Página 4 de 11. Entonces, cuáles son las condiciones actuales?

Transcripción

1 Hola, soy la Dra. Lois Ramondetta, profesora en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. Esta es la parte II de la presentación sobre manejo del cáncer cervical recurrente y local-regional avanzado. A continuación, se discutirá la aplicación adecuada de cirugía y radiación en pacientes con cáncer cervical recurrente. Nos familiarizaremos con la quimioterapia, las terapias dirigidas y las tasas de respuesta en mujeres con cáncer cervical recurrente o avanzado. También abarcaremos el concepto de cuidados de apoyo básicos en el tratamiento de estas mujeres. Una de las dificultades que plantea el tratamiento del cáncer cervical son los pasos a seguir en caso de recurrencia. En la parte I hablamos de pacientes que presentaron recurrencia sin haber recibido radioterapia previa. En esos casos, corresponde aplicar quimiorradioterapia Sin embargo, es mucho más difícil proceder cuando una paciente presenta recurrencia en la pelvis en un campo previamente irradiado. En un pequeño y muy específico número de casos con muy baja recurrencia central, podría considerarse una histerectomía radical. Desafortunadamente, estas pacientes rara vez presentan una lesión muy pequeña, y es común que surjan complicaciones al realizar cirugía en un campo irradiado, sobre todo la cirugía radical. Para analizar si se puede llevar a cabo una histerectomía radical en un campo irradiado, se han realizado estudios como los de los Dres. Coleman y Rutledge en 1994 y el del Dr. Maneo en Los estadios originales de estos tumores variaban entre IB y IIIB, pero las tasas de complicaciones alcanzaron el 75% y la supervivencia a cinco años en pacientes con una enfermedad inicial más avanzada se limitó al 24%. En la mayoría de los casos, cuando una paciente presenta una recurrencia central aislada se considera realizar una exenteración pélvica total. Esto puede realizarse de manera parcial extirpando sólo la vejiga, la vagina y el útero, o sólo el colon, la vagina y el útero. Por lo general se realiza una exenteración pélvica total donde se extraen la vejiga, la vagina y el recto, y se le practican a la paciente dos ostomías permanentes. Con el fin de encontrar pacientes apropiadas, las candidatas deben ser analizadas y examinadas para determinar si la enfermedad sólo existe en la ubicación central. Estas pacientes son las únicas que tienen la opción de curarse. En dos series de casos de 1957 a 2010 publicadas en 2012 y 2013, se estudiaron los factores asociados con una supervivencia general negativa en pacientes de exenteración pélvica. Una de las principales razones por las que se hizo esto es el alto nivel de complejidad de la cirugía, cuyos efectos sobre la calidad de vida de la paciente son tan grandes que sólo debe realizarse si implican una mejora significativa en la supervivencia general y una posible cura. Cómo identificar las pacientes que no se beneficiarán con esta cirugía? Según estudios en MD Anderson y otros, los factores que importan son los márgenes positivos en las muestras de exenteración pélvica, la invasión del espacio linfovascular en la muestra, ganglios linfáticos pélvicos positivos que no fueron detectados al realizar las pruebas prequirúrgicas y radiológicas, y la invasión perineural. En un análisis multivariado, los ganglios linfáticos pélvicos positivos

2 Página 2 de 11 y la invasión del espacio linfovascular tuvieron un impacto significativo en la supervivencia general. Los datos combinados revelaron que hubo un 4.5% de muertes intraoperatorias, pero que sólo el 35% sobrevivía después de cinco años. Por lo tanto, deben mejorarse las técnicas radiológicas o las técnicas intraoperatorias deben determinar con mayor exactitud quién realmente se beneficiará con este procedimiento, que además produce cambios de vida radicales. En la mayoría de los casos, se hacen dos ostomías en las pacientes. Como parte del asesoramiento preoperatorio a sus pacientes, MD Anderson cuenta con excelentes servicios de apoyo, además de dos sitios web donde