Tratamiento de la lipodistrofia en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

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1 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Tratamiento de la lipodistrofia en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana Roger Paredes, José Muñoz, Iván Díaz y Pere Domingo Servicio de Medicina Interna. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. La generalización de las estrategias antirretrovirales de alta potencia (higly active antirretroviral, HAART) ha supuesto una disminución espectacular en la morbimortalidad asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1,2, a la vez que un incremento significativo en la aparición de efectos adversos del tratamiento antirretroviral. En el paciente seropositivo, la aparición de toxicidad medicamentosa puede suponer una adhesión deficiente al tratamiento, la pérdida del control antirretroviral y el desarrollo de resistencia a otras opciones terapéuticas, además de la propia morbimortalidad asociada a cada reacción adversa. Por ello, la prevención y el tratamiento de los efectos adversos farmacológicos han pasado a constituir objetivos principales del manejo clínico de los pacientes VIH +. Limitar la toxicidad del tratamiento antirretroviral es un aspecto fundamental para conseguir una supresión viral mantenida. La descripción creciente de casos de lipodistrofia en pacientes que recibían terapia altamente activa 3-11 ha puesto en estado de alerta a clínicos y pacientes por las repercusiones estéticas, el impacto metabólico y las importantes implicaciones patogénicas de este síndrome. Sin embargo, las opciones terapéuticas en estos pacientes son limitadas, hasta hoy poco efectivas y, en muchos casos, complejas, debido fundamentalmente a que el conocimiento de la patogenia del síndrome es escaso y a que, a menudo, se debe recurrir a un tratamiento meramente sintomático y parcial. El propósito de esta revisión es introducir ciertos conceptos básicos relacionados con la presentación clínica, la epidemiología y la patogenia de la lipodistrofia, a la vez que ofrecer una relación de las distintas opciones terapéuticas propuestas, analizando su eficacia y su viabilidad en la práctica clínica. Se establecen, asimismo, los principios fundamentales que deberán guiar la toma de decisiones en el tratamiento de la lipodistrofia. Presentación clínica El síndrome de lipodistrofia asociado al VIH se caracteriza por una redistribución patológica de los depósitos grasos corporales, que se acompaña frecuentemente de trastornos del metabolismo lípico e hidrocarbonado 11 (tabla 1). En el síndrome de lipodistrofia se aprecia una reducción anormal de los depósitos grasos subcutáneos periféricos (también denominada «lipoatrofia») y un depósito anómalo de grasa central (o «lipohipertrofia»). Es característico de la lipodistrofia el adelgazamiento patológico y focal de la cara (fig. 1), los brazos, las nalgas y/o las piernas (fig. 2) a expensas del Correspondencia: Dr. R. Paredes. Servicio de Medicina Interna. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Avda. Sant Antoni Maria Claret, Barcelona. Correo electrónico: rparedes@hosp.santpau.es Recibido el ; aceptado para su publicación el Med Clin (Barc) 2001; 116: Fig. 1. Desaparición de la bola adiposa de Bichat con surcos nasogenianos prominentes. TABLA 1 Presentación clínica del síndrome de lipodistrofia asociado a la infección por el VIH Alteraciones morfológicas Aumento del índice cintura-cadera, aumento de la grasa visceral abdominal, obesidad truncal Aumento del tamaño de las mamas en mujeres Adelgazamiento de las extremidades superiores e inferiores Pérdida o adelgazamiento de la grasa facial, prominencia del surco nasogeniano Joroba de búfalo (aumento focal del panículo adiposo dorsocervical) Venas prominentes en extremidades superiores e inferiores Ausencia de cambio en el peso o aumento del peso global Sensación de fatiga y debilidad Alteraciones metabólica Hiperlipidemia Incremento de triglicéridos Incremento del colesterol total Incremento del cldl Disminución del chdl Resistencia insulínica Glucosa sérica normal o elevada Incremento de insulina Incremento del péptido C Disminución de la tolerancia a la glucosa Incremento en el ácido úrico Cortisol sérico normal Test de supresión de la dexametasona normal 469

