Tratamientos dirigidos a diana

Transcripción

1 Tratamientos dirigidos a diana Ponente: Dr. Álvaro Rodríguez Lescure Hospital General Universitario de Elche

2 EGF TGF Amphiregulin -cellulin HB-EGF LA FAMILIA HER trastuzumab Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins -cellulin Cysteine rich domains Tyrosine kinase domain erbb-1 HER1 EGFR erbb-2 HER2 neu erbb-3 HER3 erbb-4 HER4

3 HER2 EN CÁNCER C DE MAMA HER2 oncogén amplificación HER2 está amplificado en el 25-30% de cáncer de mama en humanos Disminución de la supervivencia HER2 oncoproteina sobreexpresión HER2 sobreexpresión 3 años HER2 normal 6-7 años Slamon DJ et al. Science 1987;9:177-82

4 NCCTG N9831 BCIRG 006 IHQ o FISH FISH IHQ o FISH HERA Observación Herceptin 1 vs 2 años FINHER CISH NSABP B-31 IHQ o FISH V FEC60 AC P D DCarbo Estándar Herceptin 1 año

5 NCCTG N9831 NSABP B-31 +

6 Pacientes (%) Análisis Combinado: SLE AC PH AC P Med. Seguimiento 2 años n Eventos AC PH AC P HR=0.48; p< % 85% 75% 67% Años desde la aleatorización Romond et al 2005

7 Análisis combinado: Eficacia Combined analysis DFS HR 0.48 CI Median follow-up 2 years Overall survival HR 0.67 CI years 0 Favours 1 Favours no 2 Herceptin HR Herceptin Romond et al 2005

8 NSABP B-31: Incidencia acumulada de eventos cardíacos Patients (%) 6 4 AC PH n=850, 31 CHFs, 0 cardiac deaths HR= % 2 AC P n=814, 4 CHFs, 1 cardiac death Difference 3.3% 0.8% Time post-day 1 of Cycle 5 (years) Tan-Chiu et al 2005

9 Análisis combinado: Conclusiones Herceptin concomitante con paclitaxel, en secuencia tras AC: Reduce significativamente el riesgo de recaída en un 52% Reduce significativamente el riesgo de recaída a distancia en un 53% Reduce significativamente el riesgo de muerte en un 33% La toxicidad cardíaca es baja, con una incidencia de eventos cardíacos <4%.

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11 N=4482 DISEÑO Estratificación N Tipo de QMT RRHH+/- Área Edad Observación ASCO centros 39 países A Trastuzumab x 1 año IHC+++ Trastuzumab x 2 años FISH + FEVI> 55% Cardioseguridad

12 CARACTERÍSTICAS DE LAS PACIENTES % patients Age, years < >60 Observation (n=1698) year trastuzumab (n=1703) Prior (neo)adjuvant CT No anthracyclines Anthracyclines, no taxanes Anthracyclines + taxanes

13 EFICACIA: 475 Eventos. Mediana de seguimiento: 1 añoa 1 año a vs Observación

14 EFICACIA: 475 Eventos. Mediana de seguimiento: 1 añoa 1 año a vs Observación DFS TTDR OS

15 EFICACIA: 539 Eventos Mediana de seguimiento: 2 añosa ASCO 2005: 861 pts en Observación inician Trastuzumab Patients (%) Disease-free survival (ITT) Median FU 2 yrs Observation 1 year trastuzumab 3-year Events DFS HR 95% CI p value 6.3% , 0.76 < Months from randomisation No. at risk Disease-free survival (censored) Patients (%) Median FU 2 yrs 1 year trastuzumab Observation Patients (%) Overall survival (ITT) Median FU 2 yrs Observation 1 year trastuzumab 2.7% 40 3-year Events DFS HR 95% CI p value 40 3-year Events OS HR 95% CI p value , 0.75 < Months from randomisation No at risk , Months from randomisation No at risk

16 Estudio HERA: Cardioseguridad % patients Observation 1 year Herceptin p value Decrease by >10 EF points and LVEF <50% a <0.001 Symptomatic CHF, including severe CHF <0.001 Severe CHF Cardiac death 0.06 a Many were single observations not confirmed at subsequent time points CHF, congestive heart failure Piccart-Gebhart et al 2005

17 Estudio HERA: Conclusiones Herceptin secuencial tras la quimioterapia: Reduce significativamente el riesgo de recaída en un 46%. Reduce significativamente el riesgo de recaída a distancia en un 51%. Reduce significativamente el riesgo de muerte en un 34% La toxicidad cardíaca es baja, con una incidencia de ICC severa de 0,5%.

