Aplicaciones clínicas de las nuevas técnicas sobre genómica y proteómica
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- Ana Blanco Sánchez
- hace 8 años
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1 Las Perspectivas individual y social de la genómica y proteómica en España Aplicaciones clínicas de las nuevas técnicas sobre genómica y proteómica Jesús Millán Núñez-Cortés Universidad Complutense Hospital General Universitario Gregorio Marañón XXIV Jornadas AES. El Escorial. 2004
2 El hombre dentro de las especies (Carl LINNEO) Reino Animal Tipo Cordado Subtipo Vertebrado Clase Mamífero Orden Primate Familia Homínido Género Homo Especie Sapiens
3 El hombre, lo más complicado del universo ORIGEN Todas las células del cuerpo humano contribuyen a la herencia (pangénesis) Charles DARWIN, 1868 Sólo las células reproductoras se fusionan para crear la célula potencial que dará lugar al desarrollo de un nuevo individuo August WEISMANN, 1880
4 El hombre, lo más complicado del universo LA HERENCIA Toda célula se deriva de otra preexistente (división celular) Rudolf VIRCHOW; 1858 Los factores se transmiten de generación en generación (genética) Gregor MENDEL; 1865 El núcleo contiene filamentos que se dividen por mitades cuando las células se duplican, y cada célula hija recibe una parte (cromosomas) Walther FLEMMING; 1879 La herencia se lleva a cabo mediante la transmisión de una generación a otra de una sustancia con una constitución química y molecular claramente definida (cromatina) Augut WEISMANN; 1880 Los caracteres hereditarios se encuentran en forma de unidades que se trasmiten de generación en generación (genes) Hugo de VRIES; 1889 Los genes se ordenan a lo largo de los cromosomas y se transmiten desde cada progenitor (diversidad en la herencia de caracteres) Thomas Hunt MORGAN; 1926
5 El hombre, lo más complicado del universo EL MATERIAL GENÉTICO El núcleo celular contiene proteínas específicas (nucleína) Friedrich MIESCHER (1869) La nucleína contiene varios grupos ácidos (ácidos nucleicos) Richard ALTMANN (1889) La nucleína/ácidos nucleicos es el constituyente fundamental de la cromatina Edmund WILSON (1896) Identificación de la composición de los ácidos nucleicos (pentosa, fosfato, bases): Phoebus LEVENE (ARN:1920; ADN:1929) El ADN es el material genético Oswald AVERY (1944) El ADN es diferente según la especie Reglas de Chargaff : G+A = C+T ; A = T ; G =C Erwin CHARGAFF (1950) Las proteinas tienen una estructura de alfa-hélice Linus PAULING (1951); Lawrence BRAGG (1950) El modelo estructural del ADN James WATSON y Francis CRICK (1951) Se conoce el genoma humano Francis COLLINS ; Craig VENTER (2001)
6 Un viaje intelectual sobre la esencia de la vida George MENDEL Factores específicos que se transmiten de generación en generación Charles DARWIN Teorías sobre la evolución de la especie humana Walter SUTTON Los factores que se transmiten están en los cromosomas Thomas H. MORGAN Herencia de caracteres cromosómicos Francis GALTON Selección de caracteres. Herencia y Ambiente Charles DAVENPORT Análisis genealógico de caracteres Erwin SCHRÖDINGER Cada célula concentra un mensaje hereditario Friedrich MIESCHER Teoría química de la herencia Oswald AVERY El ADN es el principio transformador Maurice WILKINS El ADN tiene una estructura regular Linus PAULING Organización de los aminoácidos en proteinas. Teoría helicoidal Rosalind FRANKLIN Fotografía con rayos X del ADN James WATSON El ADN consta de nucleótidos Las bases están emparejadas (A-T / C-G) Francis CRICK Estructura tridimensional del ADN. Doble hélice complementaria
7 Modulación físico-química de la vida Severo OCHOA Ribonucleasas y proceso de copia del material genético Arthur KORNBERG Síntesis enzimática del ADN Paul ZAMECNIK La síntesis de proteinas tiene lugar en el ribosoma Sydney BRENNER EL ARN mensajero lleva la clave al ribosoma Marshall NIRENBERG Los tripletes concretos codifican aminoácidos concretos Francois JACOB y Jacques MONOD Mecanismos de activación y desactivación de los genes Herb OYER y Stanley COHEN Se puede clonar un gen Paul BERG Técnicas de ADN recombinante Wally GILBERT y Fred SANGER Técnicas de secuenciación del genoma Kary MULLIS Invención de la PCR
8 Genoma Humano: el guión de la vida Wally GILBERT y David BOTSTEIN Génesis del Proyecto Genoma Humano James WATSON Primer director del proyecto. NIH Craig VENTER y William HASELTINE El proyecto Genoma se comercializa Francis COLLINS Director Proyecto Genoma Humano. NIH Centros Cifras EEUU 20 años Reino Unido 200 millones $/año Francia Tres mil millones $ Alemania Tres mil millones de bases Japón Un par de bases = Un dolar
9 EL GENOMA HUMANO AL 99 % CON UNA CERTIDUMBRE DEL 99 % Initial sequencing and analysis of the Human Genome Nature, 15 de febrero, 2001 F. Collins The sequence of the Human Genome Science, 16 de febrero, 2001 G. Venter
10 CARGA GENÉTICA Número de genes Hombre Planta de la mostaza Gusano nematodo Mosca de la fruta Levadura de panadero Bacteria intestinal La diferencia está en los genes? La diferencia está en la inteligencia? Cuál es el papel del desarrollo? Papel de los genes que regulan funciones superiores?
