Mecanismo de escape a la 1ª línea de tratamiento en CCRm Qué aporta aflibercept y cuál es su impacto en la practica clínica?

Transcripción

1 Mecanismo de escape a la 1ª línea de tratamiento en CCRm Qué aporta aflibercept y cuál es su impacto en la practica clínica? Clara Montagut, Hospital del Mar

2 La regulación del microambiente tumoral en la progresión tumoral DF Quail et al Nat Med Nov; 19(11):

3 La angiogénesis se activa cuando el tumor alcanza una masa crítica con el fin de garantizar suficientes nutrientes y oxígeno Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:

4 VEGF pathway eje VEGF-A / VEGFR2 VEGF-A NP1/2 VEGFR-2 VEGF-A Activa la angiogénesis induciendo la proliferación, supervivencia y migración de las células endoteliales 1 VEGFR-2 Es el mayor mediador de la proliferación y supervivencia de las células endoteliales 2,3 1-Lohela et al. Current Opinion in Cell Biology 2009, 21: ; 2. Ferrara, Nature Medicine; 2003;3-Autiero et al. Nature Medicine 2003; 9 (7):

5 VEGF pathway PlGF VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D NP1/2 NP1/2 NP1/2 VEGFR-1 Migration Invasion Survival VEGFR-2 Proliferation Survival Permeability VEGFR-3 Lymphangiogenesis

6 Estrategias terapéuticas contra la angiogénesis El modo de acción de aflibercept es diferencial Aunque el beneficio clínico de estos fármacos en 2L en CCRm parece ser similar, existen diferencias importantes entre ellos en cuanto farmacodinamia, microambiente tumoral y niveles clínicos..entender bien estas diferencias puede ayudar al clínico en la decisión y selección del tratamiento antiangiogénico 1 1. J.M. et at Cancer Treatment Reviews 40 (2014)

7 Resistencia a tratamientos anti-vegf-a Células tumorales VEGF-A inhibición Agentes anti-vegf-a Bevacizumab Sunitinib Sorafenib, etc.. PlGF VEGF-B Mecanismos compensatorios de resistencia al tratamiento Crecimiento tumoral/ angiogénesis independiente de VEGF-A Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2 (59):1-11

8 MMP-9 (ng/ml) VEGFR2 (pg/ml) PDGF (pg/ml) bfgf (pg/ml) PIGF (pg/ml) HGF (pg/ml) Los niveles de PLGF se elevan previo a la PD tras tratamiento con bevacizumab+folfiri (1L) P=.045* P=.047* P<.001* ULN P<.001* P<.001* P<.01* 1, ULN 200 P=.046* P<.001* P=.001* P<.001* P<.001* ,000 11,000 P=.02* P<.001* P=.02* 1,300 1,250 1,000 P=.02* P=.001* 300 ULN ,000 ULN 9, ULN Kopetz, S. et al J Clin Oncol 2010; 28:

9 Los niveles de PLGF se elevan tras tratamiento con bevacizumab+folfoxiri (1L) Loupakis, F. et al British Journal of Cancer 2011; 104:

10 PLGF Los niveles de PLGF no se elevan tras tratamiento con quimioterapia Los aumentos de los niveles de PLGF se han observado tras QT+bevacizumab, pero no tras QT sola, sugiriendo que estos cambios son específicos de los pacientes que reciben bevacizumab. Los niveles de PLGF disminuyen tras la discontinuación de bevacizumab. Lieu, CH, et al PLoS ONE 2013, 8(10): e77117

11 Los niveles de PLGF se elevan en células resistentes a anti-egfr En líneas celulares tumorales humanas de cáncer de colon (GEO) resistentes a inhibidores de EGFR, GEO-CR (resistentes a cetuximab) hay un aumento de la expresión del VEGF, VEGFR-1 y PLGF Zaniboni, A. et al Cancer Chemother Pharmacol 2016 Aug;78(2): Bianco, R. et al Clin Cancer Res 2008; 14(16),

12 VEGF-A es un potencial biomarcador predictivo de resistencia a bevacizumab El aumento de los niveles séricos de VEGF-A, tras un descenso inicial, podría ser un biomarcador predictivo de peor respuesta y resistencia a bevacizumab PFS de los no-respondedores con un aumento en los niveles de VEGF-A, es más corta (200 vs 373 días, p=0.009) Hayashi H, et al. Oncotarget 2014;5:

13 Resistencia a tratamientos anti-vegf-a Células tumorales VEGF-A inhibición Agentes anti-vegf-a Bevacizumab Sunitinib Sorafenib, etc.. PlGF VEGF-B Mecanismos compensatorios de resistencia al tratamiento Crecimiento tumoral/ angiogénesis independiente de VEGF-A El bloqueo simultáneo de VEGF-A, VEGF-B y PlGF podría ser una estrategia clínicamente efectiva Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2 (59):1-11

14 Modelos murinos (PDX): Aflibercept tras tratamiento con bevacizumab R Bagley et al, presented at the 26th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, November 2014, Barcelona, Spain

15 Characterization of colorectal cancer patients-derived xenografts R Bagley et al, presented at the 26th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, November 2014, Barcelona, Spain

16 Aflibercept demonstrated activity in 3 distinct mcrc PDX models switched following tumor growth under bevacizumab treatment R Bagley et al, presented at the 26th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, November 2014, Barcelona, Spain

17 Análisis de biomarcadores VELOUR 1. PLASMA BASAL c1 c3 c5 POST 30D 2. TEJIDO (NCT ) retrospectivo PI Sabine Tejpar Muestras recogidas 128 centros a nivel global, en 28 paises, 1186 pts 17

18 Análisis de biomarcadores en plasma (basal) VELOUR: PLGF Tabernero, J. et al. P592 presented at the ASCO GI, January 19-21, 2017, San Francisco, California

19 Diferencias en la concentración de PLGF y VEGF-A entre los grupos que han recibido o no bevacizumab previo Confrima el aumento de PLGF y VEGF-A tras tratamiento con bevacizumab Apoyan el uso de aflibercept en segunda línea al bloquear ambas moléculas. El beneficio clínico de aflibercept+folfiri en la población que ha recibido bevacizumab previo del VELOUR, demuestra que aflibercept es activo pese a la presencia de resistencia angiogénica inducida por bevacizumab Tabernero, J. et al. P592 presented at the ASCO GI, January 19-21, 2017, San Francisco, California

20 Aflibercept aumenta la mediana de OS en 2.1 meses en ptes tratados con beva en 1L (excluyendo las adyuvancias) Van Cutsem E et al, Target Oncol, 2015, epub, DOI /s

21 Las guías ESMO recomiendan el uso de aflibercept tras bevacizumab The anti-angiogenic fusion protein aflibercept has been shown to confer a survival advantage when added to FOLFIRI in patients previously progressing on a prior oxaliplatin containing regimen compared with FOLFIRI plus placebo A benefit has also been reported for patients treated with aflibercept who had received prior bevacizumab therapy Van Cutsem, E. et al, Ann Oncol Aug;27(8):

22 Aflibercept + FOLFIRI 2L CCRm Does the First Line Matters?

23 Datos de práctica clínica real- Real World Evidence (RWE) Qué ofrece la RWE en comparación con los ensayos clínicos randomizados? Ensayos clínicos randomizados RWE Recogida de datos prospectiva Recogida de datos prospectiva o retrospectiva Población elegible más seleccionada y limitada Buena adherencia y cumplimiento de los pacientes Importante para demostrar eficacia y seguridad para el registro de un fármaco Utilidad limitada para investigar costes Representatividad de la población más amplia Adherencia y cumplimiento de la práctica clínica real Demuestra los beneficios de un fármaco en la práctica clínica real Ideal para mostrar el valor a nivel local de la economía de la salud

24 Experiencia clínica real con aflibercept GITuD=Gallego Research Group Digestive Tumors; HRQoL=health-related quality of life; mcrc=metastatic colorectal cancer; ORR=overall response rate; OS=overall survival; PFS=progression-free survival; PS=performance status; QoL=quality of life. 1. Riechelmann et al. ESMO Abstract and poster 520P. 2.Hofheinz, et al. ASCO GI J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 681) 3. Feliu, J., et al. Clin Transl Oncol (2016). doi: /s Fernández Montes et al. WCGI Ann Oncol. 2016; 27 (suppl 2; ii49) 5. Flaum et al. WCGI Ann Oncol. 2016;27. P Presented by Hofheinz at SANOFI symposium ESMO 2016

