O papel das vitaminas no cérebro e cognição. Héctor Cori Nutrition Science Director Latinoamérica DSM Nutritional Products 1 de dezembro de 2015

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1 O papel das vitaminas no cérebro e cognição Héctor Cori Nutrition Science Director Latinoamérica DSM Nutritional Products 1 de dezembro de 2015

2 Ingesta de micronutrientes en US, NL, UK y Alemania Vit. A Vit. D Vit. E Tiamina Riboflavina Niacina Vit. B6 Vit. B12 Folato Vit. C Barbara Troesch, Birgit Hoeft, Michael McBurney, Manfred Eggersdorfer and Peter Weber Published in British Journal of Nutrition 2012, 108, pp Alemania EE.UU. Reino Unido Holanda <5%, 5-25%, >25-50%, >50-75%, >75% bajo recomendaciones Page 1

3 men women men women men women men women men women men women men women men women men women men women % Población bajo la referencia D-A-CH (NVZ Alemania 2008) <75% 50<75% 25<50% % 2.5% Niacin Vitamin A Vitamin B1 Vitamin B6 Vitamin B2 Vitamin B12 Vitamin C Vitamin E Folic acid Vitamin D Page 2

4 Viviendo en institución En casa con cuidados Viviendo en casa Ingesta de vitaminas en ancianos alemanes ( 65 años) Vit A Vit D Vit E Tiamina Riboflavina Niac. Vit B6 Vit B12 Äcido Fólico Vit. C Page 3 Verzehrsstudie 2008; Ernährungsbericht 2008 & 2012

5 Nueva Ciencia: Necesidad de Acción Una proporción significativa de la población no satisface sus requerimientos de micronutrientes. También en el mundo desarrollado La recientemente publicada Teoría del Triage de Bruce Ames explicaría por que una ingesta inadecuada de MNs provocaría daño a la salud a largo plazo La nueva ciencia revela factores genéticos críticos para el entendimiento de los beneficios para la salud Algunas vitaminas pueden tener beneficios encima de las dosis recomendadas (ej. Vit. D) Page 4

6 Ingesta de MNs Teoría del Triage de Bruce Ames En caso de deficiencia: Servicio de acuerdo a prioridad 3 a prioridad Envejecimiento saludable 2ª prioridad Buena forma 1ª prioridad Urgente Síntomas de deficiencia severa La presión evolutiva favorecerá la supervivencia a corto plazo por sobre la salud a largo plazo, si la disyuntiva se presenta Triage Theory: Bruce Ames, 2006, 2009 Page 5

7 Insuficiencia de vitamina D en América Latina de Romaña DL, Olivares M, Brito A, Cediel G, Mujica M. Prevalence of micronutrient deficiencies in Latin America and the Caribbean. Technical Report. Instituto de Nutrición y Tecnología de Alimentos. Santiago, Page 6

8 Mapa de la deficiencia de vitamina D en Europa Page 7

9 La vitamina D para el Desarrollo La vitamina D juega un papel importante en el período fetal y la infancia temprana que va más allá del metabolismo óseo El raquitismo se ha convertido en algo raro en los países industrializados Sin embargo, el estado sub-óptimo de vitamina D es generalizado en todo el mundo, independientemente de la latitud Estudios han revelado una posible asociación con enfermedades autoinmunes (diabetes tipo I, esclerosis múltiple, etc.) para las cuales hay una cierta evidencia de una gradiente Norte - Sur Page 8

10 Eficacia anti-fracturas de la vitamina D 29% Bischoff-Ferrari, Arch Int Med, 2009 Meta análisis de 12 estudios doble ciego, aleatorizados, controlados (RCT). n=42,278 Page 9

11 No sólo densidad ósea, sino tono muscular 2 beneficios clave de la Vitamina D Mejora la Densidad Ósea a través de la absorción de Calcio Reduce el riesgo de caídas a través de la mejorar la fuerza muscular Las caídas son el principal factor de riesgo para las fracturas La vitamina D previene las caídas por medio de su efecto positivo en la función y fuerza muscular lo que reduce la pérdida del equilibrio La mejoría de la función muscular ocurre a las pocas semanas de aumentar la ingesta de vitamina D (>800 UI/día) menos caídas = menos fracturas con ingestas de UI de Vitamina D/día Page 10

12 Deficiencia de vitamina D acelera el envejecimiento Deficiente en Vit. D Normal en Vit. D Page 11 J Steroid Biochem Mol Biol Jul;115(3-5):91-7

