IX.5. Tomografía óptica de coherencia en la degeneración macular asociada a la edad

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1 SECCIÓN IX. DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD IX.5. Tomografía óptica de coherencia en la degeneración macular asociada a la edad Alfredo García Layana, Javier Zarranz Ventura, Ángel Salinas Alamán, José María Caire González de Jauregui, Aurora Álvarez Vidal, Miguel Ángel Zapata, José María Ruiz Moreno 1. INTRODUCCIÓN La tomografía de coherencia óptica (OCT) permite obtener imágenes de sección transversal con una resolución semihistológica. Define con precisión la localización y la naturaleza de los cambios de la retina y de las estructuras adyacentes y evalúa objetivamente el grosor de la retina y las estructuras que la rodean pudiendo detectar la presencia de líquido y/o tejido intra o subretiniano de nueva aparición, así como de tejido por debajo del epitelio pigmentado de la retina. La (OCT) facilita importante información sobre los desprendimientos serosos de la retina, las hemorragias y las membranas neovasculares subretinianas, que son componentes de la degeneración macular exudativa. Las imágenes obtenidas por la OCT nos dan un análisis más preciso de las estructuras anatómicas y de los distintos subtipos de lesiones en las membranas neovasculares permitiendo entender las diferencias entre las membranas clásicas, las membranas ocultas, la proliferación angiomatosa de la retina y las cicatrices disciformes en el curso natural de la enfermedad; así como valorar la respuesta al tratamiento. Las imágenes son presentadas en escala de colores (o de grises), de forma que los tejidos que más reflejan la luz o más la dispersan, se representan en los colores rojo y blanco, mientras los que menos lo hacen, aparecen en azul y negro; en verde o amarillo aparecerán los que reflejan la luz de forma moderada. El color representa las propiedades ópticas de los tejidos, no a éstos en sí mismos. Se trata por tanto, de una imagen no real pero que sí representa las verdaderas dimensiones de las estructuras medidas El vítreo transmite la luz sin reflejarla y aparece representado en negro (fig. 1). La hialoides posterior es habitualmente indistinguible de la superficie retiniana salvo cuando se desprende el vítreo posterior, apareciendo como una banda de débil reflexión. La coriocapilar y la coroides son capas altamente reflexivas al ser vasculares, limitando la penetración de la luz hacia capas más profundas. Los vasos sanguíneos se identifican por su alta reflexión así como por el efecto pantalla que generan sobre tejidos adyacentes 7,8,11 (tabla 1). Maculopatía asociada a la edad (MAE) La maculopatía asociada a la edad se considera el estadío precursor de la DMAE. Consiste en la presencia de áreas hiper o hipopigmentación del EPR y/o drusas blandas o confluentes. Cuando se asocian drusas blandas en la región macular junto con áreas focales de movilización del pigmento (hipo e hiperpigmentacion) se considera que existe un mayor riesgo de progresión a DMAE. Las drusas son formaciones degenerativas nodulares que se localizan principalmente en la membrana de Bruch y están compuestas por proteínas, lípidos, mucopolisacáridos y otros componentes que aparecen en la edad adulta y tienden a aumentar en tamaño y número con el tiempo. Las drusas representan la característica de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) que más precozmente se detecta en la clínica; es muy raro el diagnostico de DMAE en ausencia de drusas. Mediante la OCT aparecen como engrosamientos y deformaciones del epitelio pigmentado de la retina, que pueden formar irregularidades y ondulaciones de la banda hiperrefectante correspondiente al mismo (fig. 2). Las drusas se clasifican desde el punto de vista histológico en drusas duras que son pequeños depósitos hialinos con márgenes delimitados que se consideran cambios relacionados con la edad de bajo riesgo y las drusas Figura 1. Ojo normal. Se observa una banda hipereflectante (color rojo) correspondiente al epitelio pigmentario y coriocapilar. Por encima apreciamos la retina neurosensorial (color amarillo-verdoso) con la depresión central normal. Tabla 1. Patrones de reflectividad de las estructuras retinianas en el ojo normal Patrón de hiperreflectividad Capa de fibras nerviosas, más gruesa en su porción nasal (rojo), epitelio pigmentario de la retina y coriocapilar (rojo) Patrón de normorreflectividad Patrón de hiporreflectividad Capa plexiforme interna y externa (amarillo-verde), capas nucleares y capa de células ganglionares (azul) Prolongaciones de los fotorreceptores

2 622 Patología y cirugía de la mácula Figura 2. Drusas. Las drusas se observan como ondulaciones y elevaciones localizadas de la banda hiperreflectante correspondiente al epitelio pigmentario de la retina (EPR). Las capas retinianas de la retina neurosensorial permanecen generalmente intactas. A- B: Drusas duras. C-D: Drusas blandas. blandas, que son depósitos de material granular o amorfo consideradas precursoras de la DMAE. Las drusas pueden progresar hacia la forma atrófica (seca) o la forma exudativa (húmeda) de la DMAE. El riesgo que representan se basa en el número, tamaño y confluencia de estas lesiones 4,6,8, Degeneración macular atrófica En la región macular se pueden visualizar la atrofia progresiva del epitelio pigmentado de la retina, de las capas externas de la retina y la coriocapilar y pueden apreciarse agrupaciones densas de drusas. La OCT permite detectar la reducción del grosor retiniano y el incremento en la reflectividad del epitelio pigmentado de la retina, que es el resultado de la menor capacidad que presenta el tejido retiniano atrófico para atenuar la luz. La reducción del grosor retiniano así como de su volumen pueden determinarse por el mapa retiniano visualizando las áreas de mayor atrofia, permitiendo también conocer la extensión del área de atrofia y controlar su evolución. La atrofia geográfica representa el estadio final de la DMAE seca 6,8,10,16,17 (fig. 3). Degeneración macular exudativa La OCT es una herramienta fundamental en el diagnóstico y manejo de los pacientes con neovascularización coroidea. Mediante esta técnica diagnóstica se puede localizar en muchas ocasiones, la membrana neovascular activa y determinar su extensión, siendo útil para evaluar la afectación subfoveal. Ayuda a diagnosticar las MNVC ocultas en las que la angiografía fluoresceínica muestra patrones confusos y es de gran utilidad en el seguimiento de la respuesta al tratamiento aportando información sobre la necesidad de retratar las lesiones 3,8,15, En la OCT la neovasculariación coroidea clásica bien definida aparece como un área hiperreflectiva en