25 Eficacia: Experiencia clínica real con aflibercept 1. Riechelmann et al. ESMO Abstract and poster 520P. 2.Hofheinz, et al. ASCO GI J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 681) 3. Feliu, J., et al. Clin Transl Oncol (2016). doi: /s Fernández Montes et al. WCGI Ann Oncol. 2016; 27 (suppl 2; ii49) 5. Flaum et al. WCGI Ann Oncol. 2016;27. P Van Cutsem, et al. J Clin Oncol. 2012;30: Presented by Hofheinz at SANOFI symposium ESMO 2016

26 Aflibercept+FOLFIRI (2L) en la práctica clínica en España: Named Patient Program (NPP) Feliu, J. et al Clin Transl Oncol DOI /s

27 Aflibercept+FOLFIRI consigue una PFS comparable al VELOUR independientemente del tratamiento previo en el NPP Mediana PFS 5.3 meses (CI: ). No hay diferencias según el tratamiento previo con bevacizumab y los que no (HR: ; 95%CI: ; p=0.4283). No hay diferencias significativas según el tratamiento previo con anti-egfr (HR: ; 95%CI: ; p=0.0604) Feliu, J. et al Clin Transl Oncol DOI /s

28 Aflibercept+FOLFIRI consigue una PFS comparable al VELOUR en el NPP independientemente del estado K-RAS No hay diferencias en PFS según estado mutacional K-RAS (HR: ; 95%CI: ; p=0.5867). Feliu, J. et al Clin Transl Oncol DOI /s

29 Estudio retrospectivo observacional N=71 Tratamientos 1L 47 % Bevacizumab cc 11,3 % anti-egfr cc Fernández, A. et al P-165 Presented at the 18th WCGIC, 29 jun-2 july 2016, Barcelona, Spain

30 Los datos de eficacia de práctica clínica son comparables a los del VELOUR SG= 14,4 m (95% CI, 18,87-9,98) SLP=7,3 m (95% CI, 9,84-4,91) Fernández, A. et al P-165 Presented at the 18th WCGIC, 29 jun-2 july 2016, Barcelona, Spain 30

31 Eficacia de aflibercept + FOLFIRI independientemente del tratamiento previo, localización, o tipo de metástasis SLP según 1L: no hay diferencias significativas SLP según localización: no hay diferencias significativas SLP según tipo metástasis: > SLP metacrónicas Fernández, A. et al P-165 Presented at the 18th WCGIC, 29 jun-2 july 2016, Barcelona, Spain

32 Conclusiones Aflibercept es una proteína de fusión recombinante que bloquea VEGF-A, VEGF-B y PIGF, a diferencia de otros fármacos antiangiogénicos. Ello amplifica la inhibición de la angiogénesis y evita la persistencia de vías de escape y aparición de resistencias La resistencia a bevacizumab implica el desarrollo de vías alternativas de angiogénesis, asociada particularmente a PLGF y a VEGF-A Aflibercept en combinación con FOLFIRI en 2L aumenta de forma significativa la supervivencia en pacientes CCRm, independientemente del tratamiento previo con anti-egfr, bevacizumab y QT Los datos de práctica clínica real con aflibercept+folfiri confirman los datos del estudio VELOUR

33 Pregunta 1 Cuál de las siguientes afirmaciones es falsa? 1- El mecanimso de acción de aflibercept es diferencial principalmente porque además de VEGF-A bloquea PlGF y VEGF-B 2- Al inhibir farmacológicamente VEGF-A, se elevan mecanismos compensatorios de resistencia, en parte mediados por PlGF 3- En pacientes con CCRm, el tratamiento con quimioterapia sola eleva PlGF y VEGF-A 4- En modelos murions resistentes a bevacizumab, el switch a aflibercept demostró eficacia

34 Pregunta 2 Cuál de las siguientes afirmaciones es falsa? 1- El estudio VELOUR demostró un aumento de supervivencia global a favor del brazo con FOLFIRI+aflibercept en aquellos pacientes que habían recibido bevacizumab en primera línea 2- Los datos de práctica clínica real demuestran una menor eficacia de FOLFIRI+ aflibercept en pacientes que han recibido tratamiento anti-egfr en primera línea 3- Los datos de práctica clínica real demuestran datos de eficacia (SG, SLP, TR) para FOLFIRI + aflibercept similares al estudio VELOUR 4- Los datos de práctica clínica demuestran eficacia de FOLFIRI + aflibercept independiente de la lateralidad (derecha o izquierda) del tumor.