13 Neuropatología macroscópica de la enfermedad de Alzheimer Atrofia cortical del cerebro con énfasis medio-temporal Page 12

14 El rol de la vitamina D en la enfermedad de Alzheimer La vitamina D puede ayudar a proteger contra el deterioro cognitivo y la demencia a través de la protección neuronal Los receptores de vitamina D están presentes en el cerebro en las primeras etapas del desarrollo y también en las etapas posteriores de la vida Las enzimas necesarias para activas la vitamina D están co-localizadas en el cerebro Podría reducir la demencia vascular a través de sus efectos en la inflamación, desregulación del calcio y estrés oxidativo Aunque la evidencia no es consistente, la plausibilidad biológica es fuerte Page 13 Revisión de Buell & Dawson-Hughes 2008 Mol Asp Med

15 Otras vitaminas y la cognición Page 14

16 Nutrientes esenciales y Alzheimer (EA) Ingestas altas de vitaminas y minerales, consumidos como alimentos o suplementos, se asocian con riesgos menores de desarrollar déficit cognitivo Los niveles elevados de homocisteína aumentan el riesgo de EA Niveles séricos de folato, vitamina A, B6, B12, C, E, D, K, B1, BC y AGPI tienden a ser menores en los pacientes con EA. Emerge evidencia similar de estudios prospectivos Aunque la adecuación nutricional a lo largo del ciclo vital sería más relevante, el estatus nutricional parece estar relacionado al riesgo de desarrollar EA con la edad avanzada Mohajeri, Troesch, Weber, Nutrition 31 (2015) Page 15

17 Niveles elevados de homocisteína, un factor y marcador de riesgo y de EA Antes del desarrollo de la demencia aumentan los niveles de homocisteína Existe una relación lineal inversa y continua entre la homocisteína y el desempeño cognitivo en los ancianos Se piensa que el grupo tiol de la homocisteína se autooxida, generando especies de oxígeno reactivas Esto pareciera dar origen a un estrés oxidativo aumentado y mayor daño celular Page 16 Reviewed by Morillas-Ruiz & al 2010 J Neuro Sci

18 Vitaminas del complejo B, homocisteína & su role en la Enfermedad de Alzheimer (EA) La homocisteína elevada y bajos niveles de vitaminas B (particularmente folato) parecen ser factores de riego en EA Los polimorfismos que afectan el metabolismo de un carbono parecen estar asociados con el riesgo de EA El folato es relevante para la metilación del DNA La ingesta o utilización inadecuada de las vitaminas B puede conducir a modificaciones epigenéticas de genes relacionados a EA No está claro si este fenómeno es irreversible Dada la acumulación a lo largo de toda la vida de estos cambios, las relaciones causales son difíciles de establecer Page 17 Reviewed by Coppede 2010 Curr Genomics

19 Episodic memory Vitaminas B, que bajan la homocisteína, hacen más lento el deterioro cognitivo en MCI p=0.001 De Jager et al., Int J Geriatr Psychiatry, participantes con MCI recivieron una dosis diaria de 0.8mg de ácido fólico, 0.5mg vitamina B12 y 20mg vitamina B6 por 2 años. La homocisteína plasmática total fue 30% más baja en los tratados con vitaminas B, respecto a placebo. Las vitaminas B estabilizaron la función ejecutiva respecto a placebo. El tratamiento con vitamina B disminuyó el deterioro cognitivo en pruebas de desempeño cognitivo. El tratamiento con vitaminas B por dos años mejoró el estado clínico. Estos efectos se manifiestan en aquellos con niveles basales de homocisteína altos (>11mmol/L para pruebas cognitivas y >13mmol/L para resultados clínicos). Page 18

20 Vitaminas B, que bajan la homocisteína, disminuyen la tasa de atrofia cerebral acelerada en MCI 168 participantes (> 70 años) completaron un MRI luego de recibir una dosis diaria de 0.8mg de ácido fólico, 0.5mg de vitamina B12 y 20mg de vitamina B6 por 24 meses. Homocisteína plasmática 30% menor en el grupo tratado con vitaminas B respecto a placebo. Tasa media de atrofia cerebral significativamente menor en el grupo tratado (p=0.001). Más aún, la respuesta a tratamiento estuvo relacionada a niveles basales de Hcy. Tasa de atrofia asociada a puntajes menores en tests cognitivos.. No hubo diferencia en efectos adversos serios entre categorías de tratamiento. Smith et al., PLoS One, 2010;5:e12244 Page 19 Smith & al 2010 PLoSOne, MCI: Mild Cognitive Impairment