3 IX.5. Tomografía óptica de coherencia en la degeneración macular asociada a la edad 623 Figura 3. Atrofia. En un caso de atrofia la imagen de OCT muestra una señal de reflectividad alta de la coroides, debido al adelgazamiento de la retina y a la hipopigmentación del EPR que permite una mayor penetración del haz de luz en la coroides apareciendo una mayor reflexión de esta. A-B: Pequeña placa de atrofia en región foveal. C-D: Gran placa de atrofia macular. contacto o delante del EPR y puede presentar forma de cúpula o bien ser una formación fina (fusiforme o nodular) (fig. 4). Delante de la membrana activa siempre hay un edema retiniano en mayor o menor grado, en caso contrario o si la retina es más delgada de lo normal los nuevos vasos podrían encontrarse latentes. La neovascularización es menos evidente unas semanas después del inicio, y sólo se puede ver una interrupción, una desagregación y un engrosamiento pronunciado del EPR. 1. Desprendimientos del EPR a) Desprendimiento hemorrágico Figura 4. Membrana Neovascular. En la OCT pueden visualizarse los componentes de la membrana neovascular, como una zona hipereflectante por encima de la línea del EPR la cual se observa interrumpida. Se puede ver la presencia de líquido subretiniano y de pequeños quistes intraretinianos. Un desprendimiento del EPR puede hacerse hemorrágico en presencia de membranas neovasculares. Es frecuente encontrar hemorragias retinianas y por debajo del epitelio pigmentario subretiniano. El desprendimiento del EPR forma un ángulo muy pronunciado con la coriocapilar y el acúmulo de células sanguíneas bloquea la penetración de rayos de luz emitidos por la OCT bajo el desprendimiento por lo que la penetración es mínima, formándose así una sombra que oculta la coriocapilar y el resto de capas posteriores (fig. 5).

4 624 Patología y cirugía de la mácula Figura 5. Desprendimiento Hemorrágico del EPR. En la OCT puede visualizarse el desprendimiento hemorrágico del epitelio pigmentado como una sobreelevación de la línea del EPR con un contenido hemático que presenta una hiperreflectancia media en la imagen tomográfica. b) Desprendimiento seroso Durante la evolución de la DMAE exudativa la OCT muestra los desprendimientos serosos del EPR como un área clara desde el punto de vista óptico, que se localiza por debajo del epitelio pigmentado de la retina (fig. 6). El epitelio pigmentado desprendido forma un ángulo pronunciado con la coriocapilar subyacente, que puede ser inicialmente claro y posteriormente puede contener células y volverse borroso; el desprendimiento también puede ser simple, múltiple, en forma de cúpula o bilobulado 6,8,24. c) Desprendimiento de la retina neurosensorial El edema y los pequeños desprendimientos serosos de la retina neurosensorial están causados por membranas neovasculares coroideas activas y también pueden aparecer con frecuencia en casos de desgarro del epitelio pigmentado (fig. 7). 2. Líquido intrarretiniano Su presencia se puede detectar de forma difusa provocando un aumento del espesor retiniano y disminución de la reflectividad retiniana o bien de forma localizada en forma de quistes no reflexivos (edema quístico) (fig. 8). 3. Desgarros del epitelio pigmentario de la retina Una complicación grave de la DMAE es el desgarro del EPR, que aparece durante la evolución de un desprendimiento seroso o serohemorrágico de dicho epitelio. También puede ser una complicación secundaria de la TFD y de la fotocoagulación láser. Pacientes con Figura 6. Desprendimiento Seroso del EPR. En la imagen se puede apreciar una elevación marcada de la banda correspondiente al EPR con un contenido seroso de baja reflectancia tomográfica. Así mismo se observa la presencia de líquido subretiniano asociado. Figura 7. Desprendimiento de la retina neurosensorial. En la imagen puede apreciarse un espacio hiporeflectante por debajo de la retina neurosensorial y por encima de la banda del epitelio pigmentado de la retina.

