1. Efectos secundarios negativos de la fecundación

Transcripción

1 nº 451 / 15 enero 2015 correspondencia: justo.aznar@ucv.es La fecundación in vitro (FIV) tiene objetivos problemas éticos. En este número se comenta cómo utilizando una terapéutica alternativa a la FIV, la microcirugía de las trompas, se pueden conseguir índices de embarazos similares, o incluso superiores, a la FIV, y sin ninguna dificultad ética. La reprogramación celular de las células adultas es un arma terapéutica de gran interés en la medicina regenerativa y reparadora. En este artículo se incluye un artículo del prestigioso investigador, Manuel Serrano, en el que se analiza el tema. 1. Regeneración del tejido cardiaco lesionado 2. Es reversible la ligadura de trompas? 1. Efectos secundarios negativos de la fecundación in vitro 2. Cómo se inició la pandemia del Sida? 3. Se mejoran las condiciones de uso de las células madre de sangre de cordón umbilical 4. Se legaliza en Austria la adopción de niños por parejas homosexuales 5. Seguidores de Richard Dawkins en las redes de comunicación 6. Puede afectar a la calidad de los embriones extraerles un blastómero? 7. Prevalencia de las enfermedades de transmisión sexual 8. Tasa de fertilidad en Europa 9. Ventajas del uso de células madre del cordón umbilical 1. Reprogramación celular 2. Análisis clínico y bioético de la elección parental: parto doméstico vs. hospitalario. 3. Posibilidad del uso de células madre para el tratamiento de la diabetes.

2 aa Uno de los campos de la medicina regenerativa con mayor proyección clínica es el de regeneración cardiaca. Sin embargo, los logros hasta ahora conseguidos son moderados. En una revisión en Nature Medicine (20; ,2014) se aborda este tema ampliamente. En ella se comenta que, sobre la base de la evidencia acumulada en los últimos 10 años, en la mayoría de las veces usando modelos animales, se comenta que los cardiomiocitos por ellos mismos son la principal fuente para la renovación de los cariomiocitos lesionados en el corazón de los mamíferos adultos. En relación con ello se plantea quienes pueden ser más eficaces en esta regeneración, las células progenitoras cardiacas del propio paciente o cardiomiocitos producidos a partir de células de otros individuos o del propio paciente. En este sentido se comenta que: Aunque las células progenitoras de células cardiacas del propio corazón lesionado pueden producir nuevos cardiomiocitos, esto ocurre a muy bajos niveles, lo que seguramente tiene una escasa relevancia fisiológica. La otra gran esperanza está puesta en el trasplante de progenitores de células cardiacas autólogas (del propio paciente) o alogénicas (de otro individuo de la misma especie), sin embargo dicha posibilidad se ha mitigado, pues lo beneficios clínicos obtenidos son hasta ahora modestos. Probablemente resultados más esperanzadores se podrán dar si se utilizan como células productos de cardiomiocitos, células madre embrionarias o células ips. Sin embargo, con respecto a las primeras hay que tener en cuenta los graves problemas éticos que su uso conlleva. De todas formas antes de que las experiencias con estas células puedan trasladarse a la clínica médica habrá que esclarecer los mecanismos moleculares que su producción conlleva. Sin embargo, y a pesar de estas dificultades, no cabe duda que la regeneración cardiaca utilizando células madre adultas o células adultas reprogramadas es un importante arma terapéutica, que sin duda reportará indudables beneficios clínicos. aa Unas mujeres en España se realizan una ligadura de trompas para no tener más hijos. Sin embargo, entre un 10% y un 15% de ellas desean tener un hijo en algún momento posterior por diversas situaciones personales. Algunas de ellas optan para ello por la reproducción asistida, desconocedoras de que esta ligadura puede ser reversible mediante microcirugía, que logra más embarazos que la reproducción asistida y resulta más barata en términos económicos. La técnica de microcirugía empleada para revertir la ligadura de trompas ofrece una tasa media del 55% de éxito de embarazos superando el 70% en mujeres menores de 35 años. El éxito de la intervención depende de varios factores. El primero es la edad. Por encima de los 40 años, los porcentajes de éxito de concebir un hijo son mucho menores. En mujeres menores de 35 años, las