2 MEDICINA CLÍNICA. VOL NÚM TABLA 2 Principios fundamentales del tratamiento de la lipodistrofia en el paciente con infección por VIH + Fig. 2. Prominencia de las venas braquiales secundaria a lipoatrofia. tejido celular subcutáneo, en contraposición al aumento del diámetro abdominal por aumento de la grasa visceral (fig. 3), la aparición de depósitos lipídicos focales dorsocervicales (también llamados «joroba de búfalo») (fig. 4), el aumento del tamaño de las mamas en mujeres, la hipertrofia bilateral de las glándulas parotídeas y el desarrollo de lipomatosis subcutánea. Por otro lado, el síndrome metabólico que acompaña frecuentemente la lipodistrofia incluye hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia insulínica y diabetes mellitus secundaria. La presentación clínica del síndrome de lipodistrofia es heterogénea 3 (tabla 1). En unos pacientes, predomina la pérdida del panículo adiposo geniano, que ocasiona la facies característica del paciente lipodistrófico. En otros, sin embargo, predomina el adelgazamiento de los glúteos o bien el incremento del diámetro abdominal o el aumento del volumen de las mamas. Algunos pacientes la mayoría presentan una afección simultánea de distintas áreas corporales. Desafortunadamente, todavía se desconoce la frecuencia relativa de la afección de cada una de estas regiones. En cuanto a los trastornos metabólicos, el más habitual es la hipertrigliceridemia, seguido en orden de frecuencia por la hipercolesterolemia y la resistencia insulínica y, por último por el desarrollo de una diabetes mellitus franca. Algunos autores han destacado la similaridad de las alteraciones corporales y metabólicas de la lipodistrofia con el síndrome X. En este contexto, se ha relacionado la hipertensión como otro componente de dicho síndrome metabólico La principal prioridad de cualquier intervención terapéutica es conseguir o mantener la supresión máxima de la carga viral. Cualquier opción terapéutica que se plantee contra la lipodistrofia deberá permitir alcanzar o mantener la supresión máxima de la carga viral del individuo y favorecer el máximo incremento de los parámetros inmunológicos 2. Entre otros aspectos, se deberán considerar detenidamente los posibles efectos adversos metabólicos de la medicación antirretroviral antes de iniciar un primer régimen antirretroviral 3. Se podrá optar por retrasar el inicio de la medicación antirretroviral en aquellos pacientes que presenten un recuenteo de CD4 superior a /l y carga viral inferior a copias/ml, de acuerdo con las diversas recomendaciones terapéuticas internacionales disponibles 4. En ningún caso se deberá retrasar el inicio del tratamiento antirretroviral si los parámetros virológicos y/o inmunológicos del paciente lo indican, de acuerdo con las diversas recomendaciones terapéuticas internacionales disponibles 5. El desarrollo de lipodistrofia durante la forma de un régimen antirretroviral determinado nunca deberá suponer una urgencia de cara a la toma de decisiones terapéuticas. La lipodistrofia se desarrolla paulatinamente y los efectos deletéreos de las alteraciones metabólicas que supone aparecerán, si lo hacen, a medio o largo plazo. Es preferible planear detalladamente una estrategia terapéutica eficaz, antes que sacrificar la eficacia virológica e inmunológica de un régimen antirretroviral potente 6. A menos que existan impedimentos mayores, siempre se deberá mantener un tratamiento antirretroviral de alta potencia a pesar del desarrollo de la lipodistrofia. Si se puede, se pondrá sustituir los inhibidores de la proteasa por inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos a los nucleósidos, teniendo en cuenta que estos últimos no revierten la lipodistrofia, aunque parece que estabilizan su evolución 7. Se deberá incidir específicamente en los aspectos psicológicos de la enfermedad. Será imprescindible establecer un soporte psicosocial adecuado dirigido racionalmente a cubrir los siguientes objetivos terapéuticos: a. Desrrollar estrategias de tipo psicoeducativo encaminadas a reforzar la adhesión total a la medicación antirretroviral, subrayando los aspectos positivos de la medicación antirretroviral sobre los posibles efectos adversos b. Establecer un «pacto terapéutico» con el paciente, quien debe iniciar el tratamiento antirretroviral conociendo detalladamente los riesgos metabólicos que ello implica, debiendo comprometerse a un cumplimiento terapéutico estricto c. Facilitar al paciente las estructuras de soporte psicológico adecuadas para adaptarse emocionalmente a los cambios corporales que pueden acontecer al iniciar un tratamiento antirretroviral de alta actividad. d. Simplificar el acceso del paciente al sistema sociosanitario, posibilitando la consulta rápida y detallada de aquellos aspectos que le preocupen y facilitando el acceso del paciente a toda la información relacionada con los posibles efectos adversos que se puedan desarrollar durante el tratamiento e. Establecer un seguimiento psicológico periódico estricto, encaminado tanto a la detección como a la resolución de