5 IX.5. Tomografía óptica de coherencia en la degeneración macular asociada a la edad 625 Figura 8. Quistes intrarretinianos. En esta imagen pueden apreciarse espacios quísticos hiporeflectantes en el espesor de la retina neurosensorial, así como áreas hiperreflectantes con gran irregularidad en la zona correspondiente a la línea del epitelio pigmentado de la retina. MNVC oculta y DEP tienen alto riesgo de desarrollar desgarros del EPR 6,8 (fig. 9). Figura 9. Desgarros EPR. En la imagen se observa la línea hipereflectante del EPR sin alteración (A) seguida de una interrupción brusca de la continuidad de la capa hiperreflexiva del EP, con fuerte reflectividad desde la coroides al faltar el EP (B), seguido por la irrupción brusca de la banda hiperreflectiva del EPR en el borde del desgarro (C). 4. Coroidopatía polipoidea La coroidopatía polipoidea es considerada una variante de la DMAE exudativa que se pone de manifiesto por la presencia de desprendimientos serosos o hemorrágicos de la retina y del EPR en el polo posterior. Se detecta mediante la angiografía con fluoresceína y especialmente, mediante la vídeo angiografía con verde indocianina. Ambas pruebas muestran también la presencia de vasos dilatados en la capa coroidea con agrupación de ectasias o aneurismas. Con frecuencia estos vasos aneurismáticos se asocian a una fina red de vasos coroideos (fig. 10) 8, Proliferación angiomatosa retiniana (RAP) Figura 10. Coroidopatia polipoidea. La OCT muestra un desprendimiento cupuliforme del EPR. También se pueden observar la presencia de pequeños quistes intraretinianos. La proliferación angiomatosa de la retina (RAP) es considerada un tipo concreto de neovascularizacion intraretiniana que consiste en una anastomosis vascular de vasos aberrantes retinianos. Mientras que en las membranas neovasculares coroideas los nuevos vasos proliferan a través del EPR infiltrando la retina y eventualmente, creando comunicaciones con la circulación retiniana creando anastomosis corioretinianas; en el RAP, el proceso de neovascularización está originado en los mismos vasos retinianos. El diagnóstico se basa en la presencia de un área de hiperfluorescencia que se corresponde con la neovascularizacion (Hot spot) en la angiografía con verde indocianina (ICG), y la presencia de vasos retinianos dilatados asociados con múltiples hemorragias intraretinianas, preretinianas o subretinianas con diversos grados de edema intraretiniano en la exploración del fondo de ojo. Se ha propuesto una clasificación en 3 estadios (tabla 2). Aunque los estadios iniciales son apenas visibles mediante la exploración del fondo de ojo y los exámenes angiográficos debido al pequeño tamaño de las lesiones iniciales, la OCT es extremadamente útil para la identificación del RAP y sus manifestaciones asociadas 6-8,19, Los signos iniciales que corresponden al estadio 1 (vascularización intraretiniana) consisten en un área focal con incremento de la reflectividad retiniana generalmente extrafoveal y que no se asocia a cambios epiretinianos, intraretinianos o subretinianos así como a cambios en el grosor retiniano. Los signos de progresión del RAP en la OCT están representados por la pre- Tabla 2. Estadios proliferación angiomatosa retiniana Estadio 1 Consiste en la proliferación de los capilares intraretinianos originados de la red capilar profunda en el área macular Estadio 2 Esta definido por la presencia de anastomosis intraretinianas, edema intraretiniano y puede asociar desprendimiento del epitelio pigmentado y o neovascularizacion subretiniana Estadio 3 Consiste en anastomosis retino-coroideas y la aparición de verdaderos nuevos vasos coroideos

6 626 Patología y cirugía de la mácula Figura 11. Proliferación angiomatosa retiniana. En esta proliferación angiomatosa retiniana, la OCT muestra la presencia de un pequeño desprendimiento del epitelio pigmentado y un desprendimiento neurosensorial de la retina, también se puede observar la presencia de imágenes hipereflectantes intraretinianas que se corresponden con exudación lipídica, microhemorragias y en ocasiones la propia proliferación vascular. Figura 12. Cicatriz disciforme. La OCT revela un área nodular fibrótica hiperreflectante correspondiente a la zona de fibrosis y la presencia de edema difuso o cistoide como líquido residual en el espesor de la retina neurosensorial. sencia de líquido intraretiniano o subretiniano. El primero caracterizado por espacios bien definidos confluentes hiporeflectantes y el segundo (desprendimiento neurosensorial) caracterizado por un espacio bien definido hiporeflectante entre la retina neurosensorial foveal y otra banda de alta reflectividad que corresponde al epitelio pigmentado de la retina. Cuando el RAP alcanza el espacio subretiniano y se fusiona con el EPR generalmente da lugar a un desprendimiento seroso del EPR (estadio 2 o de la neovascularización subretiniana). En los casos bien desarrollados puede haber anastomosis retinocoroideas (estadio 3 o neovascularización coroidea) siendo imposible diferenciar claramente mediante la OCT el estadio 2 del estadio 3 (fig. 11). 6. Cicatrices disciformes Constituyen la fase cicatricial de la DMAE exudativa en la que el tejido retiniano es sustituido por tejido fibrótico, generalmente vascularizado. Las cicatrices disciformes se desarrollan con la regresión de las hemorragias subretinianas y del edema retiniano, incluyendo también elementos hiperplásicos del EPR. La cicatriz disciforme resultante suele ser seca y muestra una destrucción marcada de todas las capas de la retina. Es menos frecuente hallar una exudación difusa con elevación de toda la retina sensorial en el polo posterior con la presencia de líquido intraretiniano residual (fig. 12). Dominio Tiempo vs Dominio Espectral en DMAE La mejora técnica de los nuevos aparatos de OCT de dominio espectral (SD) consiste en la incorporación de un espectrómetro en el receptor. Éste analiza el espectro de luz reflejado en la retina convirtiéndolo en información acerca de la profundidad de las estructuras según el principio de Fourier, lo que hace innecesario desplazar mecánicamente el brazo de referencia con el consiguiente aumento de la velocidad de captación de imágenes y resolución axial respecto a los OCT de dominio tiempo (TD) 30. Además de la mayor velocidad en la captación de las imágenes y mayor definición, los algoritmos empleados por los SD-OCT difieren de los TD-OCT por lo que las medidas de grosor retiniano no son comparables entre ambos aparatos. Mientras que los TD-OCT determinan el grosor retiniano total midiendo la distancia desde la membrana limitante interna hasta la banda hiperreflectante más superior, la de la unión de los segmentos internos y externos de los fotorreceptores, los SD-OCT establecen este límite inferior en la banda hiperreflectante del EPR, por lo que los valores de grosor retiniano serán mayores a los obtenidos en TD-OCT 31,32 (fig. 13). Esto justifica los resultados obtenidos en trabajos dirigidos a comparar ambos aparatos en pacientes con DMAE húmeda. Así, Mylonas y cols encontraron en una serie de pacientes con DMAE húmeda que las medidas de grosor retiniano obtenidas por 3 aparatos SD- OCT eran mayores que las obtenidas por otro TD-OCT. Por otra parte, en este estudio señalaban la importancia del análisis de segmentación como la principal fuente de errores para ambos tipos de aparatos. 33 El efecto de este parámetro ya había sido ampliamente estudiado para el Stratus (Carl Zeiss Meditec Inc., Dublin, CA) y la solución planteada para evitar estos errores era la corrección manual de las líneas de segmentación en cada imagen, sobre todo en el contexto de ensayos clínicos para DMAE neovascular, donde la dificultad para establecer los límites en casos con líquido sub e intraretiniano de forma automática era mayor 22,34,35. Para evaluar la incidencia de errores a este nivel en los aparatos SD-OCT, Krebs y cols evaluaron a 104 pacientes con DMAE neovascular con ambos TD y SD-OCT s, analizando la posición de las líneas trazadas de forma automática por el análisis de segmentación en cada caso. 36 Los resultados ofrecieron diferencias significativas entre ambos aparatos, mientras que con el TD se cometí-