tasas de embarazos conseguidas van del 70% al 85%. Por encima de los 50 años, no se realiza la intervención. En segundo lugar, es importante valorar cómo se realizó la ligadura de trompas. Si se ha extirpado la trompa o la parte distal de la misma (las fimbrias), no se puede realizar la intervención. Es importante también que se haya preservado una cierta longitud de las trompas de, al menos, 4 cms, ya que si no pierden funcionalidad. La reversión de la ligadura de trompas tiene otra ventaja, que no hay periodos limitados de tratamiento, como en la fecundación in vitro, por ejemplo, ya que la concepción se produce de modo natural y se evita el riesgo de embarazos múltiples. Una vez solucionado el problema, se puede optar a tener los embarazos que se 2

3 desee sin requerir ningún otro procedimiento. Por el contrario, existe un 10% más de riesgo de que se produzca un embarazo ectópico (extrauterino). La intervención dura hora y media, se realiza con anestesia general y ayuda de microscopio. Se elimina la zona anudada y se cosen los dos extremos con suturas no visibles al ojo humano. Se cierra la incisión y se infiltra suero a través del útero y las trompas para comprobar que queda bien resuelta la obstrucción. Al día siguiente, la paciente vuelve a casa (José Ángel Minguez Milio. Clínica Universidad de Navarra ). aa Todos somos conocedores de la importancia de la reprogramación celular, especialmente en lo que hace referencia a la medicina regenerativa y reparadora, sobre todo si se tiene en cuenta que con su uso se solventan gran parte de los problemas éticos que plantea el uso de células madre embrionarias. Sin embargo, la reprogramación celular aun presenta objetivas dificultades biológicas, que deberán ser resueltas antes de ser utilizadas habitualmente en la clínica médica. Por ello, nos ha parecido de interés reproducir aquí, un artículo del prestigioso investigador Manuel Serrano, publicado por la Sociedad Española de Bioquímica Molecular, y reproducido en Madridmás, en octubre de 2014 (http//wwwmadridnmas.org/canales/salud-biomedicina /análisis/ la-reprogramación- celular) Afirma Serrano: Se está empezando a entender la plasticidad celular y a manipularla de manera controlada. Este nuevo campo de investigación puede suponer una revolución para la medicina celular regenerativa. Entre otros muchos retos pendientes, como el de dirigir los tipos celulares deseados, queda por resolver la posible relación entre plasticidad celular y cáncer. Hace tan sólo 6 años, Shinya Yamanaka sorprendió a la comunidad científica al descubrir que era posible convertir cualquier tipo celular diferenciado en células madre embrionarias (Takahashi and Yamanaka, 2006). De un plumazo se eliminaron todas las barreras técnicas y éticas que habían frenado la investigación sobre este tipo de células humanas, y a la vez comenzó un campo de investigación fascinante sobre la plasticidad de las células. Hoy día es posible convertir células de piel (por ejemplo, fibroblastos de la endodermis que suelen ser las células más usadas por su fácil acceso y cultivo) en tipos celulares tan diversos como neuronas, hepatocitos o cardiomicitos. Este paso, que puede hacerse directamente sin pasar por el estado de célula madre embrionaria, es lo que se llama reprogramación directa (Ladewig et al., 2013). Sin embargo, la reprogramación embrionaria original de Yamanaka sigue siendo el método más prometedor para una futura medicina celular regenerativa debido a que las células madre embrionarias se multiplican con enorme rapidez y facilidad y mantienen intactas sus propiedades y su integridad genética, algo que no pasa con los tipos celulares adultos que no crecen con la misma rapidez y que tienen tendencia a acumular alteraciones genéticas. La reprogramación química La reprogramación celular elimina las barreras éticas en la investigación con células madre y abre el estudio de la plasticidad celular. Una limitación muy importante de la reprogramación celular, tanto la embrionaria como la directa, es el hecho de que requiere introducir genes exógenos en las células parentales. Esto genes son en su mayoría factores de transcripción y muchos de ellos tienen propiedades oncogénicas. Por otro lado, los factores citados sólo se pueden introducir de manera eficiente y poco inmunogénica usando vectores de tipo retroviral que tienen la propiedad de integrarse al azar en el genoma y esto se sabe que conlleva un riesgo de producir lesiones oncogénicas. Por estos motivos hay un enorme interés 3

