1 S. Oncología Médica. H. Universitario La Paz, Madrid. 2 S. Oncología Médica. H. Universitario La Fe,

Transcripción

1 ESTUDIO MASIVO DE POLIMORFISMOS DE NUCLEÓTIDO ÚNICO (SNP) RELACIONADOS CON LA NEUROPATÍA SENSORIAL CRÓNICA SEVERA EN PACIENTES CON CÁNCER DE COLON ESTADIOS II III III TRATADOS CON QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE BASADA EN OXALIPLATINO: UN ESTUDIO DEL GRUPO GEMCAD A. Custodio 1, J. Moreno 1, J.Aparicio 2, J. Gallego Plazas 3, R. Yaya 4, JMaurel J.Maurel 5, AM. Calatrava 6, P. Lapunzina 7, P. Cejas 1, J.Feliu 1 1 S. Oncología Médica. H. Universitario La Paz, Madrid. 2 S. Oncología Médica. H. Universitario La Fe, Valencia. 3 S. Oncología Médica. H. Universitario de Elche, Alicante. 4 S. Oncología Médica. Instituto Valenciano de Oncología, Valencia. 5 S. Oncología Médica. H. Clinic, Barcelona. 6 S. Anatomía Patológica. Instituto Valenciano de Oncología, Valencia. Instituto de Genética Médica y Molecular. 7 Hospital Universitario La Paz, Madrid.

2 INTRODUCCIÓN Cirugía más % 100 quimioterapia Sin beneficio de la quimioterapia Superviv vencia Global a 20% Curados con la 60 Cirugía sola quimioterapia Curados por la cirugía Años Exp puestos s a la tox xicidad 1 André T, et al. J Clin Oncol 2009; 27(19): Yothers G, et al. J Clin Oncol 2011; 29 (28): Schmoll HJ, et al. J Clin Oncol 2012; 30 (4s): Abstr

3 NEUROPATÍA SENSORIAL MOSAIC 1 NSABP C 07 2,3 XELOXA (NO16968) 4 Nº pacientes Esquema de 85 mg/m 2 /14 días 85 mg/m 2 sems 13y 1, mg/m 2 /21 días oxaliplatino 12 ciclos cada 8 sems, 3 ciclos 8 ciclos Escala de NCI CTC v1.0 NCI CTC v2.0 NCI CTC v3.0 evaluación FACT/GOG Ntx NCI Sanofi grade Neuropatía 92.1% 85.3% 78% todos los grados Neuropatía 48.2% grado % grado 1 grado % grado % grado 2 Neuropatía grado % grado 3 8.2% grado 3 0.2% grado 4 67% grado % grado André T, et al. New Engl J Med 2004; 350(23): Kuebler JP, et al. J Clin Oncol 2007; 25(16): Land SR. J Clin Oncol 2007; 25(16): Haller DG, et al. J Clin Oncol 2011;29(11):

4 Principal: Pi i OBJETIVOS Identificar los SNPs relacionados con la neuropatía sensorial crónica severa (grado 2 3) en pacientes con cáncer de colon estadios II III tratados con quimioterapia adyuvante basada en oxaliplatino y fluoropirimidinas Secundario: Elaborar un sistema predictivo que permita identificar a p q p aquellos pacientes con mayor riesgo de desarrollar neuropatía severa

5 PACIENTES Y MÉTODOS CRITERIOS DE INCLUSIÓN Edad 18 años Cirugía curativa sin evidencia de diseminación a distancia Distancia 15 cm del margen anal (endoscopia) o por encima de la reflexión peritoneal (cirugía) Estadio IIIo estadio IIcon algún factor de riesgo: < 12 ganglios linfáticos resecados Tumores T4 Tumores pobremente diferenciados Debut con obstrucción o perforación intestinal Infiltración perineural, permeación vascular o linfática

6 Quimioterapia adyuvante con un esquema basado en oxaliplatino y fluoropirimidinas, iniciando dicho tratamiento en las 8 semanas posteriores a la cirugía Seguimiento mínimo de 3 años desde la fecha de la cirugía CRITERIOS DE EXCLUSIÓN Evidencia macroscópica o microscópica de tumor residual tras la cirugía Pacientes candidatos a radioterapia adyuvante o neoadyuvante Pacientes diagnosticados de otras neoplasias en los últimos 5 años, excepto carcinoma basocelular de piel o carcinoma in situ de cérvix tratados de forma curativa