7 IX.5. Tomografía óptica de coherencia en la degeneración macular asociada a la edad 627 la combinación de estas técnicas en trabajos de reciente publicación. OCT y Angiografía Figura 13. Dominio Tiempo vs Dominio Espectral. A: Dominio Tiempo (TD), Stratus. B: Dominio Espectral (SD), Cirrus. Los quistes foveales apenas son distinguibles con el aparato TD, mientras que quedan perfectamente identificados con el aparato SD. an errores en el 69,2% de los casos, con el SD esto ocurría en el 25%. Estos datos plantean que los SD-OCT cometen menos errores en el análisis de segmentación de forma automática, y además estos se pueden corregir manualmente de forma idéntica a los TD-OCT, por lo que suponen una mejora marcada en la principal fuente de error de las medidas. Por último, algunos estudios han comparado ambos aparatos en el seguimiento de series de pacientes tratados con antiangiogénicos. Sayanagi y cols compararon los hallazgos tomográficos con TD y SD-OCT en una serie de 58 pacientes con DMAE húmeda tratados con Ranibizumab, y concluyeron que el dominio espectral es superior al dominio tiempo tanto en el modo lineal B como en el modo cubo 3D (tridimensional) para detectar quistes intraretinianos y líquido intraretiniano, subretiniano o bajo el EPR, siendo por lo tanto una herramienta más eficaz en el manejo de estos pacientes CORRELACIÓN CON OTRAS TÉCNICAS EN DMAE El estudio de la retina mediante OCT en los pacientes con DMAE puede complementar la información obtenida mediante otras exploraciones clásicas, como la angiografía, u otras más modernas como la autofluorescencia. A continuación repasamos algunos apuntes de La generalización del uso de los OCT ha situado a la angiografía (AGF) en un segundo plano en la consulta habitual, si bien sigue siendo una exploración fundamental en el estudio de las membranas neovasculares en los pacientes con DMAE, de especial importancia en sus formas ocultas tanto con fluoresceína como con indocianina. Al comparar ambas técnicas de exploración de forma individualizada, a medida que los OCT van ganando en definición con las nuevas versiones y aparatos su carácter no invasivo prevalece sobre las técnicas angiográficas clásicas, hasta el punto de que algunos trabajos ofrecen resultados similares con ambas exploraciones. Krebs y cols ya habían propuesto que el OCT era capaz de detectar signos de actividad de forma similar a la AGF en un trabajo en el que analizaban las imágenes mediante 2 observadores independientes y posteriormente valoraban su concordancia, planteando que incluso el OCT era levemente más sensible que la AGF para determinar actividad de las membranas, si bien, otros autores precisaban que era preciso ajustar manualmente el análisis de segmentación de las imágenes para obtener resultados similares 23,38. Más recientemente, Malamos y cols analizaron mediante OCT de alta definición a un grupo de pacientes diagnosticados por AGF de distintos tipos de DMAE (precoz, neovascular clásica, mínimamente clásica y oculta) y encontraron una correlación significativa entre los distintos patrones angiográficos y varios parámetros en el OCT, afirmando que era posible discriminar los distintos tipos de lesión mediante OCT hasta el punto de identificar su forma precisa en mapas anatómicos retinianos 39. En el caso de las membranas ocultas y en algunos casos de RAP la relevancia de la AGF es sin duda todavía mayor por la dificultad que presenta su localización en los cortes tomográficos (fig. 14) aunque algunos autores ya han descrito alteraciones en el OCT asociadas a este tipo de membranas, como signos de exudación y presencia casi constante de desprendimientos y alteraciones del EPR, dentro de la naturaleza polimórfica de estas lesiones 3. Hasta el desarrollo de nuevas técnicas para visualizar la coroides con el OCT como la propuesta por Spaide, la exploración más informativa en estos casos continúa siendo la AGF Donde sí parece imponerse la OCT sobre la AGF es en la identificación de signos de actividad en pacientes tratados previamente con terapia fotodinámica, donde la concordancia inter-observador es mucho mayor para el OCT que para la AGF 43,44. Por último, se ha planteado el empleo secuencial de ambas técnicas para realizar un screening de DMAE húmeda en pacientes con disminución de AV, a los que en primer lugar se les realiza una OCT y en función del resultado de esta posteriormente AGF con fluoresceína e indocianina, obteniendose una sensibilidad-especificidad adecuada para el despistaje de DMAE en estos pacientes 45.

8 628 Patología y cirugía de la mácula Figura 14. Podemos observar la imagen que corresponde a una Coroidopatia Polipoidea, en la retinografia (A) donde se puede observar la presencia de hemorragias intraretinianas. En la imagen aneritra (B) observamos la línea de corte tomográfico. La OCT muestra una marcada elevación del EPR con forma de copa (C). Mediante la angiografía con verde indocianina podemos observar un hot spot que nos confirma el diagnostico (D-E).