los problemas de tipo psicológico que puedan aparecer durante el tratamiento antirretroviral Esta presentación heterogénea de la enfermedad pone en cuestión si la lipodistrofia es una entidad nosológica única, o bien un espectro de alteraciones metabólicas que comparten características similares 3. Como se verá más adelante, se ha descrito un síndrome de redistribución grasa similar, aunque asociado a la acidosis láctica y a otras alteraciones derivadas del desarrollo de toxicidad mitocondrial, que podría estar en relación con el uso de determinados análogos a los nucleósidos 13. Incluso es dudoso para algunos autores que los aspectos morfológicos y metabólicos descritos anteriormente formen parte del mismo síndrome. Tampoco se ha podido establecer si existe una secuencia temporal común de aparición de las distintas anomalías morfológicas o si, por el contrario, la afección de las distintas áreas corporales aparece de forma no secuencial. 470

3 R. PAREDES ET AL. TRATAMIENTO DE LA LIPODISTROFIA EN PACIENTES CON INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA Fig. 3. Aumento del diámetro abdominal secundario al incremento de la grasa visceral. Fig. 4. Joroba de búfalo. Epidemiología La incidencia de lipodistrofia ha ido aumentado espectacularmente a medida que el uso de los inhibidores de la proteasa (ID) se generalizaba y aumentaba la alerta entre pacientes y médicos ante la aparición de este síndrome. Así, estudios recientes estiman una incidencia de lipodistrofia del 50% a los 2 años de iniciar el tratamiento con IP, que se podría incrementar a un 82% a los 3 años de exposición a dichos fármacos. Es probable que existan diferencias en la presentación clínica del síndrome de lipodistrofia entre varones y mujeres. Un estudio reciente, que reunió 395 pacientes con lipodistrofia entre 49 centros de los Estados Unidos y Canadá 15, detectó que se producían depósitos lipídicos (aumento de mamas, abdomen, cuello y/o joroba de búfalo) en el 84% de los varones frente al 97% de las mujeres, diferencias que eran estadísticamente significativas (p < 0,0019). Por otro lado, existía una disminución de la grasa o lipoatrofia (en la cara, las extremidades y/o las nalgas) en el 77% de los varones y tan sólo en el 61% de las mujeres (p < 0,0069). Sin embargo, no existían diferencias entre sexos en cuanto al porcentaje de pacientes que desarrollaban una redistribución grasa mixta, con pérdidas en unas áreas y depósitos en otras; esto ocurría en el 65% de los varones y en el 58% de las mujeres. Existían, además, diferencias estadísticamente significativas en cuanto al perfil lipídico asociado a la lipodistrofia, pues el 68 y el 54% de los varones presentaban hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia, respectivamente, mientras que sólo un 32 y un 32% de las mujeres, respectivamente, presentaban dichas alteraciones (p < 0,0001 para todos los casos). Por último, se apreciaron porcentajes similares de hiperglicemia entre varones y mujeres afectados de lipodistrofia (11 y 7%, respectivamente). Estos datos, de confirmarse, plantearían el reto de dilucidar qué factores patogénicos de tipo hormonal, inmunológico y virológico intervendrían en dichas diferencias entre sexos. Etiología Los primeros casos de acumulaciones anormales de grasa en pacientes con infección por el VIH + que recibían HAART TABLA 3 Métodos propuestos para el tratamiento de la lipodistrofia Cambiar el régimen antirretroviral Intervención farmacológica en la hiperlipidemia Cirugía plástica Ejercicio de resistencia progresivo Hormona del crecimiento recombinante (rgh) Andrógenos Adaptada de Mocroft et al 1. TABLA 4 Semivida de eliminación y metabolismo hepático de algunos hipolipemiantes Fármaco Semivida de eliminación (h) Metabolismo hepático (%) Podría ser efectivo para los trastornos metabólicos, pero no para los cambios corporales Es fundamental utilizar fármacos que no se metabolicen por el sistema citocromo P450 microsomal Podría ser efectivo a corto plazo para depósitos focales como la joroba de búfalo Efectivo para incrementar la masa muscular de extremidades Podría ser efectivo para reducir la grasa abdominal Efectivo para los depósitos centrales, dudosa eficacia para el adelgazamiento periférico Efectivo para reducir triglicéridos y colesterol No efectivo para la intolerancia a la glucosa Efectividad probablemente nula Isoenzimas de la citocromo-oxidasa implicadas Principal Secundario Atorvastatina A4 3A6 Cerivastatina C8 3A4 Fluvastatina 0,8-1,5 95 2C9 3A4 Lovastatina A4 Pravastatina 1,3-2,6 50 Ninguno Diversos Sinvastatina A4 3A5 Benzafibrato A4 Ciprofibrato A4 Fenofibrato A4 Gemfibrozil A4 Adaptada de Murillas et al

