Primer Simposio Irradiación Parcial Acelerada de Mama Fundación Marie Curie. "Interacción entre tratamientos sistémicos y radioterapia"

Transcripción

1 Primer Simposio Irradiación Parcial Acelerada de Mama Fundación Marie Curie "Interacción entre tratamientos sistémicos y radioterapia" Mario Luis De Romedi Córdoba Argentina

2 Tratamiento del Cáncer de mama Cirugía Radioterapia Tratamiento sistémico Control Local / regional Control Local / regional Control sistémico Control sistémico Control local C U R A C I O N

3 Tratamiento sistémico y radioterapia Cirugía terapéutica planificada (radical vs conservadora) VARIABLES A CONSIDERAR: Indicación de tratamiento radiante (post mastectomía, post cirugía conservadora, mama derecha ó izquierda, con ó sin irradiación de áreas ganglionares) Indicación de tratamiento sistémico adyuvante. Hormonoterapia, Quimioterapia, Trastuzumab Momento apropiado para recomendar cada uno

4 Implementación de QT y RXT en oncología Secuencial : C I R U G Í A Radioterapia Quimioterapia Concomitante : Quimioterapia Primera y última semana Quimioterapia R a d i o t e r a p i a Semanal Qt Qt Qt Qt Qt R a d i o t e r a p i a Quimioterapia Radioterapia Quimioterapia Quimioterapia Diaria Qt Qt Qt Qt Qt Qt Qt Qt Qt Qt Qt Qt R a d i o t e r a p i a Quimioterapia

5 Posibles Interacciones entre tratamientos sistémicos y radioterapia Potenciación del efecto terapéutico Mejor control local Potenciación del efecto tóxico Mayor riesgo de complicaciones Antagonismo Menor control local? Ej: Tamoxifeno

6 Quimioterápicos acorde al momento de acción durante el ciclo celular Cicloespecíficos antitumorales Cicloinespecíficos

7 Administración de una droga Que es toxicidad? Efecto Deseable Terapéutico No Deseable Sin daño Efectos secundario Con daño Efectos Tóxico Ocasionalmente Nuevas Indicaciones

8 Tratamientos del cáncer Influencia sobre las células del tumor Efecto deseado Influencia sobre los tejidos normales Efecto no deseado Cáncer Médula ósea

9 Toxicidad asociada a la radioterapia en Cáncer de mama Tempranas Eritema de piel Fatiga Nauseas Esofagitis Mediatas: Neumonitis Fibrosis, edema de piel Alteraciones hematológicas Tardías: Cardiotoxicidad Alteraciones cosméticas Edema de brazo Plexopatías Segundos tumores

10 Radioterapia y toxicidad cardíaca

11 Toxicidad cardíaca y radioterapia Meta-análisis del Grupo cooperativo de Investigadores del Tratamiento del Cáncer de Mama Temprano (EBCTCG) 1987 Radioterapia post mastectomía mayor mortalidad secundaria a problemas cardiovasculares originados por el tratamiento Mayor riesgo en pacientes con irradiación de mama izquierda y cadena mamaria interna y asociación con antraciclinas Se utilizaron aparatos tecnológicamente antiguos con las cuales recibía alta dosis de Radioterapia el corazón Cuzcik y col, Cancer Treatment Report 1987

12 Cardiotoxicidad asociada a Radioterapia Pericarditis, Pancarditis Defectos funcionales valvulares ó de conducción INFARTO DE MIOCARDIO por trastornos asociados a arterioesclerosis coronaria por daño vascular

13 Toxicidad cardíaca y radioterapia Riesgo de enfermedad coronaria se produce en promedio a los 82 meses de finalizada la radioterapia. Veinot et al, Human pathology 1996 Orzan F, Br Heart J 1993.