9 IX.5. Tomografía óptica de coherencia en la degeneración macular asociada a la edad 629 OCT y Autofluorescencia La autofluorescencia nos permite obtener información acerca del estado metabólico de la retina. Esta técnica, basada en la capacidad de los tejidos de emitir una mayor o menor fluorescencia en función de la cantidad de lipofuscina acumulada al ser excitados por una luz a determinada longitud de onda, nos ofrece la posibilidad de evaluar el estado funcional de la retina. Dado que la OCT nos permite obtener una imagen detallada de la anatomía retiniana, son varios los trabajos que evalúan la relación estructura-función en pacientes con DMAE correlacionando ambas técnicas. Brar y cols 46 encontraron una asociación significativa entre hallazgos en la OCT y autofluorescencia. Así, describieron una cierta hiperfluorescencia en los bordes de las placas de atrofia geográfica que correlacionaron con alteraciones hiperreflectantes en las capas externas de la retina identificadas por la OCT, que no se daba en las retinas sanas que presentaban una autofluorescencia y OCT normal (fig. 15). Con estos hallazgos, planteaban un uso conjunto de ambas técnicas para establecer patrones de progresión de las placas de atrofia geográfica en pacientes con DMAE, que ya había sido apuntado por otros autores con anterioridad como veremos a continuación 47. Si bien en la actualidad la autofluorescencia es la prueba más empleada para evaluar la progresión de la enfermedad en las formas secas, la OCT aporta información complementaria a ésta, por lo que su papel no ha sido descartado en el estudio de estos pacientes, hasta el punto de que algunos autores han planteado métodos basados en OCT para evaluar la progresión de las placas de atrofia que serán descritos en el siguiente apartado IMPLICACIONES CLÍNICO-TERAPÉUTICAS DE LA OCT EN DMAE La tomografía óptica de coherencia ha pasado a formar parte de la rutina habitual en las consultas de los pacientes Figura 15. (A) Retinografia en la que se observa una placa atrófica yuxtafoveal. (B) Imagen de autoflorescencia que delimita la misma placa de atrofia como un área con ausencia total de fluorescencia. (C) OCT que muestra un aumento de la reflectancia coroidea debida al efecto ventana que produce la placa de atrofia suprayacente. (D) Imagen infraroja captada por la OCT que muestra la línea del corte tomográfico de la figura C.

10 630 Patología y cirugía de la mácula con DMAE. Aunque algunos trabajos han propugnado un cierto papel para la OCT en las formas secas de la enfermedad, es en las formas neovasculares donde su utilidad es mayor, constituyendo en la actualidad uno de los principales métodos de estudio en estos pacientes. Desde los primeros pasos de la terapia fotodinámica los distintos patrones de respuesta al tratamiento fueron valorados con este aparato y la aparición de las terapias antiangiogénicas han situado a la OCT como un herramienta fundamental en el manejo habitual de estos pacientes. Así, en los últimos años ha adquirido una creciente importancia hasta el punto que estudios recientes basan la necesidad de retratamiento en las imágenes obtenidas mediante OCT, desplazando el papel secundario de exploración complementaria que se le otorgó en sus primeros años. DMAE seca La mayor definición de los aparatos que incorporan dominio espectral ha permitido un estudio más detallado de las capas más externas de la retina y del EPR, estructuras muy importantes en el desarrollo de las formas secas de la enfermedad. Así, los nuevos SD-OCT permiten distinguir la presencia y el tamaño de drusas y alteraciones del EPR con precisión, haciendo posible diferenciar las distintas capas de la retina identificando alteraciones a ese nivel 48. De este modo, Schuman y cols 49 constataron en un grupo de pacientes con DMAE seca un adelgazamiento localizado de la capa de fotorreceptores en la retina inmediatamente superior a las drusas respecto a controles sanos, sugiriendo un proceso degenerativo con pérdida celular para explicar la función visual disminuida en este grupo (fig. 16). Con esta idea, Bearelly y cols 17 estudiaron este adelgazamiento en los bordes de las placas de atrofia geográfica, para establecer un gradiente en el grosor de la capa de fotorreceptores desde la retina sana a la placa de atrofia. Pese a haber incluido un tamaño muestral pequeño en su estudio (n: 17) estos autores finalizan concluyendo que con la SD-OCT es posible medir de forma cuantitativa la progresión de la enfermedad y emplazan a futuros estudios la aplicación de la técnica empleada. Por otra parte, para estudiar la progresión de la enfermedad en las formas secas otros trabajos han sido encaminados a relacionar los hallazgos obtenidos con la SD-OCT con otras exploraciones en auge, como la autofluorescencia ya citada en el apartado anterior. Con este propósito Stopa y cols 47 analizaron una serie de pacientes con DMAE seca correlacionando imágenes mediante SD-OCT de áreas de atrofia geográfica, drusas duras aisladas y drusas blandas coalescentes con retinografías e imágenes de autofluorescencia. Así, además de encontrar distintos patrones de reflectividad para cada tipo de drusas observaron que ciertos patrones de hiperreflectividad en algunas drusas y en la retina suprayacente correspondían a aumentos o disminuciones en la autofluorescencia en esos puntos, estableciendo una cierta relación morfologíafunción con ambas exploraciones (fig. 17). Por último, en algunos casos identificaron pequeños puntos hiporreflectantes en retinas con drusas blandas coalescentes y desprendimientos drusenoides del epitelio pigmentario correspondientes a líquido subretiniano que no había sido detectado con el resto de exploraciones. En conclusión, parece que el estudio de las formas secas va encaminado hacia un enfoque múltiple con distintas técnicas de exploración asociadas entre sí, entre las que destaca la autofluorescencia y en las que la OCT tiene un papel relevante tanto desde el punto de vista descriptivo como clínico, aportando información anatómica de las estructuras retinianas tanto como exploración principal como de forma complementaria 50. DMAE húmeda El estudio de la retina mediante OCT constituye en la actualidad una herramienta fundamental en el manejo de Figura 16. En la retinografía se puede observar la presencia de abundantes drusas blandas centrales (A). Las drusas se observan como ondulaciones y elevaciones en la banda hiperreflectiva del EPR con material menos reflectivo debajo de las mismas (B).