se pueden ver videos de pacientes que se han hecho el procedimiento y charlas de los médicos que los realizaron. Qué hacer con las pacientes que no son buenas candidatas para una exenteración pélvica? Tal vez se pueda extraer la muestra de exenteración, pero quizás tenga un margen reducido. Hay un papel para la radioterapia intraoperatoria (IORT)? Típicamente, el radioterapeuta aplica una sola dosis en un quirófano especializado, trabajando en conjunto con el cirujano y usando terapia de electrones. Los márgenes se determinan mediante un examen por criocorte y, por lo general, se administran de 10 a 12 Gy para R0 y 15 Gy para R1; es decir, puede que la enfermedad no sea visible o que haya una corteza que sea un tumor visible. No se deriva ningún beneficio de la enfermedad residual macroscópica. Estas pacientes ya han recibido la máxima dosis de radiación externa y, lamentablemente, además de aumentar la tasa de complicaciones derivadas de la exenteración pélvica, aumentan los riesgos relacionados con la radioterapia intraoperatoria: lesión nerviosa, estenosis ureteral y toxicidad gastrointestinal. Qué opciones existen para pacientes que no son elegibles para una exenteración pélvica o para radioterapia intraoperatoria? Por varios años, lo habitual ha sido administrar cisplatino en una dosis de 50 mg/m 2 cada 3 semanas. Se ha observado que las altas dosis de cisplatino logran supervivencias similares, aunque no ha habido una comparación directa entre el cisplatino y el carboplatino. Los regímenes combinados parecen ser más tóxicos que los agentes únicos, pero no perjudican la calidad de vida. Las tasas de respuesta en pacientes con recurrencia fuera de la región pélvica (quizás en el pulmón o los ganglios linfáticos paraaórticos) también mejoran en comparación con las que tienen enfermedad intrapélvica. A continuación, discutiremos las bajas tasas de respuesta dentro del campo de la radiación, la considerable toxicidad de las combinaciones de cisplatino, y la necesidad de mejorar la investigación e inscribir pacientes en ensayos clínicos con el fin de encontrar nuevos agentes citotóxicos y biológicos y mejorar la supervivencia general. La nueva norma que recomienda la Red Nacional Integral del Cáncer para la quimioterapia de primera línea es administrar cisplatino, paclitaxel y bevacizumab. Este último ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer cervical recurrente y avanzado. Otra opción es la combinación de cisplatino y paclitaxel; luego

3 Página 3 de 11 mencionaremos los motivos para omitir el bevacizumab. Otras opciones son topotecan, paclitaxel y bevacizumab; carboplatino y paclitaxel; cisplatino y topotecan; topotecan y paclitaxel; y cisplatino y gemcitabina. También se puede considerar una terapia de primera línea de agente único, aunque las tasas de respuesta son mucho más bajas. Esta es una lista de estudios del Grupo de Oncología Ginecológica (GOG), nuestro grupo de oncólogos ginecológicos, radiooncólogos y oncólogos médicos que se reúne dos veces al año para discutir las mejores aplicaciones de nuevos agentes y el diseño de ensayos clínicos. En este estudio, las pacientes inscritas han tenido enfermedad recurrente pero no han recibido tratamiento previo. El estudio ya lleva varios años. La mejor tasa de respuesta corresponde a la combinación de cisplatino y paclitaxel, mientras que las otras varían del 12 al 30%. Cuando en estos ensayos se determina un ganador ya sea cisplatino y paclitaxel, cisplatino y vinorelbina, o cisplatino e irinotecán, se diseña un ensayo de fase 3 para comparar el cisplatino como agente único con cisplatino y paclitaxel. Es aquí donde estos ensayos de fase 3 para el cáncer cervical resultan fundamentales. De los primeros ensayos con cisplatino en comparación con cisplatino y otros agentes en los estudios GOG 110, 149, 169 y 179, los más importantes son los de cisplatino comparado con cisplatino y paclitaxel en GOG 169, y los de cisplatino con cisplatino y topotecan en GOG 179. En la comparación de cisplatino con cisplatino y paclitaxel, se puede observar una