4 en conseguir la reprogramación usando exclusivamente suplementos en los medios de cultivo, tanto péptidos activos como factores de crecimiento o citoquinas, como compuestos químicos que imiten la función de los factores de reprogramación genéticos (Li et al., 2012). Se ha avanzado mucho en esta dirección. Por ejemplo, algunos de los factores originales de Yamanaka se han podido sustituir por compuestos químicos, se han descubierto otros compuestos químicos que potencian la reprogramación, pero aún no se ha conseguido la reprogramación embrionaria completa sin usar factores genéticos. Reprogramación por pasos Hasta ahora sólo es posible la reprogramación embrionaria cuando se introducen simultáneamente todos los factores genéticos (generalmente cuatro). Sin embargo hay muchas sospechas de que la reprogramación no ocurre en un solo paso (Polo et al., 2012). De hecho, la reprogramación suele implicar un plazo de tiempo extrañamente dilatado, normalmente 2 semanas. Qué pasa durante todo este tiempo es algo que se está empezando a diseccionar pero que todavía es muy oscuro. Uno de los grandes objetivos es conseguir una reprogramación por etapas, con sucesivas paradas en estados intermedios estables, pero esto aún no se ha conseguido. El deconstruir la reprogramación en etapas permitiría analizar separadamente cada etapa y optimizarla. Reprogramación eficiente La baja eficiencia del proceso de reprogramación es una dificultad añadida para la caracterización bioquímica del proceso de reprogramación. Las eficiencias más altas de reprogramación conseguidas están en el orden del 10% (es decir, una de cada diez células tratadas alcanzan el estado de célula madre embrionaria, mientras que el resto son procesos abortivos que terminan en apoptosis o senescencia celular). En nuestro laboratorio hemos contribuido a la solución de este problema identificando a los genes supresores de tumores p16ink4a, p19arf y p53 como barreras importantes para la reprogramación (Li et al., 2009; Marion et al., 2009). Estos genes se pueden silenciar transitoria y reversiblemente y de este modo conseguir eficiencias del 10% sin por ello perder la funcionalidad posterior de estos genes supresores. Reprogramación intermedia Las células madre embrionarias, a pesar de sus ventajas, como crecer rápida y establemente, presentan algunas limitaciones. Una de ellas es la dificultad, todavía no resuelta, de diferenciarlas in vitro de manera controlada y homogénea (es decir, conseguir diferenciaciones de todas las células parentales y únicamente en el tipo celular deseado). Una solución a este problema podría ser el renunciar a la reprogramación embrionaria y conformarse con reprogramaciones parciales o intermedias que hipotéticamente podrían ser ventajosas. Estos estadios intermedios no están bien caracterizados ni son estables, pero sí que hay evidencias experimentales de que una exposición transitoria de las células parentales a los factores de reprogramación las convierte por un tiempo en un estado plástico desde el cual es posible dirigir su diferenciación de manera más eficiente (Kurian et al., 2013). Como quizás se pueda intuir por lo anterior, una gran pregunta aún sin resolver es si la reprogramación embrionaria recapitula marcha atrás los procesos de diferenciación, o si por el contrario es un camino totalmente independiente que lleva al punto de partida embrionario por un atajo. Reprogramación y cáncer Aún hay muchas preguntas pendientes sobre qué papel juega la reprogramación celular en el cáncer (Suva et al., 2013). Hay dos visiones no necesariamente en conflicto sobre este punto. Según una de ellas, el cáncer implica un proceso aberrante e incompleto de reprogramación (reprogramación oncogénica). Según otra visión, inducir la reprogramación en células cancerosas puede permitir a la célula tumoral reconducirse por un proceso de diferenciación que cancelaría el fenotipo tumorigénico (reprogramación anti-oncogénica). Todavía se sabe demasiado poco como para aventurar si alguna de estas posibilidades será relevante. 4