14 Toxicidad cardíaca y radioterapia Meta-análisis del Grupo cooperativo de investigadores del tratamiento del cáncer de mama temprano (EBCTCG) 1994 Se encontró reducción de la mortalidad por cáncer de mama sin incremento de la mortalidad por causas cardíacas, secundario al desarrollo de mejores aparatos y técnicas. J Clin Oncol 1994; 12:

15 Cardiotoxicidad por Radioterapia Formas de reducir el riesgo: 1) Tecnología y Técnicas de irradiación apropiadas 2) No usar radioterapia concomitante con drogas cardiotóxicas. Yeh et al., Circulation, June 29, 2004 Floyd J et al, JCO 23: , 2005

16 Toxicidad cardiaca y tratamientos sistémicos Antraciclinas Taxanos Ac. Monoclonales: Trastuzumab

17 Antraciclinas Intercalación del DNA. Inhibición de la topoisomerasa 2 Efecto Terapéutico? Generación de radicales libres: anión superóxido (O2*), radical hidroxilo (OH*) (mayor intensidad en el corazón por reacción de la droga con la oximioglobina) Efecto Tóxico

18 Cardiotoxicidad por antraciclinas Cardiomiopatía Subaguda: Ocurre entre los 3 a 8 meses de la última dosis Cardiomiopatía tardía: Puede observarse a 5 ó más años de la última dosis

19 Cardiotoxicidad por doxorrubicina En general es dosis limitante 550 mg/m2 ó mas 10-30% Con Radioterapia 250 mg/m2 Tasa de mortalidad: alta (> 35%)

20 Cardiotoxicidad por antraciclinas Reducción de riesgo 1) No superar las dosis acumulativa limitante. 2) Uso de infusiones continuas de 96 hs y no bolo. 3) No usar radioterapia concomitante. 4) Evitar asociar otras drogas cardiotóxicas Yeh et al., Circulation, June 29, 2004 Floyd J et al, JCO 23: , 2005

21 Toxicidad cardíaca y Taxanos

22 Cardiotoxicidad por Taxanos Paclitaxel: Efecto neurotóxico (0,1%): Bradiarritmias, Bloqueos A-V parciales, completos Dudoso efecto cardiotóxico miocárdico directo. Docetaxel: Asociado a antraciclinas (400 mg/m2) Disminución de FE en 25 % e ICC 10,5% Aumentan el riesgo de cardiotoxicidad por antraciclinas

23 Toxicidad cardíaca y Trastuzumab

24 Exiten proteinas inhibidoras de la destrucción del músculo cardíaco. Trastuzumab, inhibiendo al Her 2, inhibe la síntesis de las mismas Incrementando el riesgo de daño sobre la célula muscular cardíaca Chien K, NEJM 354:8, 2006

25 Cardiotoxicidad por trastuzumab Frecuencia: (Considerando eventos sintomáticos ó/y asintomáticos) 16-27% asociado a antraciclinas. 2-13% asociado a paclitaxel. 1-8% como monoterapia. Es reversible con la suspensión de la droga en la mayoría Floyd J et al, JCO 23: , 2005 Perez E, Rodeheffer R, JCO 22: ,2004

26 Evidencia actual del beneficio de los Tratamientos adyuvantes

27 Poliquimioterapia adyuvante meta-análisis EBCTCG (Lancet, vol 352, septiembre 1998) Disminución de <50 años >50 y <70 años s riesgo de recurrencia: 35% 20% (2p< 0,00001) de mortalidad: 27% 11% (2p< 0,00001) Beneficio observado en Ax(+) y Ax (-)

28 Comparación de los diferentes regímenes de poliquimioterapia adyuvante, meta-análisis EBCTCG (Lancet 2012; 379:432 44) Mortalidad por cáncer RR Agregado de Taxanos 0,86 0,0005 Intensidad de Aumento dosis sin taxanos de mortalidad por cardiotoxicidad 0,94 NS y mayor incidencia de leucemia ACx4 vs CMFx6 con esquemas con antraciclinas 0,98 NS FACx6 vs CMF 0, FACx6 vs control 0,64 < ACx4 vs control 0,78 0,01 CMFx6 vs control 0,76 <0,0001 2p

29 Tamoxifeno adyuvante Resultados del meta-análisis del EBCTCG años de seguimiento Reducción Con 5 años de TMX de recurrencia 5 a 10 a 15a en RH(+) (RR) 0,53 0,68 0,93 (2p<0,00001) Reducción de la mortalidad 0,71 0,66 0,68 en RH (+) (RR) (p<0,001) Lancet 2011; 378:

30 Resultados de los estudios con Trastuzumab adyuvante Beneficio NSABP B 31 NCCTG HERA SVLE (HR) SG Seguimiento Sí (0,48) p:0,0001 Sí (p:0,02) 2 años Sí (0,54) p:0,0001 No 1 año FINHER Sí (0,58) p:0,005 Sí 3 años BCIRG 006 Sí (0,49) ----