mejora en la supervivencia general, que pasa de 8.8 a 9.7 meses. En la comparación de cisplatino con cisplatino y topotecan, se observó un aumento de la supervivencia general de unos tres meses. A partir de esto, debemos decidir cuáles van a ser las normas de cuidado habitual y los dos medicamentos que utilizaremos de ahora en adelante, a medida que obtengamos más información sobre los nuevos agentes molecularmente dirigidos. Aquí es donde juega un papel el estudio GOG 204. Este fue un ensayo de fase 3 aleatorizado de 4 subgrupos de tratamiento, donde se observó a pacientes de estadio IVB (ya sea con enfermedad distante o enfermedad recurrente luego de recibir quimiorradioterapia primaria) para ver si mejoraban con paclitaxel y cisplatino, vinorelbina y cisplatino, gemcitabina y cisplatino, y topotecan y cisplatino. En este ensayo, fue muy difícil inscribir participantes, explicar a las pacientes que existía la posibilidad de que una de cada cuatro podría perder el cabello en uno de los cuatro subgrupos de tratamiento. Descubrimos que la mejor tasa de respuesta, que fue del 29%, correspondió a paclitaxel y cisplatino. Fue un ensayo de no inferioridad donde se pudo observar que los otros tres subgrupos no superaron al paclitaxel y cisplatino en términos de supervivencia general. Aunque no fue diseñado para mostrar superioridad, hubo tendencias en la tasa de respuesta, la supervivencia sin progresión de la enfermedad y la supervivencia general que favorecieron la combinación de paclitaxel y cisplatino. Así que, en realidad, fue un ensayo de no inferioridad. Hubo toxicidad similar, a excepción de la pérdida de cabello, y también se observaron leucopenia, neutropenia e infección.

4 Página 4 de 11 Esta es una curva de Kaplan-Meyer que muestra la supervivencia en el eje vertical y el tiempo en el estudio en meses en el eje horizontal. Se puede observar que la combinación de cisplatino y paclitaxel supera a las combinaciones utilizadas en otros subgrupos de tratamiento. Luego de este ensayo, la combinación de cisplatino y paclitaxel se convirtió en el subgrupo de tratamiento estándar a medida que avanzamos en el descubrimiento de tratamientos adicionales. Cabe recordar que el cisplatino tiene múltiples efectos tóxicos, como náuseas y vómitos y un aumento de neuropatía. Entonces surgió una duda: se podría utilizar carboplatino, que es menos tóxico y no tiene tanto impacto sobre la calidad de vida? Por suerte, el Grupo de Oncología Clínica del Japón realizó el ensayo multicéntrico JCOG 0505, que demostró que la combinación de paclitaxel y cisplatino es similar a la de paclitaxel y carboplatino. En la comparación de Taxol y cisplatino con Taxol y carboplatino, básicamente no se observa ninguna diferencia en la supervivencia general. Por esta razón, muchos han reemplazado el uso de Taxol por el de carboplatino en pacientes recurrentes. Lo que realmente se necesita saber es, quiénes respondieron entre las pacientes con tasas de respuesta de alrededor del 20%? Quiénes podrían beneficiarse con otro tratamiento? En 2010, Moore y sus colegas publicaron un estudio que revisó los datos del estudio GOG 204 y demostró que, en comparación con pacientes con una mayor supervivencia sin progresión de la enfermedad, parecía haber una disminución en las tasas de respuesta de algunas pacientes afroamericanas con estado funcional bajo, enfermedad pélvica dentro del campo irradiado, radiación sensibilizante previa, y recurrencias ocurridas en menos de un año. Estas pacientes fueron clasificadas en tres grupos: de alto riesgo, de riesgo mediano y de bajo riesgo. Luego se observó que las pacientes que presentaban 4 o 5 de estos factores de riesgo tenían una tasa de respuesta general de sólo el 14 %, una supervivencia sin progresión de la enfermedad de sólo 3 meses y una supervivencia general de 5 meses. En aquellas con un solo factor de riesgo, la tasa de respuesta alcanzó el 43%, la supervivencia sin progresión de la enfermedad los 7 meses, y la supervivencia general casi un año. Ahora sería posible identificar a esas pacientes para no someterlas a terapia adicional, luego de explicarles claramente su baja probabilidad de beneficiarse con un régimen de quimioterapia tóxico que afectaría su calidad de vida. Entonces, cuáles son las condiciones actuales? Un estudio de fase II del GOG obtuvo algunos datos interesantes acerca del bevacizumab. Se descubrió que, al recibir 15 mg de bevacizumab por kg como agente único durante 21 días, las pacientes que tuvieron una o dos recurrencias después de