5 Referencias 1. Kurian, L., Sancho-Martinez, I., Nivet, E., Aguirre, A., Moon, K., Pendaries, C., Volle-Challier, C., Bono, F., Herbert, J.M., Pulecio, J., et al. (2013). Conversion of human fibroblasts to angioblast-like progenitor cells. Nat Methods 10, Ladewig, J., Koch, P., and Brustle, O. (2013). Leveling Waddington: the emergence of direct programming and the loss of cell fate hierarchies. Nat Rev Mol Cell Biol 14, Li, H., Collado, M., Villasante, A., Strati, K., Ortega, S., Canamero, M., Blasco, M.A., and Serrano, M. (2009). The Ink4/ Arf locus is a barrier for ips cell reprogramming. Nature 460, Li, W., Jiang, K., and Ding, S. (2012). Concise review: A chemical approach to control cell fate and function. Stem Cells 30, Marion, R.M., Strati, K., Li, H., Murga, M., Blanco, R., Ortega, S., Fernandez-Capetillo, O., Serrano, M., and Blasco, M.A. (2009). A p53-mediated DNA damage response limits reprogramming to ensure ips cell genomic integrity. Nature 460, Polo, J.M., Anderssen, E., Walsh, R.M., Schwarz, B.A., Nefzger, C.M., Lim, S.M., Borkent, M., Apostolou, E., Alaei, S., Cloutier, J., et al. (2012). A molecular roadmap of reprogramming somatic cells into ips cells. Cell 151, Suva, M.L., Riggi, N., and Bernstein, B.E. (2013). Epigenetic reprogramming in cancer. Science 339, Takahashi, K., and Yamanaka, S. (2006). Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 126, aa Un reciente artículo 1 plantea el dilema clínico y ético que supone la elección de los padres acerca de programar el parto en la propia casa en vez de acudir al hospital. Aunque el parto doméstico presenta un riesgo de complicaciones bajo, las cifras de muerte neonatal son netamente superiores a las que se observan en los partos realizados en un medio hospitalario. Los autores del artículo afirman que más allá del riesgo de muerte para el neonato, es importante valorar el riesgo de complicaciones como hipoxia o isquemia, que pueden desencadenar daños cerebrales con posibilidad de secuelas futuras para el niño. En un documento del American College of Obstetricians and Gynecologists, publicado en , se ofrecen datos comparativos muy significativos sobre complicaciones que se presentan en los partos en casa frente a los hospitalarios. A excepción de las ya comentadas cifras de muerte perinatal, el resto de parámetros reflejados en el estudio muestran menor prevalencia en el caso del parto en casa, como son las infecciones maternales, laceraciones de tercer y cuarto grado, número de cesáreas, utilización de ventosa o fórceps, o episiotomías. El número de partos prematuros y los nacidos con bajo peso fue también menor entre los partos realizados en casa que en los hospitalarios. Debe tenerse en cuenta que para los partos programados en casa se realizan procesos de selección previos, en el que son las mujeres sanas y los embarazos sin complicaciones los indicados para esta práctica. Las cifras ventajosas observadas en los partos domésticos pueden verse afectadas, por tanto, por el sesgo producido por la selección de las embarazadas con menos riesgo. Según se afirma en el artículo comentado, la decisión de parir en casa es tomada en ocasiones por el temor a la excesiva medicalización del parto hospitalario o al elevado número de cesáreas. Pero, apuntan, una mala o insuficiente información a la embarazada acerca de los riesgos del parto extrahospitalario, que resulta imprescindible para tomar la mejor decisión, puede abocar a la mujer a asumir riesgos que no ha valorado convenientemente. La ausencia de datos sobre la evolución a largo plazo de los niños nacidos en partos extrahospitalarios, para la valoración de las posibles secuelas, hace que quizá se infravaloren los riesgos del parto no asistido, que pueden ser, como se ha dicho, otros más allá del desenlace fatal. 5