11 TAMAÑO DEL GENOMA Millones de pares de bases Mosca de la fruta 180 Serpiente Hombre Langosta Cebolla Helecho Ameba Es necesario un número mínimo? Todo depende de la proporción genes/pares de bases? Qué papel juega la riqueza de la información?
12 ADN: Un desafío para La Antropología La Medicina La Bioética La Justicia
13 ANTROPOLOGÍA. Retos Qué es la vida? Quiénes somos? De donde venimos? Hasta donde llega la física y la química?.../...
14 MEDICINA. Retos La genética de la enfermedad humana La prevención y el tratamiento de los trastornos genéticos La terapia génica El manejo de material genético.../...
15 BIOÉTICA. Retos La utilización de la información genética El respeto a la autonomía Los principios de beneficencia y de no maleficencia La justicia y la equidad.../...
16 JUSTICIA. Retos El empleo de las huellas genéticas El ADN en los tribunales La investigación forense Los registros de datos genéticos.../...
17 Una realidad verosímil Prevención y tratamiento de base molecular antes de las manifestaciones clínicas Diagnóstico molecular de las enfermedades Valoración pronóstica personalizada Tratamiento farmacológico individualizado Ingeniería genética de tejidos y órganos Terapia celular Terapia génica
18 Tecnologías con mayor grado de importancia ÁMBITO DEL DIAGNÓSTICO Ultrasecuenciación genómica Automatización en la separación e identificación de proteínas Microanálisis de ADN y Biochips para el diagnóstico molecular y clínico Análisis de interacciones proteína-proteína ÁMBITO DEL TRATAMIENTO Farmacogenética Terapia de células pluripotenciales Alto rendimiento en producción de modelos animales transgénicos
19 Bases de la Enfermedad Molecular ADN El precursor natural de las proteínas ARN ARNm : Traslada la información ARNr : Traduce la información ARNt : Adaptan los aminoácidos al mensaje
20 Niveles funcionales de las anomalías genéticas detectables Nivel de dotación de genes análisis del ADN Nivel de transcripción de la información genética análisis del RNA m Nivel de expresión de la carga genética análisis de las proteínas
21 Detección de anomalías genéticas Alteraciones en el ADN Modificaciones del GENOMA Alteraciones en la transcripción del ARN Modificaciones del TRANSCRIPTOMA Alteraciones en la constitución de las proteínas Modificaciones del PROTEOMA
22 Diagnóstico genético CONCEPTO NIVEL DETECCIÓN GENOMA Carga genética Gen TRANSCRIPTOMA Transcripción de la carga genética Expresión del gen PROTEOMA Perfíl proteico Proteínas definido finales
23 Manifestaciones de las anomalías genéticas Enfermedades con alteraciones del material genético (genes) Enfermedades con alteraciones en la transcripción de los genes y/o regulación de la síntesis de proteínas Enfermedades con alteraciones en la expresión de proteínas y de sus concentraciones
24 Enfermedad molecular Consecuencia de la alteración del genoma y/o de su expresión La contribución a la enfermedad depende de cada gen y de la proteína que codifica Las manifestaciones fenotípicas son consecuencia de la interacción entre el genoma y el ambiente ó desarrollo
25 Beneficios para el enfermo Conocimiento individual del genoma de forma rápida y a bajo coste Contribución de la carga genética a la enfermedad Bases moleculares de la enfermedad Aportaciones al diagnóstico precoz Nuevas dianas terapéuticas y nuevas drogas
26 Proceso Diagnóstico Diagnóstico del síndrome (síntomas y signos de enfermedad que van juntos y que pueden ser debidos a diferentes causas) Diagnóstico de la enfermedad (ámbito molecular)
27 Biología molecular y diagnóstico Antes s.xx s.xx (1ªparte) s.xx(2ªparte) Después s.xx Diagnóstico Diagnóstico Diagnóstico en Diagnóstico tradicional diferencial grupos de riesgo molecular Diagnóstico Diagnóstico Diagnóstico de de laboratorio individual susceptibilidad Diagnóstico por imagen /--DIAGNÓSTICO CLÍNICO--/ /--DIAGNÓSTICO PRECLÍNICO--/
28 Nuevos marcadores de enfermedad: MARCADORES GENÉTICOS Nuevo método DIAGNÓSTICO Nuevo marcador PRONÓSTICO Nuevo monitor EVOLUTIVO de la enfermedad Nuevo indicador de la RESPUESTA al tratamiento
