Transcripción

1 Validación de Procesos Rebeca Rodríguez Experto Nacional en Medicamentos, FDA

2 Temario Requisitos Regulatorios Referencias de Validación Definiciones Elementos de Validación Tipos de Validación Métodos Estadísticos y Herramientas para Validación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 2

3 Temario Resumen Acrónimos Referencias 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 3

4 Requisitos Regulatorios

5 Requisitos Regulatorios 21 CFR (a) Tales procedimientos de control se deben establecer para monitorear la producción y validar el desempeño de aquellos procesos de fabricación que puedan ser responsables de causar variabilidad en las características del material en-proceso y el producto farmacéutico. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 5

6 Requisitos Regulatorios 21 CFR (b) Se establecerán y seguirán procedimientos escritos apropiados, diseñados para prevenir la contaminación microbiológica de productos farmacéuticos que pretendan ser estériles. Tales procedimientos incluirán la validación de cualquier proceso de esterilización. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 6

7 Requisitos Regulatorios Equipo automático, mecánico y electrónico Procedimientos escritos; desviación Pruebas y autorización para la distribución 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 7

8 Requisitos Regulatorios Ingredientes activos (APIs) La sección 501(a)(2)(B) del Acta de FDA (FD&C Act) requiere que todas las drogas (medicamentos) sean fabricados, procesados, empacados y almacenados de acuerdo con las buenas prácticas de manufactura 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 8

9 Requisitos Regulatorios Ingredientes activos (APIs) La definición de droga en el Acta incluye los ingredientes activos Las regulaciones de BPM (21 CFR 210 y 211) aplican solamente a la preparación de productos farmacéuticos 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 9

10 Requisitos Regulatorios Ingredientes activos (APIs) En Agosto del 2001, FDA hizo ICH Q7A la guía oficial para la fabricación de ingredientes activos No son requisitos legales 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 10

11 Requisitos Regulatorios Ingredientes activos (APIs) Los procesos de fabricación de ingredientes activos se deben validar, pero las expectativas difieren en algunos aspectos de aquellas para productos farmacéuticos 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 11

12 Referencias de Validación

13 Referencias de Validación Pauta en Principios Generales de Validación de Proceso (FDA, Mayo 1987)* Define los principios generales que FDA considera como elementos aceptables de validación de proceso para la preparación de medicamentos humanos y veterinarios. No son requisitos legales 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 13

14 Referencias de Validación Orientación de Validación de Proceso (GHTF, Junio 29, 1999)^ Suministra guía sin compromiso para las autoridades regulatorias para uso en la regulación de dispositivos médicos. Suministra sugerencias generales de las formas como los fabricantes pueden prepararse para y realizar las validaciones de proceso. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 14

15 Definiciones

16 Definiciones Calificación de Instalación (IQ): Establecer por evidencia objetiva que todos los aspectos claves del equipo de proceso y la instalación de sistemas auxiliares cumplen con las especificaciones aprobadas del fabricante, y las recomendaciones del abastecedor del equipo son consideradas de manera apropiada.^ 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 16

17 Definiciones Calificación Operacional (OQ): Establecer por medio de evidencia objetiva los límites de control de proceso y los niveles de acción que resultan en un producto que cumpla con todos los requerimientos predeterminados.^ 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 17

18 Definiciones Calificación de Desempeño (PQ): Establecer por medio de evidencia objetiva que los procesos, bajo condiciones anticipadas, producen de manera consistente un producto que cumple con todos los requerimientos predeterminados.^ 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 18

19 Definiciones Validación: Establecer evidencia documentada que proporciona un alto grado de aseguramiento de que un proceso específico producirá consistentemente un producto que cumpla con sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados.* 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 19

20 Definiciones Validación de Procesos: Establecer por medio de evidencia objetiva que un proceso produce de manera consistente un resultado o que un producto cumple con los requerimientos predeterminados.^ 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 20

21 Definiciones Validación Prospectiva: Validación conducida antes de la distribución de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricación revisado, donde las revisiones pueden afectar las características del producto.* 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 21

22 Definiciones Validación Retrospectiva: Validación de un proceso para un producto ya en distribución basada en datos acumulados de producción, de prueba y de control.* 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 22