4 MEDICINA CLÍNICA. VOL NÚM fueron descritos a mediados de 1997 por Ruane et al 16. Paralelamente, Dube 7 y Eastone 8 reportaban la aparición de hiperglicemia y diabetes mellitus de nueva aparición en pacientes VIH + que recibían IP. Poco después, a principios de 1998, Carr et al 4 hacían la primera definición sindrómica de la lipodistrofia en un estudio observacional que relacionaba la aparición de lipodistrofia periférica, la hiperlipidemia y la resistencia insulínica en pacientes tratados con IP. Por las mismas fechas, Lo et al 17 describían la aparición de joroba de búfalo en pacientes VIH +, algunos de ellos expuestos a IP. Estos estudios se completaban con la descripción por Henry et al 9 de casos de enfermedad coronaria grave prematura en pacientes que recibían IP. En conjunto, estos estudios postularon la asociación de la lipodistrofia a los IP. Así, Carr et al 5 propusieron a finales de 1998 la primera hipótesis patogénica que relacionaba la lipodistrofia con la inhibición por parte de los IP de determinadas enzimas hepáticas involucradas en el metabolismo de las grasas. Sin embargo, diversos estudios han descrito la aparición de lipodistrofia en pacientes que no recibían IP En este sentido, existe una evidencia creciente de que otras familias de antirretrovirales tienen un papel relevante en el desarrollo de la lipodistrofia. Aunque sigue siendo un tema controvertido, algunos autores han propuesto que la exposición a determinados inhibidores de la transcriptasa inversa análogos a los nucleósidos (ITIAN), como la estavudina (d4t) 21 o la lamivudina (3TC) 18, desempeñaría un papel central en la patogenia de la lipodistrofia. Incluso, en un estudio reciente 21, se observó una fuerte correlación entre la exposición a d4t y el desarrollo de lipodistrofia, tanto en pacientes expuestos sólo a ITIAN como en pacientes que recibían IP, mientras que el uso de IP no se correlacionó significativamente con dichos cambios. Para explicar estos datos, Brinkman et al 22 propusieron en 1999 una nueva hipótesis, según la cual la toxicidad mitocondrial inducida por los ITIAN sería un factor clave en la patogenia de la lipodistrofia adquirida en relación con el tratamiento antirretroviral. Dicha toxicidad se produciría mediante la inhibición de la polimerasa-γ mitocondrial. Esto produciría una disminución en la síntesis de enzimas involucradas en la síntesis de ATP, ocasionando cambios metabólicos mediante un proceso que se asemejaría al papel de los defectos mitocondriales evidenciados en el desarrollo de la lipomatosis simétrica múltiple. Finalmente, Carr et al 13 han descrito recientemente un síndrome compuesto por lipoatrofia, enfermedad constitucional, acidosis láctica y disfunción hepática que aparecería como una complicación de la terapia con ITIAN. Según estos autores, tanto los ITIAN como los IP, particularmente si se asocian a acidosis láctica, pueden contribuir al síndrome de lipodistrofia, aunque existirían ciertas características clínicas y metabólicas diferenciales según predominara el efecto de una u otra familia farmacológica. Estos resultados reforzarían la hipótesis de Brinkman, basada en la toxicidad mitocondrial como factor central para el desarrollo de lipodistrofia, al menos en algunos casos. De hecho, todavía se desconoce con exactitud el impacto etiológico de cada clase farmacológica sobre el desarrollo de lipodistrofia, así como los mecanismos íntimos mediante los cuales se producen dichas alteraciones. Teniendo en cuenta los datos clínicos y epidemiológicos de los que disponemos en la actualidad, parece lógico suponer la existencia de una relación patogénica plurietiológica compleja donde intervendrían factores predisponentes, factores precipitantes y factores perpetuantes de la lipodistrofia. Probablemente, los IP ejercerían un papel central en este entramado causal, papel que se vería modulado por el concurso de otros fármacos y diversos aspectos virológicos e inmunológicos, e incluso factores del huésped como la edad o el sexo. Se requieren más estudios para dilucidar con exactitud qué corresponde a cada cual. Tratamiento de la lipodistrofia Principios fundamentales del tratamiento de la lipodistrofia en el paciente infectado por el VIH Desafortunadamente, todavía no se dispone de un patrón de referencia en el tratamiento de la lipodistrofia en el paciente infectado por el VIH. No obstante, se han propuesto distintas estrategias encaminadas a revertir o minorizar la gravedad de las manifestaciones clínicas del síndrome. En cualquier caso, e independientemente de la estrategia terapéutica que el clínico elija, siempre se deberán tener ciertos principios básicos al enfrentarse al tratamiento de la lipodistrofia (tabla 2). Habiendo valorado los