11 IX.5. Tomografía óptica de coherencia en la degeneración macular asociada a la edad 631 Figura 17. (A) Retinografía donde se observan drusas duras centrales rodeadas de áreas de atrofia del EPR. (B) Autofluorecencia que muestra la hipofluorescencia correspondiente a las áreas de atrofia del EPR. (C) OCT donde se aprecian 2 puntos hiperreflectantes correspondientes a las drusas duras observadas en la retinografía. (D) Imagen infraroja captada por el OCT que muestra la línea del corte tomográfico de la figura C. los pacientes con DMAE húmeda. Desde la aparición hace una década de la terapia fotodinámica hasta la actual inyección de fármacos antiangiogénicos, la OCT nos ha venido aportando información de la actividad de las membranas neovasculares, determinando la necesidad de instaurar tratamiento, la respuesta al mismo y detectar signos precoces de recurrencia de las mismas. La importancia adquirida ha sido tal que varios estudios multicéntricos para evaluación de protocolos de tratamiento de terapias antiangiogénicas han sido diseñados contando con la OCT como criterio principal de reinyección de nuevas dosis de fármacos antiangiogénicos. Este papel otorgado abre la puerta al desarrollo de protocolos de actuación determinados por OCT como los planteados en estos estudios, en un intento de optimizar las pautas de tratamiento y retratamiento en estos pacientes. El estudio PrONTO: (Prospective Optical Coherence Tomography Imaging of Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration Treated with intraocular Ranibizumab). Los protocolos de inyección establecidos en los estudios multicéntricos en fase III pre-comercialización con Ranibizumab para DMAE neovascular ANCHOR y MA- RINA consistían en una inyección intravítrea mensual durante dos años para todos los ojos evaluados, con ganancia significativa de agudeza visual en varios controles intermedios y al final del seguimiento Esta posología acarreaba un coste humano y económico (24 dosis) que en la práctica hacía muy difícil y poco viable su administración. En las fases I y II para Ranibizumab previas a estos estudios se había realizado un estudio de extensión en que la administración de nuevas dosis se dejaba a criterio del investigador, en función de la presencia de difusión en la angiografía fluoresceínica (AGF) o líquido intra o subretiniano en la OCT. En este sub-análisis se observó que muchas veces la presencia de líquido en la retina era de-

12 632 Patología y cirugía de la mácula Tabla 3. Estudio PrONTO (1. er año) Criterios de reinyección tras 3 dosis de carga 1. Disminución de 5 letras de AV (ETDRS) + Líquido en OCT 2. Aumento 100 mm en Grosor Retiniano Central (OCT) 3. Hemorragia macular 4. Neovascularización coroidea clásica de nueva aparición en AGF 5. Fluido persistente en OCT (1 mes tras última inyección) * Corrección 2.º año del estudio: Cambios cualitativos en imágen de OCT sugestivos de recurrencia de fluido en mácula, incluyendo: Quistes intrarretinianos, líquido subretiniano, desprendimientos de epitelio pigmentado. Figura 18. En el ensayo clínico, PrONTO tres de los criterios de retratamiento se basan en el análisis mediante OCT: Disminución >5 letras de AV (ETDRS) con fluido en la mácula detectado por OCT (A), aumento >100 µm en grosor retiniano central respecto a menor valor previo medido por OCT (B1-B2) o reaparición de fluido en la OCT en una lesión previamente seca (C1-C2). tectada más precozmente por la OCT que por la AGF, quedando la puerta abierta a un papel más relevante de la OCT en la indicación del retratamiento. Con esta idea, Rosenfeld y cols del grupo del Bascom Palmer Eye Institute de Miami (USA) plantearon un ensayo clínico, el PrONTO, en el que tras tres dosis mensuales de carga se realizaban revisiones cada mes durante 2 años administrando nuevas inyecciones de Ranibizumab según los 5 criterios recogidos en la tabla 3, basando tres de ellos en el análisis mediante OCT: Disminución >5 letras de AV (ETDRS) con fluído en la mácula detectado por OCT, aumento >100 mm en grosor retiniano central respecto a menor valor previo medido por OCT o reaparición de fluido en la OCT en una lesión previamente seca 54 (fig. 18). En el segundo año del estudio se incluyó la presencia de cualquier cambio cualitativo en la imagen de OCT sugerente de recurrencia de fluído, como quistes intrarretinianos, líquido subretiniano o aumento de tamaño de los desprendimientos de epitelio pigmentario 55 (fig. 19). Los resultados de este trabajo en términos de AV fueron similares a los obtenidos con los ensayos fase III pre- Figura 19. En el segundo año del estudio se incluyó como criterio de retratamiento la presencia de cualquier cambio cualitativo en la imagen de OCT sugerente de recurrencia de la presencia de fluído, como quistes intrarretinianos (A), líquido subretiniano (B) o aumento de tamaño en los desprendimientos de epitelio pigmentario (C1-C2).