23 Definiciones Protocolo de Validación: Un plan escrito que indica cómo la validación será conducida, incluyendo los parámetros de prueba, las características del producto, equipo de fabricación, y puntos de decisión en lo que constituye un resultado de prueba aceptable.* 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 23

24 Definiciones Protocolo de validación de proceso: Un documento que indica como se realizará la validación, incluyendo parámetros de prueba, características de producto, equipo de fabricación, y puntos de decisión en lo que constituye un resultado de prueba aceptable.^ 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 24

25 Definiciones El peor caso : Un conjunto de condiciones que abarcan circunstancias y límites de proceso superiores e inferiores, incluyendo aquellos dentro de procedimientos operacionales estándar, que plantean la mayor oportunidad de fallo de proceso o producto en comparación con condiciones ideales.* 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 25

26 Definiciones ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos Activos) Calificación de Diseño (DQ): verificación documentada de que el diseño propuesto para las facilidades, equipo o sistemas es adecuado para el propósito intencionado 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 26

27 Definiciones ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos Activos) Calificación de Instalación (IQ): verificación documentada de que el equipo o sistemas, como instalados o modificados, cumplen con el diseño aprobado, las recomendaciones del fabricante y/o los requerimientos del usuario 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 27

28 Definiciones ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos Activos) Calificación Operacional (OQ): verificación documentada de que el equipo o sistemas, como instalados o modificados, ejecutan como intencionado a través de los rangos de operación anticipados 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 28

29 Definiciones ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos Activos) Calificación de Desempeño (PQ): verificación documentada de que el equipo y los sistemas auxiliares, al conectarlos, pueden ejecutar efectiva y reproduciblemente basado en las especificaciones y método de proceso aprobado 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 29

30 Elementos de Validación

31 Elementos de Validación Validación: Establecer evidencia documentada que proporciona un alto grado de aseguramiento de que un proceso específico producirá consistentemente un producto que cumpla con sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados.* *Pauta de Validación de FDA 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 31

32 Elementos de Validación Los tres componentes de ésta definición incluyen: Evidencia documentada Reproducibilidad Especificaciones y atributos de calidad predeterminados 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 32

33 Elementos de Validación Evidencia documentada Incluye los experimentos, datos y resultados analíticos que apoyan la fórmula maestra, las especificaciones de producto en-proceso y terminado, y el proceso de fabricación aprobado. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 33

34 Elementos de Validación Reproducibilidad Se deben fabricar múltiples lotes (por lo menos tres) de tamaño comercial para demostrar que el proceso es reproducible. Se demuestra reproducibilidad solamente demostrando que los lotes de validación cumplen con las especificaciones del producto? 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 34

35 Ejemplo de Ensayo de Tabletas

36 Ejemplo de Ensayo de Tabletas

37 Ejemplo de Ensayo de Tabletas

38 Ejemplo de Ensayo de Tabletas

39 Ejemplo de Ensayo de Tabletas

40 Elementos de Validación Especificaciones y atributos de calidad predeterminados Los controles para producto en-proceso y las especificaciones para el producto farmacéutico deben haber sido establecidas durante el desarrollo del proceso y del producto. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 40

41 Elementos de Validación Especificaciones y atributos de calidad predeterminados Especificaciones, tales como dureza y tamaño de partícula, deben establecerse previo a la validación del proceso y deben incluirse en el protocolo de validación. El uso de corridas de desarrollo para establecer especificaciones y validar el proceso a menudo causa problemas. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 41

42 Elementos de Validación La validación de un proceso es el mecanismo o sistema usado por el fabricante para planear, obtener datos, registrar datos, e interpretar datos. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 42

43 Elementos de Validación Esas actividades caen en tres fases: 1) una calificación inicial del equipo usado y la disposición de los servicios necesarios -también conocida como calificación de instalación (IQ); 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 43

44 Elementos de Validación Esas actividades caen en tres fases: 2) una demostración de que el proceso producirá resultados aceptables y establecerá limites (en el peor de los casos) de los parámetros del proceso - también conocida como calificación operacional (OQ); y 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 44

45 Elementos de Validación Esas actividades caen en tres fases: 3) establecimiento de la estabilidad del proceso a largo plazo - también conocida como calificación de desempeño (PQ). 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 45

46 Elementos de Validación Formar equipo multi-funcional Aseguramiento de calidad Ingeniería Fabricación Laboratorio Servicios técnicos 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 46

47 Elementos de Validación Formar equipo multi-funcional Investigación y desarrollo Asuntos regulatorios Ingeniería clínica Compras / planeación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 47

48 Elementos de Validación Planear el enfoque y definir los requerimientos Plan de Validación Maestro procesos que se van a validar el programa de las validaciones las interrelaciones entre los procesos que se van a validar el tiempo para las revalidaciones 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 48

49 Elementos de Validación Desarrollar el protocolo de validación Identificación del proceso que se va a validar Identificación de el (los) producto(s) que se van a fabricar usando este proceso Criterios objetivos y que se pueden medir para una validación exitosa Longitud y duración de la validación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 49

50 Elementos de Validación Desarrollar el protocolo de validación Turnos, operadores, equipo que se va a usar en el proceso Identificación de servicios para el equipo de proceso y la calidad de los servicios Identificación de los operadores y calificación del operador requerido Descripción completa del proceso 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 50

51 Elementos de Validación Desarrollar el protocolo de validación Especificaciones relevantes que se relacionan con el producto, componentes, materiales de fabricación, etc. Cualquier control o condición especial que se coloque en los procesos precedentes durante la validación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 51

52 Elementos de Validación Desarrollar el protocolo de validación Parámetros de proceso que se van a monitorear, y métodos para controlar y monitorear Características de producto que se van a monitorear y métodos para monitorear Cualquier criterio subjetivo usado para evaluar el producto 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 52

53 Elementos de Validación Desarrollar el protocolo de validación Definición de lo que constituye no- cumplimiento para los criterios que se pueden medir y los criterios subjetivos Métodos estadísticos para recolección y análisis de datos Consideración del mantenimiento y reparaciones de equipo de fabricación Criterios para revalidación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 53

54 Elementos de Validación Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ: Determinar qué se debe verificar / medir Determinar cómo se debe verificar / medir Determinar cuanto se debe verificar / medir, es decir significancia estadística Determinar cuando verificar / medir 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 54

55 Elementos de Validación Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ: Definir los criterios de aceptación / rechazo Definir la documentación requerida Resolución de discrepancias 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 55

56 Elementos de Validación Calificación de Instalación (IQ) Está instalado de manera correcta? (Considerando los requerimientos del suplidor del equipo) Tiene el equipo los sistemas auxiliares necesarios para operar correctamente? Son estables los sistemas auxiliares? 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 56

57 Elementos de Validación Calificación de Instalación (IQ) Se afecta el desempeño del proceso por variaciones en los sistemas auxiliares? Debe estar nivelado el equipo? Se afecta el desempeño del proceso por vibración del equipo? Afectan las condiciones ambientales el desempeño del proceso? 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 57

58 Elementos de Validación Calificación de Instalación (IQ) Consideraciones importantes Características de diseño del equipo (por ejemplo, facilidad de limpieza de los materiales de construcción, etc.) Condiciones de instalación (cableado, servicios auxiliares, funcionalidad, etc..) Calibración, mantenimiento preventivo, programa de limpieza 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 58

59 Elementos de Validación Calificación de Instalación (IQ) Consideraciones importantes Características de seguridad Documentación del suplidor, dibujos y manuales Documentación del software Lista de repuestos Condiciones ambientales (tales como requerimientos para cuartos limpios, temperatura, humedad) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 59

60 Elementos de Validación Calificación Operacional (OQ) En esta fase los parámetros de proceso deben ser retados para asegurarse de que resultarán en un producto que cumpla todos los requerimientos deifnidos bajo todas las condiciones de fabricación anticipadas, incluyendo el peor de los casos. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 60

61 Elementos de Validación Calificación Operacional (OQ) Durante la producción de rutina y el control de proceso, es deseable medir los parámetros de proceso y/o características de productos para permitir el ajuste del proceso de fabricación en varios niveles de acción y mantener un estado de control. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 61

62 Elementos de Validación Calificación Operacional (OQ) Esos niveles de acción deben ser evaluados, establecidos y documentados durante la validación del proceso para determinar la capacidad del proceso y la habilidad para evitar acercarse a las "condiciones del peor de los casos. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 62

63 Elementos de Validación Calificación Operacional (OQ) Cuando se comienza el proceso, opera el equipo como se requiere? Conectan y desconectan los relevadores ( relays ) cuando se alcanzan los valores establecidos? Abren y cierran las válvulas a los valores especificados? 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 63

64 Elementos de Validación Calificación Operacional (OQ) Están el agua de enfriamiento u otros fluídos necesarios para el proceso fluyendo a la velocidad requerida para el desempeño especificado? Suenan las alarmas a los valores establecidos? Se conocen los parámetros de control? 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 64

65 Elementos de Validación Calificación Operacional (OQ) Están los instrumentos que miden los parámetros calibrados? Es el desempeño del equipo estable? Se han determinado itinerario y actividades de mantenimiento del equipo para el desempeño adecuado a largo plazo? 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 65

66 Elementos de Validación Calificación Operacional (OQ) En resumen: Opera el proceso dentro de los límites establecidos? 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 66

67 Elementos de Validación Calificación Operacional (OQ) Consideraciones importantes Límites de control de proceso (tiempo, temperatura, presión, condiciones de configuración, etc..) Parámetros de software Especificaciones de materia prima Procedimientos de operación de proce Requerimientos de manejo de material 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 67

68 Elementos de Validación Calificación Operacional (OQ) Consideraciones importantes Control de cambios de proceso Estabilidad y capacidad a corto plazo del proceso (estudios de latitud y tablas de control) Modos de falla potencial, niveles de acción y condiciones en el peor de los casos (modo de falla y análisis de efectos (FMEA), análisis de árbol de fallas (FTA)) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 68

69 Elementos de Validación Calificación Operacional (OQ) Consideraciones importantes Entrenamiento El uso de técnicas estadísticamente válidas tales como experimentos de muestreo para establecer parámetros claves del proceso y experimentos diseñados estadísticamente para optimizar el proceso se pueden usar durante esta fase. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 69

70 Elementos de Validación Calificación Operacional (OQ) Prueba en el peor de los casos Los parámetros de proceso deben ser estudiados para asegurar que darán como resultado productos que cumplan todos los requerimientos definidos bajo todas las condiciones anticipadas de fabricación. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 70

71 Elementos de Validación Prueba en el peor de los casos Cuáles son las condiciones que pueden afectar el proceso negativamente? Analizar cómo se comporta el proceso cuando esas condiciones ocurren Identificar señales cuando esas condiciones ocurren 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 71

72 Elementos de Validación Prueba en el peor de los casos Entender reacción del proceso cuando se dan esas condiciones Incluir información acerca de el peor de los casos en el plan y los métodos de control del proceso No se ejecuta para determinar reproduciblidad 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 72

73 Elementos de Validación Prueba en el peor de los casos (Para procesos dependiente del equipo) Diseño de Experimentos Límites operacionales Límites ambientales Cambios en lotes de material Cambio de operadores Movimiento de equipo de fabricación Otros 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 73

74 Elementos de Validación Prueba en el peor de los casos (Procesos dependientes del personal) Fuentes de tensión Límites ambientales (comodidad, factores ergonómicos) Fatiga Tareas repetitivas Otros 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 74

75 Elementos de Validación Prueba en el peor de los casos (Para sistemas auxiliares) Desempeño bajo condiciones de estrés Carga máxima que se puede utilizar 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 75

76 Elementos de Validación Calificación de Desempeño (PQ) En esta fase el objetivo clave es demostrar que el proceso producirá de manera consistente un producto aceptable bajo condiciones normales de operación. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 76

77 Elementos de Validación Calificación de Desempeño (PQ) Los estudios del proceso deben simular las condiciones que se encontrarán durante la fabricación real. Estos estudios deben incluir el rango de condiciones tal como se define por los diferentes niveles de acción permitidos en procedimientos operativos tal como se establece la fase OQ. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 77

78 Elementos de Validación Calificación de Desempeño (PQ) Los estudios deben repetirse suficientes veces para asegurar que los resultados sean significativos y consistentes. Los datos de proceso y de producto se deben analizar para determinar cual es el rango normal de variación para el proceso. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 78

79 Elementos de Validación Calificación de Desempeño (PQ) Conocer la variación normal del proceso es importante para determinar si está operando en un estado de control y si es capaz de producir el resultado específico de manera consistente 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 79

80 Elementos de Validación Calificación de Desempeño (PQ) Consideraciones importantes Parámetros de producto y proceso y procedimientos establecidos en OQ Aceptabilidad del producto Aseguramiento de la capacidad de proceso tal como se establece en OQ Repetibilidad del proceso, estabilidad del proceso a largo plazo 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 80

81 Elementos de Validación Resultados de OQ y PQ Desarrollo de atributos para monitoreo y mantenimiento continuos. Los datos de proceso y de producto deben ser analizados para identificar y eliminar o reducir cualquier variación debida a causas controlables. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 81

82 Elementos de Validación Causas controlables de variación Temperatura Humedad Variaciones de suministro eléctrico Vibración Contaminantes ambientales Pureza del agua usada en el proceso 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 82

83 Elementos de Validación Causas controlables de variación Luz Factores humanos (entrenamiento, factores económicos, tensión, etc.) Variabilidad de los materiales Desgaste del equipo 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 83

84 Elementos de Validación Informe final Resume y presenta todos los protocolos y resultados Deriva conclusiones relacionadas con el estado de validación del proceso Debe ser revisado y aprobado por el equipo de validación y la administración 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 84

85 Elementos de Validación Mantenimiento de un estado de validación Monitoreo y control Investigar causa de tendencias negativas Tomar acción correctiva/preventiva Considerar revalidación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 85

86 Elementos de Validación Mantenimiento de un estado de validación Cambios en los procesos y/o el producto se deben evaluar para detectar efecto y extensión de revalidación considerada Procedimientos Equipo Personal 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 86

87 Elementos de Validación Mantenimiento de un estado de validación Cambios en materia prima Ingrediente activo Excipientes Referirse a guías SUPAC de FDA para ver ejemplos de clasificación de cambios 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 87

88 Elementos de Validación Mantenimiento de un estado de validación Estado de control continuado Cambios en la materia prima y/o procesos, que pasen sin ser detectados, y considerados en el momento como sin consecuencias (por ejemplo, un proceso de esterilización). La revalidación periódica se debe considerar para ese tipo de proceso. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 88

89 Elementos de Validación Revalidación Evaluación documentada; debe incluir: resultados históricos a partir de indicadores de calidad cambios en los productos cambios en el proceso cambios en el requerimiento externo (regulaciones o normas) otros 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 89

90 Elementos de Validación Revalidación Puede no ser tan extensa como la validación inicial Ejemplos para discusión Una nueva pieza de equipo Cambio en suplidor de materia prima 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 90

91 Elementos de Validación Ejemplos de razones para revalidar Cambios en el proceso Cambios en el diseño de producto que afectan el proceso Tendencias negativas en indicadores de calidad Transferencia de procesos desde una instalación a otra 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 91

92 Elementos de Validación Productos farmacéuticos Validar todos los pasos de fabricación, tales como limpieza, pesadas, medidas, mezclado, llenado, empaque y etiquetado APIs Validar los pasos de fabricación críticos que pueden afectar la calidad y pureza del API 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 92

93 Elementos de Validación Formas Sólidas Orales

94 Elementos de Validación Formas Sólidas Orales 21 CFR (a)(3) Adecuacidad de la mezcla para asegurar uniformidad y homogeneidad Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units - Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment, DRAFT GUIDANCE,, FDA, October /4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 94

95 Elementos de Validación Pauta de FDA para pruebas de uniformidad y homogeneidad de mezcla y unidades de formas sólidas orales Describe los procedimientos para: Evaluar la adecuacidad de la mezcla Correlacionar los resultados para la mezcla y las formas orales 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 95

96 Elementos de Validación Pauta de FDA Formas Sólidas Orales Describe los procedimientos para: Establecer los criterios iniciales para procedimientos de control a utilizarse en la fabricación de rutina No establece requisitos legales 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 96

97 Elementos de Validación Pauta de FDA Formas Sólidas Orales Describe los procedimientos para: Establecer los criterios iniciales para procedimientos de control a utilizarse en la fabricación de rutina No establece requisitos legales 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 97

98 Elementos de Validación Pauta de FDA Formas Sólidas Orales Muestreo estratificado Muestrear unidades de producto a intervalos predeterminados y colectar muestras representativas de puntos específicamente determinados durante las operaciones de compresión o llenado que tienen el mayor potencial para producir resultados de análisis extremadamente altos o bajos. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 98

99 Elementos de Validación Pauta de FDA Formas Sólidas Orales Los resultados de análisis del muestreo estratificado se utilizan para: Monitorear las partes del proceso que es responsable por la mayor variabilidad en el proceso Desarrollar un procedimiento de control que asegure una mezcla adecuada y uniformidad de contenido en las unidades de producto terminado 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 99

100 Elementos de Validación Pauta de FDA Formas Sólidas Orales Provee recomendaciones sobre cómo: Conducir muestreo y análisis de muestras Establecer los criterios iniciales para el muestreo estratificado de unidades de formas sólidas orales en-proceso y evaluación de resultados Analizar las muestras estratificadas y evaluar los datos 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 100

101 Elementos de Validación Pauta de FDA Formas Sólidas Orales Provee recomendaciones sobre cómo: Correlacionar los resultados de la muestra estratificada con los datos de la mezcla Evaluar la uniformidad de la mezcla Correlacionar los datos de la muestra estratificada con los datos de las unidades terminadas y evaluar la uniformidad de contenido 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 101

102 Elementos de Validación Pauta de FDA Formas Sólidas Orales Provee recomendaciones sobre cómo: Probar los lotes de exhibición y de validación para adecuacidad de la mezcla Probar y evaluar los lotes de fabricación rutinaria Informar del uso de muestreo en la aplicación de droga nueva (NDA, ANDA) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 102

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105 Tipos de Validación

106 Tipos de Validación Prospectiva Validación conducida antes de la distribución de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricación revisado, donde las revisiones pueden afectar las características del producto. * * Pauta de Validación de FDA 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 106

107 Tipos de Validación Prospectiva Validación de procesos prospectiva es requerida, particularmente para aquellos productos que han sido introducidos en los últimos 7 a 8 años, o para aquellos en los cuales se han hecho cambios de fabricación. * Pauta para Inspección de Formas Sólidas Orales, Enero /4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 107

108 Tipos de Validación Prospectiva La validación de procesos para APIs se debe completar antes de la distribución comercial del producto final farmacéutico fabricado con ese API. * ICH Q7A, Agosto /4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 108

109 Tipos de Validación Prospectiva (ICH Q7A) En general, tres lotes consecutivos con resultados aceptables (aplica también a la validación concurrente) En algunos casos se pueden necesitar corridas de proceso adicionales (por ejemplo, procesos complejos o extensos) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 109

110 Tipos de Validación Retrospectiva Validación de un proceso para un producto ya en distribución basada en datos acumulados de producción, de prueba y de control. * Considerada por FDA de valor antes que se desarrollaran métodos más científicos para validar los procesos * Pauta de Validación de FDA 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 110

111 Tipos de Validación Retrospectiva Es posible su uso para validar, en cierta medida, productos que han estado en el mercado por varios años sin suficiente validación prospectiva Puede también ser útil para aumentar la validación prospectiva de productos nuevos o procesos con cambios 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 111

112 Tipos de Validación Retrospectiva No es meramente el repaso de resultados de prueba de el producto final El proceso de fabricación debe ser específico y el mismo cada vez que se fabrica un lote 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 112

113 Tipos de Validación Retrospectiva Especificidad en: Especificaciones de materia prima (incluyendo tamaño de partícula cuando sea necesario) Especificaciones de producto en-proceso Características operacionales del proceso (tiempo, temperatura, humedad y parámetros de equipo) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 113

114 Tipos de Validación Retrospectiva Especificidad en: Instrucciones de fabricación Resultados de prueba Deben ser resultados numéricos En caso de fallos de lotes atribuídos al proceso, se debe concluir que el proceso no está validado y no es adecuado. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 114

115 Tipos de Validación Retrospectiva (ICH Q7A) Excepción para procesos bien establecidos utilizados sin cambios significativos a la calidad del API debido a cambios en: Materia prima Equipo Sistemas Facilidades Proceso de fabricación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 115

116 Tipos de Validación Retrospectiva (ICH Q7A) Se puede usar cuando: Los atributos críticos de calidad y los parámetros críticos de proceso se han identificado Se han establecido criterios y controles de aceptación de producto en-proceso adecuados 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 116

117 Tipos de Validación Retrospectiva (ICH Q7A) Se puede usar cuando: Fallos de proceso/producto son atribuíbles mayormente a errores de operador o fallos esporádicos de equipo no relacionado a la suficiencia del equipo Los perfiles de impurezas se han establecido para el API existente 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 117

118 Tipos de Validación Retrospectiva (ICH Q7A) Los lotes de API deben ser: Representativos de todos los lotes producidos durante el período de revisión, incluyendo aquellos que fallaron especificaciones Suficiente en número para demostrar la reproducibilidad del proceso (10-30 lotes) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 118

119 Tipos de Validación Retrospectiva (ICH Q7A) Se pueden analizar muestras de retención para obtener datos para validar retrospectivamente el proceso. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 119

120 Tipos de Validación Concurrente Distribución comercial de producto concurrente con la aprobación de cada lote de validación Puede ser aceptable para: Medicamentos huérfanos Productos con vida útil muy breve Productos de uso limitado (por ejemplo, algunos radiofarmacéuticos) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 120

121 Tipos de Validación Concurrente FDA evaluará: La justificación de la compañía para distribuir lotes individuales antes de completar los lotes de validación (incluyendo el desarrollo del producto y del proceso) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 121

122 Tipos de Validación Concurrente FDA evaluará: El protocolo/plan y datos disponibles para verificar que existen controles y pruebas adecuadas antes de aprobar cada lote para distribución, y que proveen para la evaluación adecuada y oportuna de la validez del proceso una vez se hayan completado los lotes de validación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 122

123 Tipos de Validación Concurrente FDA evaluará: El programa de la compañía para monitorear los lotes distribuídos y provisiones para una respuesta rápida a información que sugiera que el proceso no está bajo control (fallos de lotes subsiguientes, problemas de producción relacionados al diseño o desempeño de equipo, querellas, etc.) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 123

124 Tipos de Validación Concurrente (ICH Q7A) Se utiliza cuando no hay datos disponibles de corridas de producción replicadas Número limitado de lotes de API producidos Lotes de API producidos con poca frecuencia Lotes de API producidos usando un proceso validado que ha sido modificado 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 124

125 Tipos de Validación Concurrente (ICH Q7A) Los lotes de API se pueden aprobar y utilizar en la fabricación de productos farmacéuticos para distribución comercial basándose en el monitoreo y prueba cabal de los lotes de API 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 125

126 Tipos de Validación Monitoreo, evaluación y ajuste continuo Utilizando ciencias farmacéuticas avanzadas, principios de ingeniería y tecnologías de control de fabricación (Tecnologías Analíticas de Proceso, conocidas por sus siglas en inglés PAT ) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 126

127 Tipos de Validación Monitoreo, evaluación y ajuste continuo Para procesos desarrollados y controlados de esta manera podría no ser necesario fabricar múltiples lotes de validación antes de distribuir comercialmente el producto 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 127

128 Métodos Estadísticos y Herramientas para Validación

129 Métodos Estadísticos y Herramientas para Validación Diseño de Experimentos (DOE) Un experimento diseñado involucra cambiar a propósito una o más entradas (inputs) y medir el efecto resultante en una o más salidas (outputs) Se pueden usar para obtener un entendimiento de los parámetros críticos de control 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 129

130 Métodos Estadísticos y Herramientas para Validación Pruebas de Hipótesis Se pueden utilizar para determinar si hay diferencias significativas en los atributos críticos de calidad (por ejemplo, potencia) entre múltiples lotes de producto (por ejemplo, los lotes de validación) por medio de comparar estadísticamente los promedios y las desviaciones estándar del (los) atributo(s) bajo evaluación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 130

131 Métodos Estadísticos y Herramientas para Validación Estudio de Capacidad Mide la habilidad del proceso para cumplir consistentemente con las especificaciones Es apropiado para características medibles en donde los fallos se deben a las variaciones y a condiciones fuera de objetivo 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 131

132 Métodos Estadísticos y Herramientas para Validación Refiérase al documento Orientación de Validación de Proceso de la GHTF para ejemplos adicionales Los métodos discutidos son comúnmente usados por la industria de dispositivos médicos, pero pueden ser utilizados a mayor o menor grado por la industria farmacéutica. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 132

133 Resumen

134 Resumen Actividades de Validación Formar un equipo multi-funcional para validación Planear el enfoque y definir los requerimientos Identificar y describir los procesos Especificar los parámetros de proceso y el resultado deseado Crear un plan maestro de validación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 134

135 Resumen Actividades de Validación Seleccionar los métodos y herramientas para validación Crear protocolos de validación Llevar a cabo IQ, OQ, PQ y documentar los resultados Determinar controles de procesos continuos 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 135

136 Resumen Actividades de Validación Preparar el informe final y asegurar la aprobación de la administración Controlar el proceso de manera continua 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 136

137 Resumen Mantener un estado de validación Monitorear y controlar el proceso de manera continua Revalidar según sea apropiado 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 137

138 Acrónimos

139 Acrónimos FDA siglas en inglés para la Administración de Alimentos y Drogas (Food and Drug Administration) CFR siglas en inglés para el Código Federal de Regulaciones (Code of Federal Regulations) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 139

140 Acrónimos API siglas en inglés para ingredientes farmacéuticos activos ( Active Pharmaceutical Ingredients ) GHTF siglas en inglés para el Grupo de Trabajo para la Harmonización Global (Global Harmonization Task Force) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 140

141 Acrónimos DQ siglas en inglés para Calificación de Diseño ( Design Qualification ) IQ - siglas en inglés para Calificación de Instalación ( Installation Qualification ) OQ - siglas en inglés para Calificación Operacional ( Operational Qualification ) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 141

142 Acrónimos PQ - siglas en inglés para Calificación de Desempeño ( Performance Qualification ) FMEA - siglas en inglés para Modo de Falla y Análisis de Efectos ( Failure Mode and Effects Analysis ) FTA - siglas en inglés para Análisis de Arbol de Fallas ( Fault Tree Analysis ) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 142

143 Acrónimos PAT - siglas en inglés para Tecnologías Analíticas de Proceso ( Process Analytical Technologies) FD&C Act Acta de Alimentos, Drogas y Cosméticos del FDA ( Food, Drug and Cosmetic Act ) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 143

144 Acrónimos ICH siglas en inglés para la Conferencia Internacional de Harmonización ( International Conference of Harmonization ) SUPAC Scale-Up and Post-Approval Changes 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 144

145 Acrónimos NDA siglas en inglés para Aplicación de Droga Nueva ( New Drug Application ) ANDA - siglas en inglés para Aplicación Abreviada de Droga Nueva ( Abbreviated New Drug Application ) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 145

146 Acrónimos DOE siglas en inglés para Diseño de Experimentos ( Design of Experiments ) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 146

147 Referencias

148 Referencias GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION, FDA, MAY Orientación de Validación de Proceso, GHTF, Junio 29, /4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 148

149 Referencias Sec Process Validation Requirements for Drug Products and Active Pharmaceutical Ingredients Subject to Pre-Market Approval (CPG 7132c.08), FDA, Revised 3/12/04 cpg/cpgdrg/cpg html 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 149

150 Referencias Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units - Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment, DRAFT GUIDANCE,, October dft.htm 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 150

151 Referencias GUIDE TO INSPECTIONS OF ORAL SOLID DOSAGE FORMS PRE/POST APPROVAL ISSUES FOR DEVELOPMENT AND VALIDATION, January solid.html 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 151

152 Referencias GUÍA PARA LAS INSPECCIONES DE FABRICANTES DE FÁRMACOS EN FORMAS DE DOSIFICACIÓN CGMPR, FDA, Octubre dosage.htm 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 152

153 Referencias Guidance for Industry Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients, ICH, August pdf 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 153

154 Referencias Pautas del Centro de Drogas, FDA (en inglés) Pautas de FDA en Español iachome.htm#spanish 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 154

155 Referencias Página de Internet de PAT de FDA 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 155