7 GENES Y SNPs SELECCIONADOS 18 genes, 35 SNPs Categoría Gen SNP Categoría Gen SNP ERCC1 rs11615, rs MDR1/ABCB1 rs Sensibilidad/ resistencia a oxaliplatino ERCC2/XPD rs13181, rs , ABCG2 rs Transporte de fármacos ERCC5/XPG rs , rs SULT1A1 ERCC6 rs , rs XPA XRCC 1 XRCC2 rs25489, rs , rs rs , rs , rs Otros XPC E selectina RAD23B rs , rs CCNH GSTP1 rs MMP 1 MGMT rs , rs mtor rs rs rs , rs rs , rs rs , rs rs , rs rs rs , rs357278, rs

8 TECNOLOGÍA MassARRAY (SEQUENOM) 1.- Amplificación del fragmento de DNA que contiene los SNPs de interés por PCR multiplex 2.- Reacción de discriminación extensión con distintas longitudes alélica con primer de 3.- Detección de los productos de la discriminación alélica mediante MALDI-TOF reacción de

9 RESULTADOS CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES Enero 2004-Diciembre 2008 Mediana seguimiento: 51.4 meses (7-96) Características Todos (n=379) Cohorte diseño (n=202) Cohorte validación (n=177) Edad mediana (rango rango) (23 85) (23 85) 59.8 (23 76) Sexo Hombre Mujer Localización tumoral Ciego colon derecho Colon transverso Colon izquierdo Sigma Grado histológico Grado 1 Grado 2 Grado 3 Estadio II III 194 (51.2%) 185 (48.8%) 115 (30.34%) 23 (6.1%) 52 (13.7%) 189 (49.9%) 60 (15.8%) 274 (72.3%) 45 (11.9%) 105 (27.7%) 274 (72.3%) 115 (56.9%) 87 (43.1%) 60 (29.7%) 15 (7.4%) 28 (13.9%) 99 (49%) 19 (9.4%) 160 (79.2%) 23 (11.4%) 60 (29.7%) 142 (70.3%) 79 (44.6%) 98 (55.4%) 55 (33.1%) 8 (4.5%) 24 (13.6%) 90 (50.8%) 41 (23.2%) 114 (64.4%) 22 (12.4%) 45 (25.4%) 132 (74.6%)

10 Características Ganglios linfáticos resecados Todos (n=379) Cohorte diseño (n=202) Cohorte validación (n=177) < (35.35%) 57 (28.2%) 77 (43.5%) 12 Invasión vascular 245 (64.65%) 145 (71. 8%) 100 (56.5%) Sí 128 (33.7%) 89 (44.05%) 39 (22%) No Invasión linfática 251 (66.2%) 113 (55. 9%) 138 (78%) Sí 125 (32.98%) 57 (28.2%) 2%) 68 (38.4%) No Invasión perineural 254 (67.02%) 145 (71.8%) 109 (61.6%) Sí 119 (31.4%) 73 (36.2%) 46 (26%) No Obstrucción intestinal Sí No Perforación intestinal Sí No 260 (68.6%) 86 (22.7%) 293 (77.3%) 61 (16.1%) 318 (83.9%) 129 (63.8%) 56 (24.8%) 152 (75.2%) 41 (20.3%) 161 (79.71%) 131 (74%) 36 (20.3%) 141 (79.7%) 20 (11.3%) 157 (88.7%)

11 ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE 250 n=206 (54.35%) 200 n=173 (45.64%) n=51 (25.24%) n=151 (74.75%) FOLFOX CAPOX Dosis media acumulada de oxaliplatino n=122 (68.92%) 55 (31.07%) Población total Cohorte diseño Cohorte validación Población mg/m 2 total ( mg/m 2 ) Cohorte diseño Cohorte validación mg/m 2 ( mg/m 2 ) mg/m 2 ( mg/m 2 ) FOLFOX-4: Oxaliplatino 85 mg/m 2 D1, leucovorín 200 mg/m 2 D1, 5-FU bolus 400 mg/m 2 día 1, 5-FU 600 mg/m 2 en infusión ió continua de 22 horas días 1 y2 cada 14 días. 12 ciclos CAPOX: Oxaliplatino 130 mg/m 2 D1+ capecitabine 1000 mg/m 2 /12 horas D1-14 cada 21 días. 8 ciclos

12 NEUROPATÍA SENSORIAL: ESCALAS NCI CTC CTC Escala NCI-CTCAE CTCAE version 2.0 (abril 1999) Escala NCI-CTCAE CTCAE version 3.0 (agosto 2006)