31 Tratamientos sistémicos y Control local Comparación histórica Recurrencias local-regional post mastectomía: Sin QT sin RXT (NSABP 04) 16-25% Con CMF ó Antraciclinas 8-10% (sin RXT) (Retch y col., JCO 1999) Agregar tamoxifeno reduce el riesgo a un 5% AC solo comparados AC+T (cirugía conservadora + RXT) recurrencia local 10 vs 3,2 %

32 Beneficio de la Radioterapia Adyuvancia en Cáncer de mama

33 Efecto de la radioterapia luego de cirugía conservadora en recurrencia a 10 años y mortalidad a 15 años EBCTCG, Lancet 2011, 378; Riesgo de Recurrencia Local y sistémica de 35 a 19,3% Beneficio absoluto de 15,7% (2p:<0,00001) Riesgo de muerte de 25,2 a 21,4% Beneficio absoluto de 3,8% (2p: 0,00005) (mayor en axila positiva: disminución de un 8,5%) Una muerte menos cada 4 recurrencias evitadas

34 Motivos de retraso en el inicio de la radioterapia que puedan implicar pérdida del beneficio Prolongadas listas de espera en algunos paises (Canadá, Australia, Inglaterra) Complicaciones postoperatorias. Problemas técnicos (interrupciones frecuentes del tratamiento) Evitar superposición con quimioterapia u otros tratamientos sistémicos con el objetivo de disminuir toxicidad?

35 Impacto del retraso de la radioterapia y recurrencia local en estudios sin tratamiento sistémico Huang J.,Mackillop J. et al, JCO; 21; 2003

36 Impacto del retraso de la radioterapia y recurrencia local en estudios con tratamiento sistémico Huang J.,Mackillop J. et al, JCO; 21; 2003

37 Radioterapia y tratamientos sistémicos Beneficio Potencial: Mayor control local Riesgo Potencial: Mayor toxicidad Interrupciones del tratamiento con pérdida del beneficio en control local ó sistémico Mayor mortalidad

38 Implementación de QT y RXT Difícil decisión por mayor riesgo de toxicidad Se recomienda No concomitancia con antraciclinas Radioterapia Quimioterapia Cirugía Quimioterapia Radioterapia

39 Cirugía radical: no riesgo ó menor riesgo de retrasar el inicio de la radioterapia Cirugía conservadora: mayor riesgo de retrasar el inicio de la radioterapia

40 Que pasa si se retrasa la quimioterapia?

41 Impacto del retraso en el inicio de la quimioterapia Evidencia Retrospectiva autor año n Estadio QT Intervalo días Goldrisch y col, IBCSG II CMF < 21 > 21 SVLE p><0,005 En RH (-) Shanon I-II Antraciclinas < 21 ND ND y col Royal Mardsen >21 Lohrisch y col British Columbia I-II Antracliclinas CMF semanas < >12 hasta 24 ND ND ND P:0,005 SG 10 años peor peor

42 Impacto del retraso del inicio de la quimioterapia adyuvante Evidencia prospectiva Correlación con el estado de los márgenes de resección: n: 244, Cáncer de mama E I-II, cirugía conservadora. Radioterapia Quimioterapia con antraciclinas 1) Márgenes cercanos beneficio con radioterapia Cirugía QT antraciclinas (12 semanas) primero En pacientes con cirugía conservadora Radioterapia Quimioterapia primero con ó quimioterapia antraciclinas Radioterapia primero Resultados: 2) Márgenes no comprometidos diferencias en SG, mayor SVLE recurrencia Independiente no diferencia de en RXT sobrevida primero global ó QT primero Bellon J et al., J Clin Oncol 23: , 2005 > recurrencia local (NS) retrasando RXT 3) > Márgenes recurrencia libres a distancia no diferencia (significativa retrasando QT) Retch A, Henderson C, Harris J et al, NEJM 1996

43 No está claro el momento apropiado para el inicio de la quimioterapia, pero si el riesgo de enfermedad sistémica al diagnóstico es alto. debería recomendarse lo antes posible. Hay lugar para la quimioradioterapia concomitante En el tratamiento del cáncer de mama?