5 Página 5 de 11 su tratamiento de quimiorradiación demostraron una supervivencia a 6 meses sin progresión de la enfermedad del 24%, con una tasa de respuesta parcial del 10%. Esto fue realmente inusual en esta población de pacientes donde no se había observado una supervivencia general prolongada. Por lo tanto, obtener una supervivencia a 6 meses sin progresión de la enfermedad hizo que se prestara atención a este nuevo medicamento. Aún quienes sólo realizan colposcopias saben que los primeros síntomas del cáncer cervical incipiente son los cambios angiogénicos y el crecimiento neovascular. Esta es la imagen de una colposcopia donde puede verse el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos anormales. También puede verse un aumento en la densidad microvascular intratumoral. El bevacizumab afecta el crecimiento de estos nuevos vasos sanguíneos que alimentan a algunos de estos cánceres. De esta manera, el estudio GOG 240 reemplazó al GOG 204 y la combinación de cisplatino y paclitaxel se convirtió en el nuevo subgrupo de tratamiento estándar, aunque en algunos casos se usó carboplatino. Podría demostrarse que la adición de bevacizumab a esta combinación mejoraría la supervivencia? Cabe recordar que las pacientes de Moore que habían tenido tratamiento previo con quimiorradiación tuvieron peores respuestas. Por lo tanto, pensamos que tal vez las pacientes que habían recibido cisplatino antes no se beneficiarían tanto al recibir cisplatino después. Así fue como se lo quitó del subgrupo de recurrencia y surgieron los subgrupos 3 y 4. En estos subgrupos se administraron paclitaxel y topotecan, y paclitaxel, topotecan y bevacizumab. Este fue un buen estudio que inscribió pacientes de forma relativamente rápida. En febrero de 2012 se analizaron los datos provisionales, que mostraron que los subgrupos de tratamiento con combinaciones dobles sin platino de paclitaxel y topotecan no habían tenido tan buen desempeño como los que recibieron cisplatino y paclitaxel, incluidas quienes ya habían recibido cisplatino. Entonces se avisó tanto a pacientes como médicos que, si estaban respondiendo al tratamiento, continuaran con la administración de paclitaxel y topotecan, pero que ese subgrupo de tratamiento del estudio GOG 240 sería discontinuado. De esa manera, sólo quedarían el paclitaxel y el cisplatino con o sin bevacizumab. Cuando el estudio completó el reclutamiento de pacientes, se observaron datos muy interesantes. Las pacientes tratadas con quimioterapia solamente tuvieron una mediana de supervivencia de 13.3 meses, mientras que las que recibieron quimioterapia y bevacizumab tuvieron una mejor supervivencia general de 17 meses. La diferencia en supervivencias fue estadísticamente significativa. Sin embargo, las pacientes que recibieron bevacizumab habían experimentado más efectos secundarios, y se necesitaba tiempo para determinar si las ventajas de una supervivencia general prolongada excedían las desventajas de esos efectos. Esta es una curva de Kaplan-Meyer que muestra la proporción de supervivencia en el eje vertical y la duración del estudio en meses en el eje horizontal. Se puede observar