13 NEUROPATÍA SENSORIAL Cohorte de diseño Población total 48 (23.7%) 59 (29.2%) 120 (31,66%) 82 (21,63%) 95 (47.02%) No neuropatía Neuropatía grado 1 Neuropatía grado (46,7%) Cohorte de validación No neuropatía Neuropatía grado 1 Neuropatía grado 2 72 (40,68%) 23 (13%) 82 (46,32%) No neuropatía Neuropatía grado 1 Neuropatía grado 2

14 NEUROTOXICIDAD COHORTE DE DISEÑO: CICLINA H (CCNH) rs SNP 80 n=100 (78,7%) n=47 (75.8%) Genotipo T/T Genotipo C/T Genotipo C/C CCNH rs Grado <2 Grado 2 Total n=4 (57,1%) T/T 100 (78,7%) 27 (21,3%) 127 (100%) n=3 (42,9%) C/T C/T (75,8%) (24,2%) (100%) 30 n=27 (21,3%) 20 n=15 (24,2%) 2%) C/C C/C (42,9%) (57,1%) (100%) 10 0 Neurotoxicidad < grado 2 Neurotocidad grado Total (76,6%) (23,5%) (100%) Riesgo relativo (RR): 5.197; IC 95%: ; p=0.041

15 NEUROTOXICIDAD COHORTE DE DISEÑO: CICLINA H (CCNH) rs ABCG2 rs n=111 (80,4%) CCNH CT/TT y ABCG2 AC/CC CCNH CC y/o ABCG2 AA Total n=33 (63,5%) n= 144 (75,8%) CCNH + Grado Grado ABCG2 <2 2 Total CCNH CT/TT y ABCG2 AC/CC (80,4%) (19,6%) (100%) Neuropatía grado <2 n= 27 (19,6%) n= 19 (36,5%) Neuropatía grado 2 n= 46 (24,2%) CCNH CC y/o ABCG2 AA (63,5%) (36,5%) (100%) Total (75,8%) (24,2%) (100%) Riesgo relativo (RR): 2.36; IC 95%: 1,17-4,78; p=0.016

16 NEUROTOXICIDAD COHORTE DE VALIDACIÓN: CICLINA H (CCNH) rs ABCG2 rs CCNH CT/TT y ABCG2 AC/CC CCNH CC y/o ABCG2 AA Total n= 74 (66,1%) n= 20 (40,8%) n= 20 (40,8%) n= 38 (33,9%) n= 29 (59,2%) n= 67 (41,6%) CCNH + Grado Grado ABCG2 <2 2 Total CCNH CT/TT y ABCG2 AC/CC (66,1%) (33,9%) (100%) CCNH CC y/o ABCG2 AA (40,8%) (59,2%) (100%) 10 0 Neuropatía < grado 2 Neuropatía grado 2 Total (58,4%) (41,6%) (100%) Riesgo relativo (RR): 2.82; IC 95%: 1,41-5,63; p=0.003

17 CAPACIDAD PREDICTIVA DEL MODELO CICLINA H (CCNH) rs ABCG2 rs Cohorte de diseño (n=202) Desarrollo de neuropatía (NP) 2 (Nº de pacientes) No NP 2 NP 2 Total CCNH CT/TT y ABCG2 AC/CC CCNH CC y/o ABCG2 AA (10%) 52 Total IC 95% Sensibilidad 41.3% 28.3% 55.7% Especificidad id d 77.1% 69.6% 83.2% Valor predictivo positivo 36.5% 24.8% 50.1% Valor predictivo negativo 80.4% 73% 86.2% Capacidad predictiva global 68.4% 61.5% 74.6%

18 Cohorte de validación (n=177) Desarrollo de neuropatía (NP) 2 (Nº de pacientes) No NP 2 NP 2 Total CCNH CT/TT y ABCG2 AC/CC CCNH CC y/o ABCG2 AA (18%) 49 Total IC 95% Sensibilidad 43.3% 32.1% 55.2% Especificidad 78.7% 7% 69.4% 4% 85.8% 8% Valor predictivo positivo 59.2% 45.2% 71.8% Valor predictivo negativo 66.1% 56.9% 74.2% Capacidad predictiva global 64% 56.3% 71%

19 CONCLUSIONES El análisis i conjunto de los SNP ciclina ili H (CCNH) rs y ATP binding cassette member 2, sub family G (ABCG2) rs predice el desarrollo de neuropatía sensorial crónica severa en pacientes con cáncer de colon estadios II III tratados con quimioterapia adyuvante basada en oxaliplatino y fluoropirimidinas Este modelo farmacogenético puede ser de utilidad en: Identificación de pacientes con mayor riesgo de desarrollar neurotoxicidad ddsevera Individualización del tratamiento adyuvante Planificación precoz de estrategias neuroprotectoras