21 Tasa de atrofia cerebral acelerada en ancianos con MCI disminuye con vitaminas B La intervención disminuyó la homocisteína plasmática Tasa media anual de atrofia cerebral: 0.8% [95% CI, ] en intervención vs 1.1% [ ] en grupo placebo (P = 0.001) Cambio en tejido cerebral: línea base vs punto final; expansión (rojo/amarillo); contracción (atrofia) (azul/celeste); A) Cerebro de mujer en grupo placebo (atrofia clara); b) Cerebro de mujer en grupo activo (no hay atrofia detectable) Una mayor tasa de atrofia se asoció a puntajes más bajos en test cognitivos Page 20 Smith & al 2010 PLoSOne MCI: Mild cognitive impairment

22 Vitaminas antioxidantes en la cognición Page 21

23 Inadecuación en vitamina E en EEUU (EAR = 12 mg -tocoferol/día) 100% 90% 96% 75% 50% 25% 0% Hombres Mujeres Moshfegh et al., What we eat in America, NHANES : usual nutrient intakes from food compared to dietary reference intakes USDA, Agricultural Research Service, Page 22

24 La vitamina E protege los lípidos de la membrana celular del daño oxidativo Los AGPIs son un componente clave de toda membrana La oxidación de los AGPIs resulta en daño a la membrana celular Hyun D et al., 2006 Papas A., 2001 La mayor función de la vitamina E es proteger los AGPIs en los lípidos de las membranas celulares La Vitamina tiene una distribución ideal para dicha protección Page 23

25 La acumulación de daño molecular y celular a lo largo de toda la vida conduce a fragilidad y enfermedad El envejecimiento y las enfermedades relacionadas a la edad están determinadas por daño Hay considerable superposición entra los dos Los factores comunes como el estrés oxidativo están presentes en ambos y existen sinergias La edad es definitivamente el mayor factor de riesgo para una amplia variedad de condiciones clínicas prevalentes hoy Page 24 Kirkwood 2008 Nature

26 Una batalla constante entre la oxidación y la reparación ocurre en nuestro cuerpo Con la edad, los mecanismos de reparación se tornan menos eficientes El daño oxidativo se acumula, por ejemplo en el ADN Esto podría conducir a condiciones neurodegenerativas como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer Una ingesta mayor de antioxidantes puede reducir el estrés oxidativo Moreira 2008 Free Rad Biol Med, *ROS: Reactive oxygen species Page 25

27 El cerebro humano está repleto de antioxidantes, particularmente en las áreas vulnerables al Alzheimer Objetivo: medir los carotenoides principales, tocoferoles y retinol en diferentes regiones del cerebro humano Diseño: Diez muestras de tejido cerebral de la corteza del lóbulo frontal y occipital de cinco cadáveres Resultados: Al menos 16 carotenoides, 3 tocoferoles y retinol fueron encontrados en el cerebro humano Las áreas más afectadas por el Alzheimer mostraron una disminución relacionada con la edad de los niveles de antioxidantes Craft & al 2004 J Nutr Health Aging Page 26

28 Una ingesta aumentada de antioxidantes puede ser efectiva en la prevención de la demencia Se midieron niveles plasmáticos y actividad enzimática de antioxidantes* en pacientes y controles sanos Fueron similarmente bajos en pacientes con MCI** y Alzheimer, comparados con los controles El daño oxidativo parece ser uno de los eventos patológicos tempranos en la enfermedad de Alzheimer Una mayor ingesta de antioxidantes en pacientes con MCI podría ayudar a disminuir el riesgo de desarrollar demencia Page 27 Rinaldi & al 2003 Neurobiol Aging, *Vit A, C, E, varios carotenoides, ácido ureico, superperóxido dismutasa, glutationa peroxidasa; ** MCI: Mild Cognitive Impairment

29 Los antioxidantes podrían reducir el riesgo de deterioro cognitivo en ancianos no institucionalizados Objetivo: Puede un suplemento antioxidante* reducir el riesgo de deterioro cognitivo e impedimento en los ancianos? Cerca de 10% de los participantes tomaban suplementos antioxidantes en la línea base Tuvieron un 34% de menor riesgo de desarrollar impedimento cognitivo** y 29% de menor riesgo de deterioro cognitivo*** en 3 a 7 años Los suplementos antioxidantes podrían contribuir a reducir el riesgo de demencia en ancianos cognitivamente sanos Page 28 Gray & al 2003 Am J Geriatr Pharmacother; *Vit A, C o E + SE ó Zn; **riesgo relativo ajustado [RR], 0.66; 95% CI, ; ***RR ajustado, 0.71; 95% CI,