13 IX.5. Tomografía óptica de coherencia en la degeneración macular asociada a la edad 633 cedentes, pero requirieron un número significativamente menor de inyecciones (5.6 vs 12 inyecciones el primer año del estudio y 9.9 vs 24 inyecciones al completar el segundo año de media). Los buenos resultados obtenidos con este régimen variable de inyecciones basado en los hallazgos de la OCT han motivado su inclusión como criterio principal en nuevos estudios multicéntricos como el SAILOR o el SUSTAIN, con un número de pacientes mucho más elevado que en el estudio PrONTO original (n:40) y dirigidos a confirmar ese papel principal del OCT en el seguimiento de estos pacientes. OCT y revisiones: «Treat & Extend» En los pacientes con DMAE húmeda en tratamiento con antiangiogénicos la frecuencia de las reinyecciones no es el único parámetro a evaluar, también el elevado número de visitas periódicas a consulta supone un esfuerzo significativo para los pacientes, sus familias y el propio sistema sanitario. Varios estudios (PIER, EXCI- TE) plantearon un sistema fijo de revisiones espaciadas mas allá del mes, pero obtuvieron resultados inferiores a los obtenidos con revisiones mensuales, tanto con regímenes de reinyección fijos o basados en OCT 56,57. Así pues, se hace preciso establecer unos criterios concretos para controlar la enfermedad que permitan espaciar las revisiones sin perder eficacia en el tratamiento, y una vez más la OCT adquiere un papel fundamental en este planteamiento. En este sentido Spaide propuso un régimen de revisiones denominado «Treat and Extend», en el que tras 3 inyecciones mensuales de carga se emplaza al paciente a una revisión en 6 semanas en la que se determina si hay signos de actividad mediante funduscopia y edema o fluido intra o subretiniano mediante OCT 58 (fig. 20). Del resultado obtenido dependerá la periodicidad de las siguientes revisiones según el protocolo presentado en esta propuesta, en la que se otorga un papel principal al OCT. El empleo de este régimen de tratamiento está siendo evaluado en un estudio llevado a cabo por el grupo del Wills Eye Institute de Philadelphia (USA) con resultados preliminares prometedores, con una menor frecuencia de visitas, una media de 7,4 inyecciones al año y AV similares a las obtenidas en el PrONTO incluyendo a un número de pacientes mayor (n:92) 59. Factores pronósticos en la OCT Varios parámetros de OCT se han asociado a disminución de AV y a distinta respuesta a tratamientos antiangiogénicos, en términos de AV, hallazgos tomográficos y pronóstico post-tratamiento. Singh y cols analizaron de forma retrospectiva a un grupo de pacientes con DMAE húmeda tratados con Bevacizumab y concluyeron que además de la AV pretratamiento el grosor retiniano total medido por OCT influía en la AV final y en la disminución del grosor retiniano total posttratamiento, siendo esta última menor en pacientes que ya habían recibido otros tratamientos previos 60. Por otra Figura 20. Esquema de tratamiento y revisiones «Treat & Extend».

14 634 Patología y cirugía de la mácula Tabla 4. Factores pronósticos según OCT, señalados por diversos autores y año de publicación Parámetro Autor y año Figura 21. La tracción vitreomacular crónica sobre la retina se ha empezado a considerar como posible factor de riesgo para el desarrollo de membranas subretinianas. En la imagen se observa una membrana subretiniana asociada a una tracción vitreomacular y presencia de un desprendimiento del EPR y de líquido subretiniano. parte, Keane y cols encontraron que el principal factor asociado a AV disminuída era el volumen de tejido subretiniano, y en menor medida el engrosamiento de la retina neurosensorial, sin encontrar sorprendentemente asociación significativa para el volumen total de líquido subretiniano o desprendimientos del EPR y la AV 61. No obstante, estos parámetros no justificaban la variabilidad encontrada en las AV para valores similares de volúmenes de tejido subretiniano o retina neurosensorial, aludiendo los autores a la fisiopatología compleja de las membranas neovasculares y a las limitaciones del aparato de dominio tiempo empleado para explicar los resultados obtenidos. Una vez demostrado por Sayanagi y cols que el dominio espectral de los OCT de nueva generación es superior al dominio tiempo de sus predecesores a la hora de evaluar la actividad de las membranas neovasculares y los cambios post-ranibizumab en DMAE, Kiss y cols señalan al estado del EPR sobre las membranas neovasculares como el principal factor pronóstico de AV en pacientes tratados con Ranibizumab, por encima de parámetros convencionales como el grosor retiniano central 37,62. En el mismo sentido varios trabajos encuentran correlación entre la presencia de la banda hiperreflectante que muestra integridad de la unión entre los segmentos internos y externos de los fotorreceptores y AV mayores en pacientes tratados con Ranibizumab de forma significativa 63,64. Parece lógico pensar que de forma paralela al desarrollo de los nuevos aparatos, tengan especial relevancia estructuras como la unión de los segmentos internos y externos de los fotorreceptores, que hasta ahora apenas eran identificadas, como ha sido puesto de manifiesto en trabajos realizados con prototipos de alta definición que alcanzan resoluciones axiales de 3,5 µm como veremos al final del capítulo 65,66. La presencia de adhesión vitreomacular posterior en la OCT ha sido asociada a la presencia de neovascularización coroidea en una serie amplia de pacientes con DMAE (n:251) por Lee y cols, que señalan a este hallazgo como un posible factor de riesgo para el desarrollo de membranas subretinianas a Grosor Retiniano Total Singh 2009 Volumen Tejido Subretiniano Keane 2008 Engrosamiento retina neurosensorial Estado del EPR Kiss 2009 Integridad de la unión de segmentos externos e internos de los fotorreceptores Sayanagi 2009, Kaluzny 2009, Chen 2009, Witkins 2009 Adhesión Vitreomacular Posterior Lee 2009, Mojana 2008 Razón de densidad óptica Ahlers 2009 causa de una tracción vitreomacular crónica sobre la retina, abriendo la puerta a un posible abordaje quirúrgico en pacientes no respondedores o resistentes al tratamiento farmacológico 67,68 (fig. 21). Por último, un nuevo parámetro ha sido señalado por Ahlers y el grupo de la Universidad Médica de Viena dirigido por la Dra. Schmidt-Erfurth como un factor pronóstico relevante en pacientes con DMAE, la razón de densidad óptica (optical density ratio) del fluído subretiniano detectado en la OCT 69. En este trabajo los autores sugieren que dicha ratio puede ser un medidor indirecto de la integridad de la barrera hematorretiniana y por lo tanto ser útil para realizar diagnóstico diferencial entre distintas patologías maculares exudativas como la coroidopatía serosa central así como para valorar la respuesta a las terapias antiangiogénicas. Estos hallazgos están recogidos de forma esquemática en la tabla 4. OCT y DMAE húmeda en la práctica clínica habitual Hasta alcanzar un consenso en los criterios de tratamiento y periodicidad de las revisiones, el manejo diario en consulta de estos pacientes se realiza de forma individualizada, basando ambas decisiones en la exploración clínica y el análisis cualitativo de la imagen en la OCT 2. Los principales signos de actividad de las membranas neovasculares en la OCT son la presencia de líquido intra o subretiniano y los desprendimientos y desgarros del EPR. Estos hallazgos en la OCT deben ser valorados biomicroscópicamente para descartar la presencia de fibrosis en las cicatrices disciformes, estadíos finales e irreversibles de la enfermedad que en ocasiones pueden presentar alguno de estos signos en la OCT. La presencia de alguno de estos signos tomográficos, la agudeza visual del paciente y el aspecto oftalmoscópico y angiográfico de las lesiones observadas serán los parámetros a valorar por el oftalmólogo para decidir el tratamiento y las revisiones en cada caso concreto, hasta que los estudios prospectivos multicéntricos en curso arrojen resultados concluyentes basados en la evidencia.