6 Página 6 de 11 una mejora significativa en aquellas pacientes que recibieron bevacizumab (en azul), en comparación con quienes solamente recibieron quimioterapia. Aquí se puede observar la supervivencia sin progresión de la enfermedad de 8.2 meses en quienes recibieron quimioterapia y bevacizumab (en azul), comparada con quienes recibieron quimioterapia solamente (en rojo). Cuáles fueron los efectos secundarios? La segunda columna es para quimioterapia solamente, y la tercera para quimioterapia más bevacizumab. Esto es para todas las pacientes, incluidas las del subgrupo de tratamiento sin cisplatino. Entre los efectos secundarios, se pueden observar una mayor tasa de fístulas gastrointestinales y genitourinarias, y un aumento de hipertensión (que puede requerir medicamentos), neutropenia y tromboembolia. Al seguir las pautas de la NCCN, en algunos casos de recurrencia corresponde no administrar bevacizumab. Hay que explicarles a las pacientes con tumores a punto de invadir el colon o la vejiga que la administración de bevacizumab implica un aumento en la tasa de fístulas. Si el tumor responde al cisplatino, puede que tengan fístulas de todas formas. Sin embargo, la tasa aumenta con el bevacizumab, por lo que la paciente y el médico deben evaluar si es adecuada su administración. También surgió una duda: la evaluación funcional de las encuestas de cáncer, reveló una peor calidad de vida? Aquí se puede observar el índice de resultados TOI, que analiza los aspectos funcional y físico de la evaluación funcional FACT, además de una subescala específica del cáncer cervical. El índice resalta los aspectos emocionales y los cuidados de apoyo de la evaluación FACT. Se mantuvo consistente para los aspectos funcionales y físicos, cuantificando la calidad de vida específicamente para el cáncer cervical. Se observa que las pacientes que recibieron bevacizumab tuvieron, en promedio, 1.2 puntos menos en su TOI del FACT para cuello uterino. De todas formas no fue estadísticamente significativo, con un valor probabilístico de 0.3. En conclusión, el estudio GOG 240 asoció el tratamiento con bevacizumab a una tasa de eventos adversos de un 3 a un 8%, pero no relacionó la supervivencia general con una reducción de la calidad de vida. Esto demuestra que el bevacizumab es el primer agente dirigido en una década o más que ha mejorado la supervivencia general. Qué ocurre ahora? El bevacizumab es muy caro y no se sabe con certeza la dosis correcta. Podría ser menor? Podría tener otra frecuencia? Por esta razón, se necesitan estudios de rentabilidad. A esta altura, otras clases de agentes antiangiogénicos pueden ser apropiados, como el sorafenib o el pazopanib, que es de administración oral. Existen muchas otras opciones: agentes no dependientes del VEGF (como disruptores vasculares), inhibidores de puntos de control Wee-1, inhibidores de la gamma secretasa Notch, y angiogénesis combinada con inmunoterapia basada en E7. Este último punto es uno de los principales objetivos de las actividades de MD Anderson para erradicar el cáncer cervical. Cuáles son las opciones para las recurrencias de segunda línea?

7 Página 7 de 11 Lo primero a tener en cuenta es que, de todos los ensayos GOG que se han hecho para recurrencias de segunda y tercera línea, las tasas de supervivencia general fueron típicamente inferiores a los 10 meses (la proporción entre la supervivencia sin progresión de la enfermedad y los meses que duró el estudio). Se puede ver, también, que la mayoría de las pacientes falleció dentro del año. Esto es algo que debemos explicar a las pacientes: cuando se inician nuevos tratamientos, es importante no provocar ningún daño. Si existen beneficios para la paciente (estado funcional alto y bajo nivel de toxicidad), es razonable considerar el uso de agentes dirigidos. Probar agentes fuera de estudio es bastante difícil y definitivamente requiere conversaciones sinceras con la paciente. Esta es la lista del estudio GOG 127, donde se usaron agentes citotóxicos. Luego se administraron quimiorradiación y el agente preferido del estudio GOG 240, pero luego hubo recurrencia. En todas estas pacientes, la tasa de respuesta fue extremadamente baja, del 0% al 14%. Cabe recordar que estas respuestas son muy cortas y que a veces sólo duran de tres a cuatro meses. Aquí podemos observar otro ejemplo del GOG 127, el uso de gemcitabina y cisplatino, dos agentes en quimioterapia, una combinación muy tóxica para quienes han recibido mucha quimioterapia previa, por lo que hay una gran cantidad de efectos