIC VII: SLP según el estado de KRAS SLP estimada KRAS WT Arm A (no cet) Arm B (cet) HR=1.07 p=0.66 SLP estimada KRAS MT Arm A (no cet) Arm B (cet) HR=0.71 p= Tiempo (meses) Tiempo (meses) Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20)

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31 Doblete + Panitumumab o Cetuximab o Panitumumab

32 Doblete + Panitumumab o Cetuximab o Panitumumab

33 PATRONES DE RECIDIVA. ESTUDIOS AUTOPSICOS 1 38 % metástasis hepáticas sólo. 16 % otras metástasis sólo. 45 % metástasis hepáticas y de otro tipo. Weiss J Pathol 1986;150:

34 85% No-resecable Metástasis hepáticas Resecable 15% CTX + Mabs 60% 2% 5% supervivencia 5a 25% CTX + Mabs 40% 50% 30% supervivencia 5a Total 23% 7% Supervivencia supervivencia 5a

35 Supervivencia de los pacientes con metástasis de CCR Probability of Survival Resection (n=340) QT regional (n=123) QT systemic (n=70) No treatment (n=484) Years from diagnosis Stangl R et al. Lancet 1994;343:

36 A phase II trial of 5-fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (mfolfox6) chemotherapy plus bevacizumab (bev) for patients (pts) with unresectable stage IV colon cancer and a synchronous asymptomatic primary tumor: Results of NSABP C pts. CCRM no resecable (Tto: mfolfox6 + Bevacizumab) Objetivo: Morbilidad por el tumor primario Resultados: 16.3% morbilidad que precisa cirugía (84% no precisan cirugía del 1ª) Superivencia global: 19.9 meses L. E. McCahill. J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 3527)

37 96% Actividad en M1 hepáticas (9% prc, 36% prp) Factores pronósticos de respuesta: CEA<5, Tamaño <3cm, QT

38 29 pts Esquema: Oxaliplatino+Irinotecan+5FU+LV SG: 1ª:100%; 3ª:60%; 5ª:31%. RR: 6.9% prc Actividad hepática: 96.6%

39 DIAGNOSTICO RADIOLOGICO Correlacción Respuesta morfológica/ RECIST Supervivencia Shin Chun, et al. JAMA 2009

40 Estudio AVF2107 Subpoblación kras wt: tasa respuestas Response rate (%) n = IFL + Avastin IFL + placebo 41 0 K-Ras wild-type p=0.006 K-Ras mutant p=0.8 Hurwitz HI, et al. Oncologist 2009;14:22-8

41 Bevacizumab en pacientes resecados RC patológica y supervivencia Respuesta patológica Respuesta Completa no células residuales Respuesta Major 1 49% células residuales Respuesta Minor 50% células residuales Respuesta Patológica (%) p= p=0.011 Respuesta Major Respuesta Completa cycles 9 cycles 1 8 cycles 9 cycles FOLFOX FOLFOX + bevacizumab Zorzi, et al. ASCO GI 2009

42 Estudio CRYSTAL KRAS wild type: Tasa de respuestas en metastásis exclusivamente hepáticas Van Cutsem E, et al. ESMO Abstract 710

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44 CRYSTAL: early shrinkage model Reducción tumoral a 8 semanas en pacientes tratados con ERBITUX+FOLFIRI 33% pts: no respondedores tempranos Reducción tumoral radiológica 66% pts: respondedores tempranos 20% pacientes

45 CRYSTAL: pts tratados con ERBITUX+FOLFIRI PFS estimate OS estimate

46 CRYSTAL: early shrinkage model Reducción tumoral a 8 semanas en pacientes tratados con FOLFIRI 50% pts: no respondedores tempranos Reducción tumoral radiológica 50% pts: respondedores tempranos 20% pacientes

47 CRYSTAL: pts tratados con FOLFIRI PFS estimate OS estimate

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49 Respuesta tumoral conseguida en diferentes estudios Estudio RR Resecabilidad CRYSTAL wt 59% 7% OPUS wt 61% 9.8% CELIM wt 70% 34% HURWITZ wt 60% <2% BOXER ITT 78% 36% FOLFOXIRI ITT 66% 19%

50 SURVIVAL AFTER LIVER RESECTION OF COLORECTAL METASTASES Paul Brouse Hospital -473 patients (Apr.88 Jul.99) % 66% Resectable: 335 Initially non resectable: 138 No surgery p=0.01 Survival (%) % 48% 30% 20 33% 23% Years Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:

51 % 86% % Meses

52 Relación potencial entre el status KRAS y la respuesta a los anticuerpos monoclonales de EGFR, sólos o en combinación con irinotecan, en pacientes quimio-refractarios No respondedores: Mutación BRAF 10% No respondedores: Pérdida de PTEN o mutación PI3K % desconocido Responden a la dosis estándar 22% Responden a dosis aumentadas~5% KRAS nativo No respondedores: Razón desconocida % desconocido No respondedores: KRAS mutado 40% KRAS mutado Wong y Cunningham. JCO 2008

53 CCRM 100% NO FRAGIL 85% (85%) FRAGIL 15% (15%) NO RESECABLE 85% (72.25%) RESECABLE 15% (17.75%) NO AMENAZANTE (SG) 50% (42.5%) POTENCIALMENTE RESECABLE RESP PATOLOGICA 20% (14.45%) AMENAZANTE RESP CLINICA 30% (21.67%)

54 CONCLUSIONES 1.-La quimioterapia es necesaria en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico 2.- Oxaliplatino mejor que Irinotecán? Hay un esquema mejor que otro cuando se combinan con agentes biológicos? 3.-Métodos diagnósticos que permitan el abordaje de los pacientes borderline 4.-K-ras es un factor predictivo negativo de respuesta para los anti-egfr. 5.- La respuesta temprana nos pemitirá ser más agresivos en terapias radicales 6.-Un tratamiento biológico necesita un diagnóstico biológico 7.-Necesidad de estudios randomizados por genes wt predictivos de respuesta y pronósticos

55 LA ASOCIACIÓN DE ANTICUERPOS BIOLÓGICOS A LA QUIMIOTERAPIA EN CÁNCER COLORRECTAL METASTÁSICO (mccr) MEJORA LA SUPERVIVENCIA INDEPENDIENTE DEL ESTADO DE KRAS Montse Pàmpols Felip, Carles Pericay Pijaume, Aleydis Pisa Gatell, Emma Dotor Navarro, Estefania García Pérez, Irene Moya Horno, Julio Ocaña Rojas, Eugeni Saigí Grau Servicio de Oncología Médica, Hospital de Sabadell, Corporación Sanitaria Parc Taulí.

56 MATERIAL Y MÉTODOS: Se trata de un estudio retrospectivo, con recogida prospectiva de los datos de los pacientes. Los pacientes forman parte de la base de datos de seguimiento clínico del Servicio de Oncología Médica del Hospital de Sabadell. Los criterios de inclusión fueron: 1. Ser pacientes afectos de mccr tratados en el Hospital de Sabadell 2. Tener el resultado de la determinación de KRAS 3. Ser candidatos antes de la determinación de KRAS a una combinación de quimioterapia con un esquema de oxaliplatino o irinotecan asociados a un fármaco biológico 4. Haber completado al menos una primera línea de tratamiento con la evaluación de respuesta. 5. No ser candidatos a cirugía de resección como primera intención de tratamiento La mutación de KRAS se determinó mediante el kit de secuenciación KRAS DxS Kit (DxS Ltd., Manchester)

57 Resultados NÚMERO PACIENTES 103 EDAD (años) 60,79 SEXO HOMBRE MUJER LOCALIZACION TUMOR PRIMARIO COLON DERECHO COLON IZQUIERDO RECTO TRATAMIENTO ADYUVANTE SI 5FU FOLFOX4 NO METASTASIS SINCRÓNICAS METACRONICAS LOCALIZACIÓN AL DIAGNOSTICO UNICA HIGADO PULMON PERITONEO RETROPERITONEO MULTIPLE HIGADO + OTRA LOC OTRAS COMBINACIONES

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61 Valoración de respuesta tras primera línia de tratamiento completada

62 Supervivencia Libre de Progresión (SLP) y Supervivencia Global (SG)

63 Supervivencia Libre de Progresión (SLP) y Supervivencia Global (SG)

64 CONCLUSIONES No hay diferencias en la SLP en el grupo de pacientes KRAS natural o mutado. En los pacientes con KRAS natural, la asociación de AC a un régimen de QT convencional aumenta de forma significativa la SLP. En los pacientes con KRAS mutado, hay un aumento no significativo a favor de la combinación en lo que se refiere a la SLP. El no disponer de seguimiento final de todos los pacientes nos hace ser cautos en la valoración de la SG.

65 Gràcies per la seva atenció

66 KRAS: 40% PIK3-CA: 14.5% BRAF: 4.7% NRAS: 2.6%

67 Dianas de las Células Tumorales: Receptores y Vías de Señales de Transducción en Cáncer Colorrectal Targeting Membrane Receptors Tirosin Kinase Inhibitors Targeting Apoptosis Targeting RAF/MEK/ERK Targeting mtor ANGIOGENESIS INHIBITORS Steven J. Cohen, Roger B. Cohen, and Neal J. Meropol J Clin Oncol 2005; 23: