NOVEDADES TERAPÉUTICAS EN EPILEPSIA

Transcripción

1 NOVEDADES TERAPÉUTICAS EN EPILEPSIA Dra. Ana Pazos Ferro Servicio de Medicina Interna Complexo Hospitalario Xeral-Calde de Lugo

2 El tratamiento actual de la epilepsia es SINTOMÁTICO, TICO, impidiendo que las crisis se INICIEN o se PROPAGUEN, pero no previene ni cura la epilepsia

3 CLASIFICACIÓN N DE EPILEPSIA GENÉTICA TICA: canalopatías as,, alteraciones del metabolismo o de la migración n neuronal ADQUIRIDA: : a causa de una lesión n cerebral (traumatismos, infecciones, alteraciones cerebrovasculares,, tumores, enfermedades neurodegenerativas)

4 M.C.Díaz-Obregón Santos et al. Protocolo diagnóstico de la epilepsia. Medicine.2007;9(75):

5 A.Gil-Nagel Rein. Etiopatogenia y fisiopatología de la epilepsia. Medicine.2007;9(75):

11 TRATAMIENTO DISPONIBLE EN LA ACTUALIDAD

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14 Elinor Ben-Menachem et al. Strategy for utilization of new epileptic drugs. Curr Opin Neurol 2008,21:

15 A.Gil-Nagel Rein. Tratamiento de la epilepsia. Medicine.2007;9(75):

17 NUEVOS ANTIEPILÉPTICOS PTICOS Farmacorresistencia en el 25-30% de los pacientes y problemas de tolerabilidad Se han comercializado 11 nuevos antiepilépticos pticos desde el inicio de los 90 Han incrementado notablemente las opciones de tratamiento de la epilepsia Actualmente el tratamiento se basa en varios aspectos relacionados con el propio individuo, el tipo de crisis y el fármacof

18 VENTAJAS RESPECTO A LOS CLÁSICOS a) Nuevos mecanismos de acción b) Amplio espectro de acción c) Eficacia similar a los FAE clásicos d) Mejor tolerabilidad e) Ventajas farmacocinéticas V.Villanueva et al. Ventajas de los nuevos fármacos antiepilépticos respecto a los clásicos. Neurol Supl 2005; 1(2):54-61

19 MECANISMOS DE ACCIÓN CLÁSICOS SICOS: Inhibición n de canales de Na voltaje dependientes: valproato, carbamazepina y fenitoína na Acción n a nivel del GABA: valproato y fenobarbital J.A. Armijo et al. Mecanismo de acción de los antiepilépticos y nuevos antiepilépticos. Rev Neurol 2006; 43 (Supl 1):17-41.

20 MECÁNISMOS DE ACCIÓN NUEVOS: Inhibición n de canales de Na voltaje dependientes: felbamato, lamotrigina, topiramato y zonisamida Acción n a nivel del GABA: felbamato, tiagabina, topiramato y vigabatrina Otras vías v de acción: Inhibición n de canales de Ca: felbamato, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, topiramato, zonisamida y pregabalina Inhibición n de receptores NMDA: felbamato Inhibición n de receptores de glutamato: topiramato Inhibición n de canales de K: Levetiracetam J.A. Armijo et al. Mecanismo de acción de los antiepilépticos y nuevos antiepilépticos. Rev Neurol 2006; 43 (Supl 1):17-41.

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22 ESPECTRO DE ACCIÓN: ANTIEPILÉPTICOS PTICOS CLÁSICOS Espectro más m s reducido La carbamazepina y la fenitoína: na: Eficacia en crisis parciales y generalizadas tónicot nico- clónicas Pueden empeorar las crisis mioclónicas o las ausencias V.Villanueva et al. Ventajas de los nuevos fármacos antiepilépticos respecto a los clásicos. Neurol Supl 2005; 1(2):54-61 John S Duncan et al. Adult epilepsy. Lancet 2006;367:

23 ESPECTRO DE ACCIÓN: NUEVOS ANTIEPILÉPTICOS PTICOS Espectro más m s amplio Eficacia: Crisis parciales y secundariamente generalizadas Crisis mioclónicas nicas: felbamato, lamotrigina, levetiracetam, topiramato y zonisamida Crisis de ausencia: lamotigrina No han demostrado empeoramiento significativo en ningún n tipo de crisis V.Villanueva et al. Ventajas de los nuevos fármacos antiepilépticos respecto a los clásicos. Neurol Supl 2005; 1(2):54-61 John S Duncan et al. Adult epilepsy. Lancet 2006;367:

24 EN GENERAL SE CONSIDERAN ESPECTRO AMPLIO VALPROATO LAMOTRIGINA TOPIRAMATO LEVETIRACETAM ZONISAMIDA ESPECTRO REDUCIDO CARBAMAZEPINA FENITOINA GABAPENTINA TIAGABINA OXCARBAZEPINA J.A.French et al. Initial Managament of Epilepsy. N Engl Med 2008;359:166-76

25 ESTUDIOS COMPARATIVOS Gabapentina: Similar a CBZ en crisis parciales o secundariamente generalizadas No demostrada eficacia en crisis de ausencia Lamotrigina Similar a CBZ en crisis parciales y GTC Similar a fenitoína na en crisis parciales y GTC primarias y secundarias Similar a valproato en pacientes resistentes a fenitoína na y CBZ con crisis parciales Similar a valproato en crisis de ausencia; inicio de acción n más m rápido A.Gil-Nagel Rein.Eficacia de los nuevos fármacos antiepilépticos. Neurol Supl 2005;1(2): S.C. Schachter. Overview of the management of epilepsy in adults.16.3:october 1, on February 20,2009). Carreño M. Levetiracetam. Drugs of Today 2007; vol 43(11):

26 ESTUDIOS COMPARATIVOS Oxcarbazepina Similar a CBZ en crisis GTC primarias o secundarias Similar a fenitoína na y valproato en crisis parciales y GTC primarias Topiramato Similar a CBZ y valproato en crisis parciales y GTC de nuevo diagnóstico Levetiracetam Similar a CBZ en crisis parciales Vigabatrina Menor eficacia utilizada con respecto a la CBZ No se dispone de estudios comparativos con tiagabina, zonisamida y pregabalina A.Gil-Nagel Rein.Eficacia de los nuevos fármacos antiepilépticos. Neurol Supl 2005;1(2): S.C. Schachter. Overview of the management of epilepsy in adults.16.3:october 1, on February 20,2009). Carreño M. Levetiracetam. Drugs of Today 2007; vol 43(11):

27 MEJOR TOLERABILIDAD Menores efectos secundarios idiosincrásicos: sicos: 1) Los FAE clásicos producen: alteraciones hematológicas: fenitoína, na, CBZ y valproato reacciones cutáneas: fenitoína, na, fenobarbital y CBZ fallo hepático tico: : fenitoína, na, fenobarbital, CBZ y valproato alteraciones en la conducción n cardíaca: aca: CBZ y fenitoína na 2) Los FAE nuevos producen menos reacciones potencialmente mortales y se limitan a: reacciones cutáneas y algunos casos de CID o fallo hepático/renal: lamotrigina anemia aplásica o fallo hepático: felbamato hiponatremia y erupción n cutánea: oxcarbazepina V.Villanueva et al. Ventajas de los nuevos fármacos antiepilépticos respecto a los clásicos. Neurol Supl 2005; 1(2):54-61 S.C Schachter. Pharmacology of antiepileptic drugs.16.3:october 1, on February 20,2009).

28 MEJOR TOLERABILIDAD Efectos secundarios crónicos nicos: 1) Cognitivos: Clásicos: fenobarbital y fenitoína na Topiramato: deterioro cognitivo 2) Sistema nervioso: Fenitoína na : atrofia cerebelosa y neuropatía periférica rica Vigabatrina : degeneración n retiniana 3) Hormonales: menor incidencia con los FAE nuevos V.Villanueva et al. Ventajas de los nuevos fármacos antiepilépticos respecto a los clásicos. Neurol Supl 2005; 1(2):54-61 S.C Schachter. Pharmacology of antiepileptic drugs.16.3:october 1, on February 20,2009).

29 ADEMÁS Ganancia de peso: CBZ y Gabapentina: 2,3-4,5 Kg Valproato y Pregabalina: 4,5-23 Kg Antecedentes de litiasis renal: contraindicación n relativa para uso de Topiramato y Zonisamida J.A.French et al. Initial Managament of Epilepsy. N Engl Med 2008;359:166-76

32 VENTAJAS FARMACOCINÉTICAS 1. Absorción n oral rápidar 2. Excelente biodisponibilidad 3. Ausencia de inactivación por la comida 4. Cinética lineal 5. Mínima fijación n a proteínas 6. Eliminación n renal 7. Ausencia de metabolismo 8. Ausencia de metabolismo hepático 9. Metabolismo no inducible 10. Metabolismo no autoinducible 11. Ausencia de metabolitos activos 12. Administración n en una sola toma al díad 13. Ausencias de interacciones V.Villanueva et al. Ventajas de los nuevos fármacos antiepilépticos respecto a los clásicos. Neurol Supl 2005; 1(2):54-61

34 AUSENCIA DE INTERACCIONES Generadas por otros antiepilépticos pticos: Levetiracetam, gabapentina, vigabatrina y pregabalina no tienen interacciones Sobre otros antiepilépticos pticos: Valproato,, fenitoína, na, CBZ y fenobarbital Generadas por otros fármacosf rmacos: Levetiracetam, pregabalina y vigabatrina no se ven afectados por otros fármacos Resto de FAE nuevos sólo s de forma leve Sobre otros fármacosf rmacos: Topiramato y oxcarbazepina influyen sobre el metabolismo de los anticonceptivos orales Resto de los FAE nuevos no tienen ninguna influencia sobre otros fármacos V.Villanueva et al. Ventajas de los nuevos fármacos antiepilépticos respecto a los clásicos. Neurol Supl 2005; 1(2):54-61

35 Elinor Ben-Menachem et al. Strategy for utilization of new epileptic drugs. Curr Opin Neurol 2008,21:

36 PRINCIPIOS GENERALES DE TRATAMIENTO

37 INICIO DE TRATAMIENTO En los 5 años a siguientes a la primera crisis sólo s el 40% tendrán n más m s crisis, por lo que se considera que no está indicado tratar a todos los sujetos desde el primer ataque El riesgo de recurrencia tras una primera crisis es superior al 40% cuando se asocia con patología a cerebral adicional y alteraciones del EEG. Cuando se presentan uno o más m s de estos factores de riesgo suele estar indicado su inicio desde la primera crisis Después s de dos crisis no provocadas el tratamiento está indicado prácticamente siempre A.Gil-Nagel Rein. Tratamiento de la epilepsia. Medicine.2007;9(75): S.C. Schachter. Overview of the management of epilepsy in adults.16.3:october 1, on February 20,2009).

38 SUPRESIÓN N DEL TRATAMIENTO Aproximadamente el 70% de los pacientes con epilepsia pueden estar libres de crisis con la medicación, de éstos el 30-50% pueden retirar FAE pasado un tiempo, sin que sus crisis reaparezcan en los 5 años a siguientes La probabilidad de retirar la medicación n es mayor en pacientes que tuvieron pocas crisis antes de iniciar FAE, y tienen exploración n neurológica, EEG, RMN cerebral normal Es práctica común n iniciar la retirada del tratamiento en aquellos pacientes que llevan 2 ó 3 años a libres de crisis y con EEG normal Debe considerarse el tratamiento indefinido en pacientes con lesiones estructurales del SNC, especialmente si fue difícil alcanzar el control completo de la crisis A.Gil-Nagel Rein. Tratamiento de la epilepsia. Medicine.2007;9(75): S.C. Schachter. Overview of the management of epilepsy in adults. 16.3:October 1, on February 20,2009).

39 ELECCIÓN N DE TRATAMIENTO 1. Comenzar con monoterapia según n el tipo de crisis 2. La estrategia debe ser titular las dosis de forma gradual para máxima m dosis tolerada y óptimo control de las crisis 3. La politerapia sólo debe ser contemplada si al menos 2 intentos secuenciales adecuados han fallado 4. Mientras sea posible es preferible mantener a los pacientes con un único FAE 5. Es frecuente que se desconozca el tipo de epilepsia que padece un u paciente, en estos casos es aconsejable iniciar tratamiento con FAE de amplio espectro 6. Los FAE de amplio espectro son los idóneos para epilepsias generalizadas 7. En pacientes con clara evidencia de epilepsia focal, además s de los FAE de amplio espectro se puede seleccionar CBZ, Gabapentina y Oxcarbazepina 8. Algunos estudios sugieren que el valproato es menos eficaz en epilepsias focales A.Gil-Nagel Rein. Tratamiento de la epilepsia. Medicine.2007;9(75): S.C. Schachter. Overview of the management of epilepsy in adults. 16.3:October 1, on February 20,2009). Elinor Ben-Menachem et al. Strategy for utilization of new epileptic drugs. Curr Opin Neurol 2008,21:

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42 EN REALIDAD 1. El control completo de las crisis con los mínimos m efectos secundarios tiene éxito con un solo FAE en el 70-80% de los casos de pacientes con crisis parciales o secundariamente generalizadas 2. Con terapia combinada sólo s se consigue un éxito adicional del 10-15% 15% 3. En el caso de crisis primariamente generalizadas el control completo se consigue en el 90% de los pacientes A.Gil-Nagel Rein. Tratamiento de la epilepsia. Medicine.2007;9(75): S.C. Schachter. Overview of the management of epilepsy in adults.16.3:october 1, on February 20,2009). J.A.French et al. Initial Managament of Epilepsy. N Engl Med 2008;359:166-76

43 TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO Tratamiento quirúrgico rgico: crisis persistentes durante un año a o o después s de intentar el tratamiento con tres FAE en monoterapia Pueden beneficiarse entre el 10-15% 15% de las epilepsias resistentes a FAE La mayoría a de los pacientes deben continuar con tratamiento después s de la intervención Radiocirugía estereotáxica Estimulación n eléctrica del nervio vago Dieta cetogénica A.Gil-Nagel Rein. Tratamiento de la epilepsia.. Medicine.2007;9(75):

44 TRATAMIENTO EN SITUACIONES ESPECIALES

45 EN EL ANCIANO La incidencia de epilepsia es más m s elevada en comparación n con otros grupos de edad (1,2% de los mayores de 65 años) a Inicio parcial y de origen criptogenético tico Frecuentemente se generalizan Tratamiento prolongado y menos dosis Minimizar los posibles efectos secundarios y mejorar la calidad de vida A.Gil-Nagel Rein. Tratamiento de la epilepsia.. Medicine.2007;9(75): J.A.Maurí Lierda. Tratamiento de las epilepsias en ancianos. Neurol Supl 2005;1(2):51-53 J.G.Boggs. Seizures and epilepsy in the ederly: diagnosis and treatment.16.3:october 1, on February 20,2009).

46 EN EL ANCIANO Frecuentes comorbilidades Toma de múltiples m fármacos f con las consiguientes interacciones Cambios en la fisiología a corporal ( repercutiendo en absorción, unión n a proteínas, metabolismo o eliminación n del fármaco) f Farmacocinética compleja y específica de algunos FAE. Más s vulnerables a efectos secundarios El descenso multifactorial de la capacidad mental puede dar lugar a cuadros de delirium que pueden verse empeorados por los fármacosf Los problemas de memoria pueden afectar al cumplimiento del tratamiento A.Gil-Nagel Rein. Tratamiento de la epilepsia.. Medicine.2007;9(75):

47 EN EL ANCIANO Lamotrigina: uso en una sola toma. Buen perfil de seguridad posible mejoría a de la función n cognitiva. Efecto antidepresivo Gabapentina: eficacia en un 82,7% de los pacientes con epilepsia vascular en monoterapia Oxcarbazepina: riesgo de Hiponatremia Topiramato: uso en única toma diaria. puede empeorar la función n cognitiva. Los FAE que presentan menor número n de interacciones: Levetiracetam, vigabatrina, gabapentina y pregabalina A.Gil-Nagel Rein. Tratamiento de la epilepsia.. Medicine.2007;9(75): J.A.Maurí Lierda. Tratamiento de las epilepsias en ancianos. Neurol Supl 2005;1(2):51-53 J.G.Boggs. Seizures and epilepsy in the ederly:diagnosis and treatment.16.3: October 1, on February 20,2009).

48 EN EL EMBARAZO Todos FAE tienen un potencial riesgo teratogénico Valproato: : alta frecuencia de malformaciones fetales Se han asociado con menor incidencia de malformaciones fetales: CBZ y lamotrigina El embarazo parece ser una indicación n para la mayoría a de los FAE nuevos,, aunque los datos son aún a n muy escasos A.Gil-Nagel Rein. Tratamiento de la epilepsia.. Medicine.2007;9(75): J.A.French et al. Initial Managament of Epilepsy. N Engl Med 2008;359:166-76

49 EN PACIENTES REFRACTARIOS Hay pocos estudios en pacientes comparando los nuevos FAE con los clásicos en esta población Los nuevos FAE añaden a aden oportunidades para el control de crisis, son tan efectivos y tienen menos efectos secundarios siendo éstos más m fáciles de controlar Objetivo terapéutico: estar libre de crisis S.C. Schachter. Overview of the management of epilepsy in adults.16.3:october 1, on February 20,2009) ;

50 REPERCUSIÓN N ECONÓMICA La epilepsia es el trastorno neurológico más m frecuente, con más m s de 50 millones de personas afectadas en el mundo COSTES DIRECTOS: derivados del gasto médico COSTES INDIRECTOS: derivados del cambio de la capacidad laboral del paciente y su familia A. Pato Pato, F.J Vadillo Olmo. Repercusión económica de los fármacos antiepilépticos. En: Cruz Campos G.A., Valdillo Olmo F.J, editores. Nuevos fármacos en epilepsia.viguera Editorial;2007.p

51 COSTES ECONÓMICOS En España, a, el subgrupo de los FAE supusieron en el año a o 2004 un coste de 192,96 millones de euros, lo que corresponde con el 1,95% del coste total, y mostró un aumento del crecimiento en relación n con el año a o 2003 de 0,71 millones de euros Este aumento del gasto total se debe a la creciente utilización n de los nuevos FAE, con un precio superior a los clásicos A. Pato Pato, F.J Vadillo Olmo. Repercusión económica de los fármacos antiepilépticos. En: Cruz Campos G.A., Valdillo Olmo F.J, editores. Nuevos fármacos en epilepsia.viguera Editorial;2007.p

52 COSTE DE DOSIS MEDIA MENSUAL FAE CLÁSICOS FENITOÍNA 2,9 FENOBARBITAL 3,2 CLONAZEPAM 3,4 PRIMIDONA 4,6 CARBAMACEPINA 7,2 VALPROATO 9,1 CLOBAZAM 10 FAE MODERNOS OXCARBAZEPINA 26,5 GABAPENTINA 30,6 PREGABALINA 51,9 LAMOTIGRINA 59,5 VIGABATRINA 65,8 ZONISAMIDA 69,3 TOPIRAMATO 71,9 LEVETIRACETAM 98,4 TIAGABINA 107,1 FELBAMATO 154,8

53 COSTE DE DOSIS MEDIA MENSUAL FAE CLÁSICOS FENITOÍNA 2,9 FENOBARBITAL 3,2 CLONAZEPAM 3,4 PRIMIDONA 4,6 CARBAMACEPINA 7,2 VALPROATO 9,1 CLOBAZAM 10 FAE MODERNOS OXCARBAZEPINA 26,5 GABAPENTINA 30,6 PREGABALINA 51,9 LAMOTIGRINA 59,5 VIGABATRINA 65,8 ZONISAMIDA 69,3 TOPIRAMATO 71,9 LEVETIRACETAM 98,4 TIAGABINA 107,1 FELBAMATO 154,8

54 NUEVAS PERSPECTIVAS a) Mejorar la utilización n de los FAE actuales b) Desarrollar FAE más m s eficaces a la hora de prevenir y yugular crisis c) Carecer de los inconvenientes que limitan el uso de los actuales d) Indentificar los procesos que producen epileptogenia e) Desarrollar FAE que modifiquen la enfermedad f) Identificar los procesos que producen resistencias J.A Armijo et al. Mecanismo de acción de los antiepilépticos y nuevos antiepilépticos. Rev Neurol 2006;43(Supl1): J.A.Armijo. Avances en el tratamiento de la epilepsia.med Clin(Barc).2008;130(6):216-8

55 J.A Armijo et al. Mecanismo de acción de los antiepilépticos y nuevos antiepilépticos. Rev Neurol 2006;43(Supl1):17-41.

56 EN DESARROLLO

59 CONCLUSIONES Son mejor tolerados y tienen un menor número n de interacciones farmacocinéticas. No suelen precisar monitorización n séricas No han incrementado de forma substancial su eficacia, el número de pacientes resistentes al tratamiento epiléptico ptico sigue siendo del 30% En ancianos representan una alternativa terapéutica de primera línea Se han tenido que restringir el uso de algunos, como el felbamato y la vigabatrina,, por ser causa de aplasia medular y alteraciones visuales respectivamente En cuanto a la repercusión n económica, hay pocas evidencias de calidad derivados de ensayos clínicos que nos indiquen que debemos utilizarlos respecto a los clásicos Los datos de eficacia clínica, seguridad, tolerabilidad y coste no son suficientes para demostrar diferencias significativas

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