6 El derecho a la autonomía de la madre acerca de cómo vivir el parto de su hijo debe ser respetado, pero ello exige paralelamente una información veraz sobre los riesgos que se asumen con cada decisión, cuyas consecuencias afectarán no solo a ella, sino a su hijo, que en este caso, no puede opinar. Humanizar el parto hospitalario, limitar el intervencionismo excesivo y escuchar a la madre y sus necesidades parece una buena opción para promover más partos exitosos, más niños sanos y más madres felices tras su experiencia. Julio Tudela Cuenca Observatorio de Bioética Universidad Católica de Valencia. Tabla 1. Resultados de partos planificados en casa versus centro hospitalario sobre madres y neonatos 3 Partos en casa Partos hospitalarios Odds Ratio Muerte neonatal en todos los nacidos 2,0/ ,9/ ,0 1,2-3,3 Muerte neonatal en neonatos sin anomalías 1,5/ ,4/ ,9 1,3-6,2 95% Confidence interval Episiotomía 7,0% 10,4% 0,26 0,24-0,28 Uso de fórceps o ventosa 3,5% 10,2% 0,26 0,24-0,28 Cesárea 5% 9,3% 0,42 0,39-0,45 Laceración de tercer o cuarto grado 1,2% 2,5% 0,38 0,33-0,45 Infección maternal 0,7% 2,6% 0,27 0,19-0,39 Referencias 1 De Crespigny L, Savulescu J. Homebirth and the Future Child. J Med Ethics doi: /medethics Planned Home Birth. ACOG 2011;473 (Reafirmed 2013). Opinions/Committee-on-Obstetric-Practice/Planned-Home-Birth. Accessed 14/01/ Wax JR, Lucas FL, Lamont M, Pinette MG, Cartin A, Blackstone DO. Maternal and newborn outcomes in planned home birth versus planned hospital births a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2010;203:243.e1 8. aa Uno de las áreas biomédicas en donde se ha puesto más esfuerzo para poder utilizar células madre con fines terapéuticos es la diabetes. En gran parte ello es debido al trabajo de Douglas Melton y su equipo, impulsado por la circunstancia de que Melton tiene dos hijos que padecen diabetes de tipo 1. El primero de ellos fue diagnosticado de esta enfermedad cuando era un niño y el segundo, una niña, cuando tenía 14 años. Durante dos décadas el equipo de Melton, en Harvard, ha intentado buscar nuevas posibilidades para tratar la diabetes con células madre. Ahora publican un artículo en Cell (159; , 2014) en el que da un paso importante para convertir células madre humanas en células β-pancreáticas funcionantes. Es sabido, que las células β-pancreáticas en la diabetes de tipo 1 son destruidas por un ataque inmunológico del propio paciente, siendo esto la causa de la enfermedad. En los trabajos de Melton, las células β-pancreáticas producidas pueden liberar insulina, igual que las células pancreáticas normales y si se implantan en ratones diabéticos hacen remitir su enfermedad. En los trabajos de Melton las células β-pancreáticas se pueden obtener tanto a partir de células madre embrionarias, como de células ips, derivadas de los propios pacientes. 6

7 El principal hallazgo del trabajo publicado en Cell es que se pone a punto un método que permite trasformar directamente, tanto las células madre embrionarias, como las células ips, en células β-pancreáticas. Ello ha supuesto al equipo de Melton y colaboradores una década de intenso esfuerzo experimental. El protocolo seguido por el equipo de Harvard es reproducible, pero laborioso, pues a las células madre se les hace crecer en un medio de laboratorio con 5 diferentes factores de crecimiento y 11 factores moleculares, que incluyen desde proteínas hasta azúcares, que se van añadiendo en proporciones precisas hasta obtener las células β-pancreáticas. Seguramente el aspecto técnico más novedoso es que con este método se consigue producir 200 millones de células β-pancreáticas en una sola muestra de 500 mililitros, en teoría cantidad suficiente para tratar a un paciente. Otro aspecto también importante, según Melton, es que las células β-pancreáticas se pueden derivar tanto de células madre embrionarias como de células ips. Sin embargo, algo hasta ahora no resuelto es que los pacientes de diabetes de tipo 1 pueden rechazar las células trasplantadas por un mecanismo inmunológico, pero Melton y su grupo están tratando de solucionar esta dificultad encapsulando físicamente las células β-pancreáticas obtenidas para hacerlas resistentes a los ataques inmunológicos. Sin duda, es éste un importante avance científico, que abre una puerta al tratamiento de una enfermedad tan prevalente como la diabetes de tipo 1, y que desde un punto de vista ético tiene la gran ventaja de que para producir las células β-pancreáticas se pueden utilizar células ips del propio paciente, lo que soslaya la dificultad ética existente cuando para conseguir dichas células se utilizan células madre embrionarias. Justo Aznar Director del Instituto de Ciencias de la Vida Universidad Católica de Valencia. 