18 BCIRG 006 Her2+ (Central FISH) N+ or high risk N- N=3,222 Stratified by Nodes and Hormonal Receptor Status AC T AC TH TCH 4 x AC 4 x Docetaxel 60/600 mg/m mg/m 2 4 x AC 4 x Docetaxel 60/600 mg/m mg/m 2 1 Year Trastuzumab 6 x Docetaxel and Carboplatin 75 mg/m 2 AUC 6 1 Year Trastuzumab Slamon D., SABCS 2005

19 BCIRG 006 % Disease Free Patients Events 93% 91% 86% AC->T AC->TH TCH 86% 80% 77% Year from randomization Disease Free Survival 84% 80% 73% HR (AC->TH vs AC->T) = 0.49 [0.37;0.65] P< HR (TCH vs AC->T) = 0.61 [0.47;0.79] P= Slamon D., SABCS 2005

20 BCIRG 006 % Disease Free Patients Events AC->T AC->TH TCH 93% 92% 87% Year from randomization 87% 86% 81% Absolute DFS benefits (from years 2 to 4): AC TH vs AC T: 6% TCH vs AC T: 5% 83% 82% 77% HR(AC->TH vs AC->T) =0.61 [0.48;0.76] P< HR(TCH vs AC->T =0.67 [0.54;0.83] P= Slamon D., SABCS 2006

21 BCIRG 006: Cardiotoxicidad Clinically significant cardiac events as per independent review panel Treatment group: (Number of patients): AC-T (1,050) AC-TH (1,068) TCH (1,056) Cardiac related death Cardiac left ventricular function (CHF) Grade 3 / Cardiac ischemia / infarction Grade 3 / Arrhythmias * Grade 3 / 4 7* 4* 9* Total clinically significant events *5 arrhythmias out of 20 not yet adjudicated by Panel (2 in AC-T, 1 in AC-TH and 2 in TCH) Unique to BCIRG 006

22 BCIRG 006: Cardiotoxicidad CLINICALLY SIGNIFICANT CARDIAC EVENTS AS PER INDEPENDENT REVIEW PANEL AC-T AC-TH TCH n=1,050 n=1,068 n=1,056 Patients % 0.95% 2.34% 1.33% (95% C.I.) (0.46% %) (1.52% %) (0.73% %) P = P = 0.11 P = 0.54

23 BCIRG 006: Cardiotoxicidad pts TCH FEVI pts AC->T 61 AC->TH 205 pts AC->T (N=1012) DÍAS AC->TH (N=1040) TCH (N=1029) MEDIANA DE LA FEVI

24 BCIRG 006: Conclusiones Con 23 meses de mediana de seguimiento, AC-TH y TCH demuestran, en comparación con AC-T: Objetivo primario:supervivencia libre de recaída: Incremento estadisticamente significativo: HR de 0,61 con AC-TH (p = 0,000011) HR de 0,67 con TCH (p = 0,00028) Objetivo secundario: Supervivencia global: AC-TH y TCH reducen significativamente la mortalidad en un 2%

25 BCIRG 006: Conclusiones Hay una incidencia mayor, estadisticamente significativa de toxicidad cardíaca con AC-TH en comparación con AC-T pero no con TCH en comparación con AC-T AC-T: 0,86% AC-TH: 2,62% (p = 0,0024) TCH: 1,04% (p = 0,82) Asimismo, también hay un incremento estadisticamente significativo de descensos asintomáticos y persistentes de FEVI con AC-TH en comparación con AC-T y TCH

26 EFICACIA DE HERCEPTÍN EN EL TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL CÁNCER DE MAMA: SLE HERA Análisis combinado BCIRG 006 AC DH BCIRG 006 TCH FinHER VH / DH CEF Med. Seguimiento 2 año 2 años 2 años 2 años 3 años 0 A favor de 1 A favor de 2 Herceptin HR no Herceptin Piccart-Gebhart et al 2005; Romond et al 2005; Slamon et al 2005; Joensuu et al 2005