44 Cáncer de mama Qt/Rxt concurrente Cirugía Mastectomía 68% Conservador 32% Radioterapia Quimioterapia concurrente NSABP B13 n(:760) NSABP B 19 (n:1095) Cirugía / RXT vs Cirugía / RXT /QT M F Cirugía + RXT/QT M F vs Cirugía + RXT/QT CMF Recurrencia local 13,4% vs 2,6% Recurrencia local 8% vs 0,6% Potencial mayor control local con QT/RXT concurrente No diferencia en toxicidad ES

45 Estudio Fase III de QT/RXT concurrente ó secuencial adyuvante luego de Cirugía conservadora en Cáncer de mama temprano: Resultados finales del estudio ARCOSEIN Alain Toledano, David Azria, Pascal Garaud, Alain Fourquet, Daniel Serin, Jean-Franc ois Bosset, Joelle Miny-Buffet, Anne Favre, Olivier Le Floch, and Gilles Calais Secuencial (QT primero) SVLE 80% SVLE locoregional 92% Axila (+) 91% SVLE a distancia 87% NS NS p: 0,03 NS Concurrente (Qt/Rxt) Mitoxantrona en lugar de doxorrubicina 80% 95% 97% 85% Seguimiento medio de 58 meses Significativa mayor toxicidad en el grupo concomitante: esofagitis, piel, fibrosis, telangiectasias, medular, riesgo de LMA JCO 23;1:11-16;2006

46 Taxanos y radioterapia Paclitaxel ó docetaxel Aumentan el riesgo de cardiotoxicidad por antraciclinas No se recomienda su uso simultáneo con radioterapia

47 Cosmesis luego de cirugía conservadora con radioterapia y quimioterapia concomitante Evidencia Retrospectiva Peor con QT Danoff y col., IJROP 1983 Beadle y col., IJROP 1984 No efecto Levitt y col., Cáncer 1985 Wazer y col., JCO 1992 Uso simultáneo de Qt / RXT incrementa el riesgo Retch y col., IJROP 1990 Nakayama y col., JCO 2005 de complicaciones locales mayor aún si se incluyen áreas ganglionares Wazer D et al, JCO 1992,10:

48 Conclusiones Con antraciclinas: uso secuencial. Primero la quimioterapia. Con antraciclinas y taxanos: uso secuencial, posponer la radioterapia para una vez finalizado la quimioterapia. Con CMF podría realizarse simultáneamente, Pero debe destacarse el mayor riesgo de toxicidad, mayor aún si se irradian áreas ganglionares

49 Tamoxifeno y radioterapia OVARIO E Aromatización periférica PLASMA E Tamoxifeno TGF Proliferación alfa celular Sintesis de TGF alfa Sintesis de IGF Sintesis de TGF beta TGF Síntesis betade RH P

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53 Tamoxifeno y radioterapia Pueden administrarse simultáneamente Mejora el control local comparado a radioterapia sola No aumenta significativamente los efectos secundarios

54 Inhibidores de aromatasas y tamoxifeno Impact of concurrent and sequential radiotherapy with adjuvant aromatase inhibitors in early-stage breast cancer NCIC CTG MA.27. SVLE HR: 0.86, p: 0.20 LRFS HR: 0,82, p: 0.51 DDFS: HR: 0.92, p: 0.59 OS: HR: 1.04, p: 0.80 Análisis multivariado concurrencia vs secuencial: SVLE HR : 0.78 ( ), p: ASCO 2012, Abstract 500, Oral Session

55 Trastuzumab y radioterapia

56 AC x 4 Paclitaxel Radioterapia Pacli taxel Trastuzumab Paclitaxel Radioterapia: Volumen mamario 46 a 50 gy Boost opcional Areas ganglionares opcional No se permitía irradiación de MI Trastuzumab

57 Trastuzumab y radioterapia No diferencia en eventos cardiovasculares entre Radioterapia con ó sin trastuzumab concomitante. No diferencia en otras toxicidades (piel, pulmón, esofagitis ó medular) Puede recomendarse su uso simultáneo Pero se recomienda estar alerta

58 Objetivo: Disminuir mortalidad causa específica Objetivo: No aumentar la mortalidad por toxicidad RXT Tratamientos sistémicos Maximizando efecto terapéutico local y sistémico de cada una Manejo multi e interdisciplinario Minimizando los riesgos de toxicidad

59 Muchas Gracias