01 Se siguen detectando anomalías secundarias a la fecundación in vitro, en este caso en ratones. En efecto investigadores de la Universidad de California han comprobado que ratones producidos por fecundación in vitro eran insulino resistentes y metabolizaban la glucosa deficientemente, cuando se compraba con ratones generados por vía natural (Endocrinology 155: ,2014). Según los autores del trabajo la gran pregunta es tratar de descubrir si lo que ocurre en los animales ocurre también en los niños nacidos por fecundación in vitro. 02 La puesta en marcha del ferrocarril y el propio rio Congo favorecieron la expansión de la infección por el VIH en la década de los sesenta. En Science (346; 56, 2014), se analiza la evolución de dicha infección desde sus orígenes, en 1920, en cazadores de chimpancés. Alrededor de 1960 el desarrollo del ferrocarril favoreció la expansión de la infección hacia el sur del Congo. Recientemente el VIH cruzo el Atlántico por un profesor haitiano que volvía a su país. Partiendo de esos primeros pasos nació la pandemia del sida. 03 Es sabido el interés que existe alrededor del uso de células madre de la sangre de cordón umbilical para el tratamiento de diversas enfermedades, y en general en relación con la medicina regenerativa y ello, no solamente desde un punto de vista biomédico, sino también ético. Una dificultad importante es que a veces el número de células madre en la sangre de cordón es bajo. Ahora se ha puesto a punto un método para expandirlas (Science 345; 1509,2014), lo que podría ampliar de forma importante su utilización en la clínica humana. 04 El Tribual Constitucional austriaco considera que establecer diferencias en función de la orientación sexual no está justificado, por lo 7

8 que las parejas homosexuales austriacas podrán adoptar niños en las mismas condiciones que las parejas heterosexuales (Colpisa,AFP. Viena ). 05 Entre las diez primeras celebridades científicas hay dos que defienden activamente el ateísmo, Richard Dawkins (el tercero en la lista) y Sam Harris (el séptimo). Dawkins tiene 1 millón seguidores (Sciencie 345; , 2014). Ello indica lo bien que se mueven estos científicos en las redes sociales, posiblemente más en relación con su postura atea que por sus investigaciones científicas. 06 En ocasiones se plantea si extraer un blastómero a un embrión de ocho células puede traer problemas para ese embrión si posteriormente se implanta en el útero. En un trabajo publicado en Journal of Medical Ethics se evalúa esta posibilidad en ratones y se comprueba que los embriones de ratones a los que se extrae un blastómero tienen alteraciones de conducta y aumentan de peso corporal, tan temprano como en la segunda semana de vida. 07 La prevalencia de enfermedades de transmisión sexual es un importante problema sanitario. En Estados Unidos se dan alrededor de 20 millones de nuevos casos de enfermedades de transmisión sexual cada año la mitad de ellas entre personas de 15 a 25 años y el 38% en adolescente sexualmente activos de entre 14 y 19 años. En un reciente artículo (Annals of Internal Medicine 161; ,2014) se aborda este problema sanitario y se concluye que es necesario implantar programas de educación sexual para tratar de paliarlo, especialmente entre adolescente y adultos incluidos en grupos de riesgo elevado de contagio (Annlas of Internal Medicine 161; ,2014.) 08 Según datos de la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico (OCDE), publicado a primeros de diciembre de 2014, la tasa media de fertilidad europea es de 1.56 hijos por mujer, tasa muy alejada del 2.1 que se requiere para el reemplazo generacional. España es el segundo país europeo con menor tasa (1.32 hijos por mujer en edad fértil), el primero es Polonia (1.30 hijos). Cabe destacar este bajo índice polaco en un país que hasta hace poco se distinguía entre otras cosas, por una enraizada fe católica y abundantes familias numerosas. 09 Cada día aumenta el interés médico por el uso de células madre de sangre de cordón umbilical con fines biomédicos. También estimulado este interés por la falta de problemas éticos que su uso conlleva y por algunas ventajas sobre las células madre de médula osea como son: a) ausencia de riesgos para la donante, en este caso la madre que ha dado a luz y b) por la baja inmunogeneidad de la sangre de cordón umbilical, lo que dificulta el rechazo del material trasplantado y facilita el grado de histocompatibildad, lo que facilita encontrar una sangre adecuada para el paciente que requiere el trasplante. 8