secundarios, como fatiga y agravamiento de neuropatía. Afortunadamente, a veces se puede reemplazar el carboplatino con cisplatino, pero para muchas pacientes esta era su tercera exposición a un agente a base de platino. La tasa de respuesta de pemetrexed fue de un 15% y en pacientes que no recibieron taxano previo, el abraxane tuvo una tasa de respuesta del 29%. Una vez más, las tasas de respuesta pueden parecer considerables, pero son de corta duración y los efectos secundarios son mayores. Este es un estudio publicado recientemente y analiza una nueva fórmula de paclitaxel de liberación lenta que dura más tiempo, con un grupo de fase II con más de una recurrencia y cuyo tratamiento con medicamentos citotóxicos de primera línea fracasó. Se les administró 125 mg/m 2 por vía intravenosa durante 30 minutos en los días 1, 8, y 15 cada 28 días, por lo que tenían tiempo de descanso. La supervivencia sin progresión de la enfermedad fue de 5 meses. La supervivencia general fue de 9 meses, relativamente alta en comparación con los ensayos GOG anteriores, en donde la mayoría de las pacientes habían fallecido al cabo de un año. El 28% de estas pacientes tuvieron una respuesta parcial y el 42% una enfermedad estable. En la serie del estudio GOG 227 se están evaluando agentes no citotóxicos, nuevos agentes molecularmente dirigidos para pacientes que han tenido por lo menos dos recurrencias anteriores. Estos son ensayos difíciles, ya que por lo general son pacientes que presentaron recidiva en un campo irradiado, por lo que la probabilidad una respuesta es muy baja. Uno de los temores es que inscribiendo a estas pacientes en esos ensayos, la probabilidad de reconocer un buen principio activo es baja, ya que el cáncer está dentro de un campo irradiado y ha crecido a través de dos regímenes de tratamiento anteriores. Además, la probabilidad de perjudicar a la paciente con efectos

8 Página 8 de 11 secundarios es elevada. Debemos evaluar la situación con cada paciente a medida que se inscriben en estos ensayos. Cómo definir el éxito del tratamiento? Buscamos más de dos pacientes sobrevivientes en un intervalo sin progresión de la enfermedad dentro de un rango de 19 a 25 pacientes inscritas, o más de 3 pacientes en 26. Hasta el momento, bevacizumab es el único agente que ha demostrado una actividad interesante en esta serie de ensayos. Más información de esta serie para las recurrencias de segunda línea no citotóxicas. El bevacizumab obtuvo un 24%, como ya analizamos anteriormente, pero se probaron otros fármacos como el erlotinib con una tasa de respuesta del 0%, y cetuximab con la misma tasa de respuesta. Este es un estudio interesante: utiliza un virus inmunodirigido y parece suficientemente prometedor para continuar en una segunda fase. También brivanib, un agente antiangiogénico oral; permaneció abierto sólo hasta la mitad del ensayo de fase II. No tenemos esos resultados todavía, pero sospechamos que las tasas de respuesta fueron muy bajas. Qué recomienda la NCCN como agentes quimioterapéuticos de primera línea? Hablamos antes de cisplatino, paclitaxel y bevacizumab en comparación con la interrupción del bevacizumab. Otros agentes únicos: cisplatino solamente, carboplatino solamente, paclitaxel. Para la terapia de combinación de segunda línea, si tenemos una paciente que recibió paclitaxel y cisplatino como una recurrencia de primera línea, se podría administrar bevacizumab en combinación con uno de los otros agentes de segunda línea, docetaxel solamente, 5-FU, gemcitabina, o un número de otros agentes. Se requiere una buena discusión, ya que ninguno de ellos han logrado curar y la calidad de vida de la paciente es lo más importante. Existen muchas investigaciones en curso analizando vías del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en vez de anticuerpos anti-vegf, como el bevacizumab. Aquí vemos una especie de bevacizumab, un anticuerpo anti-vegf, pero también tenemos los receptores del VEGF solubles, que se denominan la trampa VEGF. Tenemos anticuerpos anti VEGFR, pero también hay una multiplicidad de otras