15 IX.5. Tomografía óptica de coherencia en la degeneración macular asociada a la edad NUEVAS TÉCNICAS Y PROTOTIPOS EN DMAE A continuación describimos brevemente algunas de las técnicas y prototipos experimentales de OCT presentados recientemente, repasando los datos y aportaciones más relevantes en el estudio de la DMAE. OCT y Oftalmoscopía Confocal de Escaneado Láser (OCT-cSLO: Confocal Scanning-Laser Ophthalmoscope) Algunos de los nuevos aparatos de OCT de dominio espectral (Spectralis HRA-OCT, Heidelberg Engineering, Inc., Heidelberg, Germany; Spectral OCT/SLO, Opko/OTI, Inc., Miami, FL) incorporan este método, que permite capturar simultáneamente imágenes funduscópicas digitales (infrarrojos, aneritras, autofluorescencia, angiografía con fluoresceína e indocianina) y la imagen de OCT con la misma fuente de luz. Esto permite correlacionar pixel a pixel ambas imágenes, permitiendo un estudio topográfico y tomográfico detallado de las estructuras retinianas 70. En DMAE este tipo de aparatos se han empleado sobre todo en trabajos dirigidos a correlacionar OCT y autofluorescencia en atrofia geográfica 71,72. Visualizando la coroides con el OCT: Enhanced Depth Optical Imaging OCT El principio de coherencia óptica precisa la penetración del haz emitido a través de las estructuras observadas antes de ser recibido para su análisis. Así, con la técnica habitual es posible obtener imágenes la retina en todo su espesor hasta el EPR, la membrana de Bruch y el espacio coroideo inmediatamente adyacente, pero el resto de la coroides queda fuera del alcance del aparato. Para estudiar esta capa, Spaide ha desarrollado un sistema consistente en aproximar el tomógrafo al ojo para obtener imágenes invertidas múltiples que luego son procesadas para obtener una imagen de mayor calidad en la que se puede apreciar la coroides con mayor profundidad. Varias patologías han sido objeto de estudio con esta técnica. En DMAE esta técnica puede tener importancia para el estudio de las formas húmedas con desprendimiento de EPR asociado y sobre todo en las neovascularizaciones coroideas ocultas, frecuentemente fuera del alcance de la tomografía óptica convencional 40,41, Nuevos prototipos: High Speed Ultrahigh Resolution OCT Los aparatos comercializados de dominio espectral alcanzan resoluciones axiales cercanas a 5 µm, empleando un sistema emisor de una fuente de luz a determinada longitud de onda y un sistema de detección basado en el principio de Fourier. Con el objetivo de obtener resoluciones aún mayores, varios grupos han diseñado dispositivos variando sobre todo la fuente de luz. Así, el grupo del Tufts Medical Center de Boston ha desarrollado un prototipo que emplea un láser diodo superluminiscente de banda ancha que combinado con un sistema de detección de Fourier permite alcanzar resoluciones axiales de 3,5 µm, permitiendo un análisis preciso de las capas externas de la retina, como la capa de los fotorreceptores, el EPR y la membrana de Bruch 77. En DMAE, este grupo ha publicado varios trabajos resaltando la importancia de estos estratos en la patogénesis de las formas secas, así como la capacidad de detección precoz de líquido intra y subretiniano y el estado de los fotorreceptores pre y post tratamiento con Ranibizumab en una serie de pacientes con DMAE húmeda 4,66,78,79. Estudio del EPR con OCT sensible a polarización Los aparatos de dominio espectral permiten identificar con detalle las estructuras externas de la retina, pero aportan información limitada de la región del EPR, siendo apenas posible valorar su estado basándose en la hiperreflectividad del mismo. Para explorar las diferencias en la reflectividad del EPR en los distintos subtipos de DMAE, un prototipo de OCT ha sido diseñado incorporando un receptor capaz de obtener medidas de intensidad y polarización en cada punto del mismo. En un trabajo realizado en 44 pacientes con drusas, atrofia geográfica, formas neovasculares y cicatrices disciformes describen los distintos patrones de afectación del EPR y plantean un futuro uso del dispositivo para evaluar el estado, progresión e incluso pronóstico de la enfermedad 80. El presente capítulo está realizado en el contexto de la red de colaboración en oftalmología RTICS 07/0062. BIBLIOGRAFÍA 1. Sakata LM, Deleon-Ortega J, Sakata V, Girkin CA. 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