principios terapéuticos detallados en la tabla 2, existen distintas estrategias orientadas a tratar, al menos parcialmente, distintos aspectos de la lipodistrofia, estrategias que se resumen en la tabla 3. Tratamiento higiénico-dietético y farmacológico de los trastornos metabólicos asociados a la lipodistrofia Todo paciente afectado de lipodistrofia debería recibir un tratamiento específico de la dislipemia y la intolerancia glucídica asociadas al síndrome. En todos los casos se deberían aplicar sistemáticamente las recomendaciones internacionales acerca del tratamiento de la dislipemia e intolerancia a los hidratos de carbono y/o diabetes mellitus 23. En la lipodistrofia, el principal objetivo del tratamiento de las alteraciones metabólicas debe ser prevenir la potencial morbimortalidad cardiovascular y el impacto de los trastornos metabólicos sobre otros órganos diana. Así, se deberán realizar todos los esfuerzos para promover una dieta equilibrada, con una composición estrictamente superponible a la que debería tomar un individuo VIH no afectado de lipodistrofia y con un estado metabólico homólogo, así como la realización de ejercicio aeróbico regular y el abandono del hábito tabáquico y del consumo de sustancias adictivas (incluido el alcohol). En el aspecto dietético, es importante remarcar al paciente afectado de lipodistrofia que «a él (o ella) no le sobra ni le falta grasa», por lo que no tiene ningún sentido la realización de dietas que alteren la proporción de contenido graso y/o beneficio sobre el perfil metabólico y puede reducir el riesgo cardiovascular, a la vez que incrementa la masa muscular, lo que permite aminorar, al menos parcialmente, los cambios corporales relacionados con la lipoatrofia. Como en cualquier otro paciente, la falta de respuesta de los trastornos metabólicos a las medidas higiénico-dietéticas o la existencia de valores suficientemente elevados de triglicéridos, colesterol o glucosa, obligarán a iniciar un tratamiento farmacológico. En un estudio que evaluó la utilidad del gemfibrozilo y la atorvastatina para el tratamiento de la hiperlipidemia asociada a la lipodistrofia 24 se observó que sólo 8 de 20 participantes (30%) con hiperlipidemia leve a los que se recomendaron medidas higiénico-dietéticas experimentaban descensos significativos en colesterol y triglicéridos. Entre los 19 pacientes que presentaban hiperlipidemia moderada-grave, tan sólo 6 presentaron respuesta significativa al gemfibrozilo (600 mg/12 h). Sin embargo, al asociar gemfibrozilo a atorvastatina (empezando por 10 mg/día), un 30 y un 60% de los pacientes presentaron reducciones significativas en los valores de colesterol y triglicéridos, respectivamente. Otros estudios han demostrado la 472

5 R. PAREDES ET AL. TRATAMIENTO DE LA LIPODISTROFIA EN PACIENTES CON INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA eficacia de la atorvastatina 25 y el gemfibrozilo 26 en la disminución de los valores de colesterol y triglicéridos al cabo de 12 meses de seguimiento. Se han utilizado otras estatinas y/o fibratos con resultados similares y, de hecho, no existen recomendaciones concretas sobre si es preferible usar una u otra familia, o fármacos concretos dentro de cada una de ellas, para el tratamiento de la dislipemia asociada a la lipodistrofia. Están en marcha estudios comparativos entre estatinas y fibratos que pronto aclararán estas dudas. No obstante, a pesar de la efectividad de estos fármacos en reducir significativamente la hiperlipidemia (lo que conlleva una reducción del riesgo cardiovascular), raramente se consiguen valores normales de triglicéridos y colesterol en estos pacientes. Además, debe considerarse detenidamente la combinación de fibratos y estatinas porque dicha combinación supone un elevado riesgo de miopatía grave y otras complicaciones. Asimismo, debe tenerse en cuenta la elevada prevalencia de enfermedad hepática y la posibilidad de múltiples interacciones medicamentosas cuando se trata de usar estos hipolipemiantes en pacientes VIH +. La mayoría de hipolipemiantes se metabolizan en el hígado mediante el sistema citocromo oxidasa, al igual que con los IP e ITIAN. Por ejemplo, el ritonavir es un potente inhibidor del metabolismo de la atorvastatina, con lo que la administración concomitante puede incrementar la toxicidad de la última. El consenso actual entre especialistas en patología lipídica favorece el uso de estatinas de vida media corta y fibratos en terapia combinada, administrados en distintos tiempos, para reducir la posibilidad de interacciones medicamentosas 27. En la tabla 4 se resumen las semividas de eliminación y el metabolismo hepático de los hipolipemiantes más usados clínicamente. Por