27 TRASTUZUMAB ADYUVANTE CARDIOTOXICIDAD Eventos Cardíacos a 5 a. 3.8 % (NSABP B-31, ASCO 07) 2.5 % (N9831, ASCO 07) Eventos Cardíacos a 1-2 a 2.1 % (HERA (12 m seg), (Suter, JCO 07). Recuperación > 65 % 1.6 % (CIRG 006: AC TH) 0.4 % (CIRG 006: TCH) No cambios a partir de los 18 meses Recuperación substancial de la alteración de la FEVI. Factores de riesgo identificados NSABP B-31 :Edad > 50 años, HTA tratada, FEVI basal: < 54 % 12.9 % HERA : FEVI basal, Indice Masa Corporal, dosis A acumulada Desarrollo de un escore para predecir el potencial riesgo individual Lapatinib: no parece añadir cardiotoxidad a trastuzumab Storniolo (ASCO 07, Abstr # 514)

28 TRASTUZUMAB ADYUVANTE CONCLUSIONES El beneficio se mantiene con mayor seguimiento (3 años): NSABP B-31 + N9831 Disminución riesgo recidiva: 52 % Disminución riesgo muerte 35 % A pesar de 21 % cross-over Nº ganglios afectos y tamaño tumoral influye en la magnitud del beneficio Beneficio también en N negativos A partir de qué riesgo RT y HT simultáneamente a Trastuzumab y después de la QT Beneficio Clínico : Balance eficacia-toxicidad Robusto y persistente Mejor estrategia : Simultánea o Secuencial? Duración : un año hasta resultados HERA y Estudio 1 a. vs 6 meses TCH como alternativa menos cardiotóxica

29 HER-1 + HER-2: Lapatinib: OTRAS DIANAS EN ADYUVANCIA beneficio en en enfermedad avanzada Estudios en en marcha en en adyuvancia y neoadyuvancia Otros inhidores: en evaluación ANGIOGÉNESIS: Bevacizumab: Beneficio en en enfermedad avanzada Estudios en en marcha en en adyuvancia y neoadyuvancia Otros antiangiogénicos: en evaluación

30 ESTUDIO ALTTO DFS OS,TTR, TTDR, TOX Lapatinib 1500 mg/d Herceptin 6mg /kg / 21d 52 sem 52 sem A 52 sem 12 sem 34 sem

31 NSABP-B40 B40 Stage II or IIIa, HER2- negative, palpable and operable breast cancer (n=1,200) PI = Harry D. Bear Docetaxel Avastin Docetaxel + capecitabine Avastin Docetaxel + gemcitabine Avastin 4 x 3-weekly cycles Doxorubicin + cyclophosphamide Avastin 4 x 3-weekly cycles Surgery* *Following surgery those patients who previously received Avastin will be given 10 cycles of post-surgical Avastin monotherapy Primary endpoint: pcr Secondary endpoints: clinical response rate, disease-free survival and safety

32 E5103 N+, RH-, HER 2 - RH+(AR): ER+ T 5cm ER+ 1 RS 11 N= 4950 pts. PI: Kathy Miller Régimen: doxorrubicina: 60mg/m 2 /3 sem ciclofosfamida: 600mg/m 2 /3 sem 51 sem Objetivo primario: SLE Objetivos secundarios: SG Seguridad Largo vs corto Avastin: 15mg/kg /3 sem paclitaxel: 80mg/m 2 /sem

33 BEATRICE : BEVACIZUMAB EN EL TTO ADYUVANTE DEL CÁNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO Triplenegativo (n=2530) QMT ESTÁNDAR DEFINIDAS QMT ESTÁNDAR DEFINIDAS OBJETIVOS Primario:SLE Invasiva + Avastin SEGUIDO DE Avastin HASTA 1 AÑO Secundario: SG, SLE, SLED, Seguridad y Tolerabilidad PI: David Cameron

34 Pegram M, Chan D, Dichmann RA, et al. Phase II combined biological therapy targeting the HER2 protooncogene and the vascular endothelial growth factor using trastuzumab (T) and bevacizumab (B) as first line treatment of HER2-amplified breast cancer.sabcs ª Línea Her2+ ECOG 0-2 LVEF: N=37 RR SD TOXº3 TOXº4 20 (54%) 11(30%) HTA:7 LVEF:1 Disnea:1 Proteinuria:1 Trastuzumab: 4 mg/kg Trastuzumab:2 mg/kg Bevacizumab: 10 mg/kg

35 N+, N0, HER2+ CIRG Docetaxel x 6 y Carboplatino 75 mg/m 2 AUC 6 TCH 51 sem Docetaxel x 6 y Carboplatino 75 mg/m 2 AUC 6 TCHB 51 sem