30 Alzheimer s Fact & Figures Page 29

31 Aumento de las muertes por Alzheimer, pese al avance médico La EA es la única causa de muerte de las 10 principales que no puede ser prevenida, curada o enlentecida Mohajeri et al Nutrition 2014 epub Page 30

32 Alfa Tocoferol Mecanismo: Antioxidante Vitamina E sintética, 1000 UI dos veces al día Efectos colaterales: Potencialmente podría aumentar el sangramiento en pacientes tratados con warfarina Guías Ensayos clínicos Sano et al. NEJM 1997 Petersen et al Dyksen et al Page 31

33 Selegilina y Vitamina E: Retardo en la progresión clínica de la EA Supervivencia Acumulada (%) Comparado con placebo Demora en días Vitamina E 230 Selegilina 215 Combinación Días para llegar a punto final Vitamina E Selegilina Combinación Placebo Page 32 Sano M, et al. NEJM 1997;336:

34 La suplementación con vitamina E retarda el deterioro cognitivo el pacientes con EA leve a moderada 2000 IU/día de α-tocoferol ( 10x RDA) o placebo por 2 años para pacientes con Alzheimer leve a moderado Los pacientes que recibieron α-tocoferol exhibieron un retardo en la progresión clínica de 19% por año ( 6.2 meses durante el período de seguimiento) El tiempo del personal de cuidado incrementó menos en el grupo del α-tocoferol La intervención no ocasionó problemas de seguridad Dado el efecto en la calidad de vida y en el costo de cuidado de la salud esta suplementación podría ser una intervención promisoria Page 33 Dysken 2014 JAMA

35 Resultado primario ADCS-ADL* Placebo Vitamin E + Memantine Vitamin E Memantine Dysken 2014 JAMA Page 34 *Alzheimer s Disease Cooperative Study / Activities of Daily Living

36 Otras conclusiones En contraste con un meta-análisis de 2005, se observó una tendencia hacia una menor mortalidad con vitamina E La tasa anual de mortalidad fue de 7.3% en el grupo con vitamina E versus 9.4% en el grupo placebo Los tratamientos fueron seguros Page 35

37 Omega-3 y cognición Page 36

38 Suplementación con DHA mejora aprendizaje y memoria en participantes con deterioro cognitivo relacionado a la edad 485 sujetos sanos, >55 años recivieron 900 mg/d de DHA oral o placebo por 24 semanas. El desempeño en el test PAL (Paired Associate Learning), una prueba de aprendizaje viso-espacial y memoria episódica fue significativamente mejor en el grupo con DHA. La suplementación con DHA se asoció también a mejores puntajes de memoria de reconocimiento verbal inmediato y demorado, pero no así en pruebas de memoria de trabajo o función ejecutiva. Los niveles plasmáticos de DHA se duplicaron y correlacionaron con mejores puntajes PAL en el grupo con DHA. Page 37 Yurko-Mauro, Curr Alz Research, 2010 Yurko-Mauro et al., Alzheimers Dement 2010

39 Ingesta de PUFA reduce síntomas depresivos y riesgo de progresión a demencia * * * 50 pacientes con MCI, >65 años asignados a un suplemento (1 67 g EPA g DHA/d; n 17), DHA (1 55 g DHA g EPA/d; n 18) o el PUFA n-6 PUFA ácido linoleico (LA; 2 2 g/d; n 15) por 6 meses. Ingestas crecientes de PUFA n-3 redujeron los síntomas depresivos y podrían reducir el riego de progresión a demencia. Tratamientos bien tolerados, fuera de algunas quejas por molestias gastrointestinales. Sinn et al., BJN, 2012 Page 38

40 Retorno económico de la nutrición Page 39

41 Algunos números y datos Población >55 en US: 76 millones, 40 millones >65 (U.S. Census Bureau, 2011) 464,000 nuevos casos/año (Alzheimer s Assoc.) En 2013, Alzheimer le costó al país $203 billones. Se espera este número suba a $1.2 trillones en 2050 (Alzheimer s Association, 2013) 5.2 millones de pacientes de Alzheimer en USA 40

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