otro lado, se han utilizado metformina y la troglitazona para el tratamiento de la diabetes secundaria a la lipodistrofia con resultados adecuados a corto plazo. En un estudio reciente 28 la metformina redujo la resistencia insulínica y la obesidad central, mejorando a su vez la hipertrigliceridemia. La troglitazona, fármaco no comercializado en España, mejoró el perfil glucídico en algunos pacientes sin ejercer efecto alguno sobre la redistribución grasa corporal 29. Hay que destacar, sin embargo, que tanto la metformina (acidosis láctica) como la troglitazona (hepatotoxicidad grave) presentan un perfil de efectos adversos que pueden limitar su uso en pacientes con lipodistrofia, especialmente en el grupo de pacientes descritos por Carr et al en los que predominaría la toxicidad mitocondrial por análogos a los nucleósidos, en tanto que este síndrome se acompañaría de acidosis láctica y hepatotoxicidad. Por ello, debe vigilarse estrechamente la aparición de estas complicaciones en los pacientes que inicien antidiabéticos orales. Por último, cabe destacar que deberán utilizarse pautas de insulinización convencional en aquellos pacientes que así lo requieran, y que las indicaciones para iniciar insulinoterapia en los pacientes afectados de lipodistrofia serán las mismas que para los pacientes VIH. El objetivo terapéutico para la resistencia insulínica asociada a la lipodistrofia será la prevención de las complicaciones metabólicas agudas y tardías, tanto microvasculares (neuropatía, nefropatía, retinopatía y disautonomía) como macrovasculares (cardiopatía isquémica, accidentes cerebrovasculares y arteriopatía obliterante periférica). Cambios de tratamiento antirretroviral Sustitución de los IP por ITINAN. La estrecha relación temporal demostrada entre la aparición de lipodistrofia y la exposición mantenida a IP ha llevado a diversos autores a diseñar estudios comparativos en los que pacientes afectados de lipodistrofia sustituían los IP de un régimen HAART por inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos a los nucleósidos (ITINAN). Así, se ha sustituido el IP por nevirapina 30-33, por efaviarenz 37 o por otras combinaciones de antirretrovirales. Debemos destacar que la mayoría de datos disponibles hasta la fecha proceden de estudios reducidos y que han aportado, en ocasiones, resultados dispares. Entre los que introducían nevirapina, destaca un estudio multicéntrico español 30 que ha incluido 110 pacientes que presentaban lipodistrofia aparente clínicamente, que habían estado expuestos a terapia HAART con IP durante más de 9 meses y que habían mantenido cargas virales indetectables (< 400 copias/ml) durante más de 6 meses. Los participantes eran aleatorizados a continuar su tratamiento habitual (grupo B o control) o a cambiar a un nuevo régimen HAART que incluía didanosina/estavudina/nevirapina (grupo A). Resultados preliminares de este estudio a los 9 meses de seguimiento demuestran que la retirada del IP se asoció a una estabilización del grado de afección de lipodistrofia (aunque no se apreció mejoría significativa), a una reducción significativa de los valores de colesterol y triglicéridos, al mantenimiento de la supresión máxima de la carga viral, a un aumento significativo del recuento de CD4 +, a una disminución significativa del recuento de CD8 + y a una mayor disminución de marcadores de activación (CD38, HLA-DR3) en CD8 +. En concordancia con estos datos, otros estudios han descrito una recuperación de las alteraciones metabólicas relacionadas con la lipodistrofia en pacientes que sustituían el IP por un no análogo de los nucleósidos. Otros investigadores 31 obtuvieron resultados similares a los 6 meses de seguimiento en un estudio prospectivo aleatorizado sobre 40 pacientes que recibían tratamiento triple en una primera fase que incluía un IP, el cual fue sustituido por nevirapina. En este estudio, el cambio a nevirapina mantuvo la supresión virológica completa, a la vez que se conseguía una rápida mejoría en la hiperlipidemia y las alteraciones del metabolismo glucídico. En cambio, no se observaron cambios significativos en la redistribución grasa corporal. Otros estudios han evaluado el cambio de los IP por efavirenz 33, abacavir 34, e incluso otras combinaciones utilizando efavirenz, abacavir y nevirapina conjuntamente 35. En total, los estudios que utilizaron efavirenz no encontraron una mejoría clara de las características clínicas y biológicas relacionadas con la lipodistrofia. Un estudio transversal que incluyó 624 pacientes con lipodistrofia tratados con IP durante al menos 3 meses y que cambiaron a efavirenz, concluyó que esta sustitución no mejoró la redistribución grasa ni las alteraciones en