vías interiores. He mencionado pazopanib, para múltiples VEGFR 1, 2 y 3; cediranib, hasta inhibidores de mtor y otros fármacos que afectan la angiogénesis, vasculogénesis y la hiperpermeabilidad de los vasos. Existen muchos de estos ensayos en curso. Ninguno de ellos ha aventajado al bevacizumab, pero esperamos ver más avances en los próximos años. Por eso, aliento a los médicos a inscribir a sus pacientes con cáncer cervical en ensayos clínicos, en lugar de darles medicamentos con tasas de respuesta muy bajas y tasas de supervivencia inferiores a un año. Es sumamente importante lograr progresos en esta área. Si usted tiene la oportunidad de inscribir a una de sus pacientes en un ensayo y derivarla a un centro en donde puedan participar de un ensayo, siempre que no se aleje de su familia por mucho tiempo, vale la pena hacerlo. Este es un estudio de un inhibidor de mtor, como el que señalé anteriormente. Se administró temsilrolimus, 25 mg semanales por vía intravenosa en un ciclo de 4

9 Página 9 de 11 semanas. Treinta y siete pacientes fueron evaluables por toxicidad; el 58% tenían enfermedad estable. El intervalo de 6 meses sin progresión de la enfermedad fue del 28%, la supervivencia sin progresión de la enfermedad fue de casi 4 meses, y hubo toxicidad de leve a moderada. Este es el estudio con brivanib que ya mencioné, que abrió como ensayo de fase II del GOG. Es un inhibidor oral de tirosinas cinasas que actúa en dos puntos antiangiogénicos. El resultado primario es la respuesta objetiva y el porcentaje de pacientes que tuvieron una supervivencia sin progresión de la enfermedad durante al menos seis meses. Todavía no pasó a la segunda fase, a la espera de esos resultados en un futuro cercano a fin de determinar cuál fue la tasa de respuesta. Creemos que no será evaluado en ensayos posteriores. Este es el ensayo de fase II de erlotinib, un inhibidor TKI del factor de crecimiento epidérmico. Se administraron 150 mg por vía oral diariamente hasta que hubo progresión de la enfermedad o efectos adversos. Se inscribieron 28 pacientes, 25 fueron evaluables y no hubo respuestas objetivas. Este es un ensayo de pazopanib en comparación con el agente antigénico oral lapatinib. Podemos ver que pazopanib fue superior, con una mediana de supervivencia sin progresión de la enfermedad de 18 semanas. Ahora medimos las tasas de respuesta y supervivencia sin progresión de la enfermedad en semanas en lugar de meses. El lapatinib tuvo 17 semanas. La mejora es significativa. Pazopanib ha pasado a ensayos adicionales. Hay un ensayo que está a punto de abrirse en MD Anderson ahora y esperamos que administrar un agente antiangiogénico oral sea un beneficio para las pacientes. Otras noticias interesantes en el futuro es en qué lugares se aplica la vacuna terapéutica contra el virus del papiloma humano. Recuerde que las tres vacunas contra el VPH aprobadas por la FDA sólo se utilizan para prevenir. Ninguna de ellas es útil para una paciente que ya ha estado expuesta al VPH. Estos tipos de ensayos son muy distintos, ya que buscan tratar pacientes que ya han desarrollado un cáncer relacionado con el VPH. Estamos realizando ensayos clínicos, en los que analizamos múltiples tipos de cánceres provocados por el VPH. Por ejemplo, para realizar ensayos de vacunas, agrupamos pacientes de cáncer orofaríngeo, peniano, anal, vaginal o vulvar, y de cuello uterino. Cómo proceder? Podemos desarrollar un adyuvante más reactivo que estimule el sistema inmunológico para reaccionar ante cambios relacionados con el VPH? Podemos revisar diseños de ensayo y la elección de cohortes de pacientes para determinar la validez de la inmunogenia? Podemos revisar el monitoreo del sistema inmunológico para determinar los criterios de valoración de pronóstico de lesiones y realizar biopsias del tumor para verificar cambios en su microambiente? Debemos estar atentos a estas novedades. Este excelente artículo, publicado en la revista Lancet en 2009, evalúa algunas de las opciones disponibles para la vacunación terapéutica contra enfermedades relacionadas con el VPH.