el metabolismo lipídico o hidrocarbonado al cabo de 10 meses. Se han presentado resultados divergentes acerca de la respuesta de la hiperlipidemia a la sustitución del IP por efavirenz. La mayoría de estudios dercriben un empeoramiento de la hipertrigliceridemia, aunque estudios aislados 33 describieron una mejoría de los niveles de triglicéridos a los 6 meses del cambio a efavirenz. Todavía son más escasos los datos acerca de la sustitución del IP por abacavir, si bien estudios iniciales describen un beneficio a corto plazo sobre los cambios morfológicos y metabólicos, que se deberían confirmar con seguimientos más prolongados. En conclusión, en tanto los IP parecen relacionados con el desarrollo de la lipodistrofia, su sustitución por ITINAN parece una opción terapéutica válida en pacientes en fases tempranas de su enfermedad, siempre que no se comprometa la potencia virológica del régimen alternativo y que el ITINAN se acompañe, como mínimo, de otros dos ITIAN a los que el paciente no haya estado expuesto con anterioridad. Estudios 473

6 MEDICINA CLÍNICA. VOL NÚM recientes confirman que el cambio de régimen en pacientes con buena respuesta virológica e inmunológica a IP en estas condiciones, no solamente es seguro, sino que mantienen la mejoría de los parámetros virológicos e inmunológicos que caracterizan una buena respuesta al tratamiento antirretroviral. En cuanto a los efectos de este cambio sobre la lipodistrofia, esta estrategia conseguiría frenar aunque no revertir la progresión de los cambios corporales asociados a la lipodistrofia, a la vez que tendría un efecto beneficioso sobre los trastornos metabólicos asociados. Retirada de determinados análogos a los nucleósidos. En consonancia con la implicación de la estavudina en el desarrollo de lipodistrofia, un estudio reciente 36 ha descrito la mejoría de la lipoatrofia y de las alteraciones metabólicas a los 9 meses en pacientes que dejaron de recibir d4t. Sin embargo, hasta la fecha, se poseen pocos datos sobre la efectividad de esta medida y los estudios de que se dispone, en general, son demasiado limitados como para recomendarla, aunque cabe tenerla en cuenta para fines de investigación. Tratamiento hormonal: hormona del crecimiento recombinante y andrógenos La observación de la rápida reversión de la joroba de búfalo y de la adiposidad truncal en una paciente que fue tratada con la hormona del crecimiento recombinante (rhgh, 6 mg/kg) para su síndrome de emaciación (wasting syndrome), planteó la utilidad terapéutica de la rhgh en el tratamiento de la lipodistrofia. La hormona de crecimiento incrementa la masa negra y disminuye la grasa corporal total por sus efectos promotores del anabolismo proteico y del catabolismo lipídico. Se han utilizado dosis de rhgh de 5-6 mg/día autoadministradas por vía subcutánea durante 3-12 meses, aunque se desconocen la dosis y duración óptimas del tratamiento. Los datos de que disponemos en la actualidad acerca de la eficacia terapéutica de la rhgh proceden de estudios pequeños y con limitaciones en su diseño, aunque se están reclutando pacientes para estudios a gran escala. Todo parece indicar 37 que la rhgh sería efectiva para reducir la obesidad central, a la vez que disminuiría la hipertrigliceridemia y la hipercolesterolemia en los pacientes afectados. Sin embargo, la rhgh no ejercería ningún efecto sobre la lipoatrofia periférica ni sobre el peso total del paciente y, además, podría empeorar significativamente el perfil glucídico de los pacientes afectados de lipodistrofia, desencadenando en ocasiones el inicio de una diabetes mellitus secundaria franca. Otros efectos adversos que se han descrito a partir de la utilización de rhgh son el síndrome del túnel carpiano, el adelgazamiento facial, las artralgias y las mialgias. Se ha propuesto también la utilización de preparados hormonales análogos a la testosterona por su actividad anabolizante, que incrementa la masa magra corporal y reduce, así, el impacto estético del adelgazamiento periférico asociado a la lipoatrofia. Por ejemplo, en un estudio piloto 38, que incluyó 14 pacientes tratados con decanoato de nandrolona (100 mg/semana durante 8 semanas), se apreció un incremento en la masa magra y el peso corporal asociados al aumento de la circunferencia de brazos y piernas. No se observó ningún efecto sobre el índice cintura-cadera ni sobre el perfil lipídico de estos pacientes. No obstante, se requieren más estudios para definir la utilidad clínica de los anabolizantes androgénicos en la lipodistrofia, puesto que no hay que olvidar los importantes efectos adversos de estos compuestos (virilización, aumento de ciertos tumores hepáticos, predisposición a enfermedades cardiovasculares) cuando son administrados de forma crónica. Cirugía plástica. Liposucción Se han desarrollado distintas estrategias quirúrgicas dirigidas a eliminar los depósitos lipídicos corporales anormales y a disimular los efectos faciales de la lipoatrofia. Entre ellas, se ha recurrido a la liposucción para eliminar la joroba de búfalo o en ciertos casos de lipomatosis. Si bien estas intervenciones pueden tener su efectividad, hay que destacar cuatro limitaciones importantes: a) estas aproximaciones terapéuticas inciden únicamente en las consecuencias del síndrome y no en su patogenia, por lo que son de esperar recidivas locales mientras no se instauren otras medidas; b) la liposucción no está indicada en los casos de aumento del diámetro abdominal porque el depósito graso abdominal es fundamentalmente visceral y no subcutáneo; c) no siempre es posible una eliminación adecuada de la joroba de búfalo porque a menudo el tejido adiposo dorsocervical aparece mal delimitado e infiltra el tejido muscular subyacente, y d) como ocurre con cualquier intervención quirúrgica, la liposucción no está exenta de un determinado riesgo quirúrgico en cuanto a sobreinfecciones, hemorragias y complicaciones derivadas de la anestesia. Por otro lado, se han intentado otras estrategias, como el trasplante de grasa subcutánea o la colocación de material protésico subcutáneo para las áreas afectadas por la lipoatrofia (básicamente faciales) con resultados a largo término aún por valorar. Conclusiones Todo paciente con lipodistrofia deberá recibir un adecuado tratamiento de la dislipemia y resistencia insulínica asociadas. En una primera fase se deberá intentar un tratamiento higiénico dietético adecuado, fundamentado en una dieta equilibrada, la práctica de ejercicio físico regular y el abandono de los hábitos tóxicos. En una segunda fase o bien desde el inicio si la gravedad de las alteraciones metabólicas lo requiere se deberá optar por un tratamiento farmacológico de los trastornos metabólicos. En el caso de la hipertrigliceridemia y de la hipercolesterolemia, actualmente se recomienda optar por un tratamiento combinado con estatinas de semivida corta y fibratos en terapia combinada, administrados en distintos tiempos para reducir la toxicidad y las interacciones medicamentosas. En el caso de la resistencia insulínica y la diabetes mellitus secundaria, se deberán utilizar antidiabéticos orales con precaución, o bien iniciar pautas de isulinación convencional según las recomendaciones internacionales actuales. El objetivo del tratamiento de los trastornos metabólicos debe ser prevenir la sustitución del inhibidor de la proteasa por un ITINAN en pacientes en fases iniciales de la infección por el VIH y con buena respuesta a los regímenes HAART convencionales con un IP. Dentro de los ITINAN, parece que la nevirapina es el fármaco que ofrece un mejor perfil metabólico, aunque se está a la espera de resultados más concluyentes sobre los demás ITINAN. Con este cambio, es de esperar una mejoría del perfil metabólico y un enlentecimiento de la progresión de la lipodistrofia. Se debe destacar que en ningún estudio prospectivo y aleatorizado se ha conseguido la reversión de la redistribución grasa corporal. Puede ser que se necesite más tiempo para que dichos cambios se produzcan, aunque puede que existan otros factores, no controlados hasta la fecha, que limiten esta respuesta. En casos concretos, y siempre en el contexto de ensayos clínicos, se podrá intentar otras opciones terapéuticas alternativas, como el uso de la hormona del crecimiento recombinante, cuya eficacia clínica es, hasta la fecha, dudosa. Además, determinados pacientes con depósitos grasos focales pue- 474

7 R. PAREDES ET AL. TRATAMIENTO DE LA LIPODISTROFIA EN PACIENTES CON INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA den beneficiarse de un tratamiento estético que incluya la liposucción u otras ténicas de cirugía estética con las limitaciones expuestas anteriormente. Por último, todos los pacientes que inicien o estén recibiendo un tratamiento antirretroviral deberán disponer de una información completa acerca de los efectos adversos metabólicos del tratamiento, así como de un adecuado soporte psicológico y social para asegurar un correcto cumplimiento de la medicación y su participación activa en una vida plena. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Mocroft A, Vella S, Benfield TL, Chiesi A, MIller V, Gargalianos P et al. Changing patterns of mortality across Europe in patients infected with HIV-1. EuroSIDA Study Group. Lancet 1998; 352: Palella FJ, Delaney KM, Moorman AC, Loveless MO, Fuhrer J, Satten GA et al. 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