10 Página 10 de 11 Pueden las vacunas a base de péptidos designar como objetivos a las proteínas E6 y E7, producidas luego de que el virus del VPH se ha integrado al ADN del organismo huésped? Podemos utilizar diferentes tipos de vectores de virus vivos recombinantes, como el de la listeria del estudio GOG 265, que ya está en el segundo subgrupo de tratamiento? Esperamos resultados positivos para realmente ver si podemos mejorar la supervivencia sin progresión de la enfermedad en las pacientes. Se han utilizado adenovirus. También se ha explorado el uso del virus vaccinia, de la familia poxviridae. Próximamente, al igual que el Instituto Nacional del Cáncer, realizaremos otros ensayos de vacunas a base de células dendríticas y células tumorales. Qué recomienda la Red Nacional Integral del Cáncer para estas pacientes con múltiples sitios de recurrencia o cáncer no extirpable, y que no son elegibles para una cirugía de exenteración? Recomienda quimioterapia o el mejor cuidado de apoyo, el cual debe formar parte de todos los ensayos de pacientes a medida que avanzamos en la investigación de enfermedades recurrentes. La A.S.C.O. ha mencionado algunos indicadores de mejora de calidad que deben alcanzarse al tratar pacientes con cualquier tipo de cáncer recurrente metastásico. Sus pautas recomiendan que todas las pacientes con enfermedad recurrente y alta carga de cáncer sean referidas a un médico de cuidados paliativos. Es importante y necesario abordar estas técnicas mínimas de mejora de calidad para incorporarlas a los ensayos clínicos. Algunas son simples. Cuando atendemos a la paciente por primera vez, evaluamos si siente dolor? El dolor es cuantificado? Es moderado o grave? Se adoptaron medidas? Se han recetado narcóticos? Se asesoró sobre el estreñimiento? Hubo un estado de bienestar emocional? Notó angustia o desesperanza en la paciente? Abordó usted el problema o refirió a la paciente a otro profesional? Por ejemplo, un trabajador social, un administrador de casos o incluso un capellán o terapeuta. Estas preguntas pueden encontrarse en el sitio web de la A.S.C.O. y recomendamos incorporarlas a las consultas. También debemos averiguar si el tratamiento que no mejoró la supervivencia general en pacientes lo hace si se proporciona un mejor cuidado de apoyo. Deberíamos incluir siempre un mejor cuidado de apoyo en los ensayos? Se podría realizar una comparación entre un agente de segunda línea más el mejor cuidado de apoyo, y placebo más el mejor cuidado de apoyo? Ya me he referido a la terapia de segunda línea, donde no ha habido mejoras en la supervivencia general y no se ha comparado con el mejor cuidado de apoyo. Algunos estudios, como el de Jennifer Temmel sobre pacientes con cáncer de pulmón, demostraron que los pacientes que recibieron antes el mejor cuidado de apoyo mostraban mejoras en la supervivencia general. Tenemos que determinar lo que esto significa. Qué es un mejor cuidado de apoyo? Cuál es el mejor cuidado de apoyo que otorgamos como mínimo a estas pacientes y cómo lo documentamos? Se pueden tener mejores criterios de valoración? Hemos diseñado todos nuestros criterios de valoración para analizar la supervivencia general, la supervivencia sin progresión de la enfermedad y la tasa de respuesta. Si no evaluamos la supervivencia

11 Página 11 de 11 general y sólo tenemos en cuenta si logramos reducir el tumor una pequeña cantidad, importa que el dolor de la paciente no haya mejorado? Importa si sus síntomas no mejoran? Estamos pensando en grande al diseñar estos ensayos? Pronto se reunirá el Intergrupo de Cáncer Ginecológico, que recluta pacientes para ensayos de cáncer ginecológico, para discutir cómo incorporar el mejor cuidado de apoyo a los ensayos. En resumen, el cáncer cervical recurrente dentro de un campo irradiado sólo se puede curar si no hay metástasis distantes, o si es aislada y central. También puede existir cura hay una metástasis pulmonar aislada que puede extirparse al no haber enfermedad presente en ningún otro lado. La cirugía de exenteración tiene una supervivencia general a 5 años del 30 al 40%. Cómo identificar a estas pacientes para que el otro 60% no se deba someterse a esa cirugía? La quimioterapia a base de platino es la norma, con tasas de respuesta del 22 al 36%. El bevacizumab mejoró considerablemente la supervivencia general al administrarse en combinación con cisplatino y paclitaxel. En pacientes adecuadas, ahora se considera el tratamiento habitual. Si no es posible una cura, debemos hacer un esfuerzo por inscribir pacientes en los ensayos clínicos y comprender los riesgos y beneficios por medio de ensayos clínicos bien diseñados. Quiero agradecerle su atención y referirlo a nuestro sitio web de educación profesional. Háganos llegar su opinión sobre esta y cualquier otra disertación. Gracias.