29 Limitaciones de una prueba genética Eficiencia o rentabilidad diagnóstica Validez predictiva de la prueba Selección de grupos de población o individuos Prevalencia de la enfermedad próxima a cero Enfermedad intratable
30 Principio de aplicación de una prueba genética Lo importante es la utilidad que tenga o el valor añadido que aporte... y no sólo la disponibilidad de la técnica
31 Nuevas estrategias terapéuticas Disponibilidad de anticuerpos monoclonales de uso terapéutico Identificación de proteínas de aplicación terapéutica La síntesis de nuevos fármacos La terapia génica
32 Áreas de desarrollo estratégico CÁNCER ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO Y MENTALES ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y SIDA ENFERMEDADES METABÓLICAS ENFERMEDADES CRÓNICAS E INFLAMATORIAS
33 CÁNCER Mecanismos moleculares y celulares del desarrollo y progresión Genómica y proteómica de caracterización tumoral Diagnóstico de mutaciones asociadas al cáncer Modelos animales para estudio de las bases genéticas Factores involucrados en la progresión tumoral Nuevas dianas terapéuticas Desarrollo de agentes anticancerígenos Diagnóstico y prevención del cáncer familiar Evaluación de la susceptibilidad al cáncer Tratamientos preventivos
34 ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Modelos experimentales de enfermedad cardiovascular Susceptibilidad a los factores de riesgo cardiovascular Mecanismos moleculares de inicio, progresión y complicación de la aterosclerosis Mecanismos de inestabilidad de la placa arteriosclerótica Regeneración del tejido vascular y miocárdico dañado Marcadores genéticos y proteicos para el cribado poblacional Bases genéticas de las miocardiopatías
35 ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO Y MENTALES Bases moleculares, celulares, y genéticas de las enfermedades neurodegenerativas (Parkinson, Alzheimer) Bases genéticas y moleculares de las epilepsias Bases moleculares y celulares de las enfermedades neuromusculares (distrofias musculares,etc) Trastornos psicóticos: bases genéticas y celulares Bases genéticas y moleculares de las conductas adictivas Bases genéticas y moleculares de los trastornos afectivos Bases genéticas y moleculares de los trastornos de personalidad Desarrollo de la regeneración axonal Tratamiento de la neurodegeneración Neurofarmacología y psicofarmacología Modelos animales de enfermedades neurológicas Células orientadas a la diferenciación nerviosa
36 ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y SIDA Genómica comparada de microorganismos Estudio molecular de las interacciones microorganismo-huésped Determinación de los factores de virulencia Bases moleculares de la respuesta inmune Técnicas de diagnóstico microbiológico rápido Nuevas dianas de acción de fármacos Mecanismos de toxicidad de fármacos Desarrollo de vacunas Tratamientos inmunomoduladores
37 ENFERMEDADES METABÓLICAS- HEREDITARIAS Función exacta de los genes y de las proteínas Modulación de la actividad proteica Interacciones moleculares y proteicas Factores reguladores del ciclo celular Sobreexpresión e infraexpresión proteica Diferenciación de células progenitoras Estudios fisiológicos, fisiopatológicos y farmacológicos en modelos animales Estudio de la influencia de los factores ambientales Variantes genéticas y expresividad clínica Modelos de herencia poligénica Diseño de intervenciones terapéuticas
38 ENFERMEDADES CRÓNICAS E INFLAMATORIAS Mecanismos y control del crecimiento celular Factores moleculares para la apoptosis Reprogramación celular Presentación y activación celular Estímulos de respuesta celular y humoral Mecanismos genéticos, moleculares y celulares de la fibrogénesis y neovascularización Mecanismos moleculares del envejecimiento Mecanismos moleculares del daño celular Rechazo y control de la tolerancia al injerto Medicina reparativa y regenerativa Farmacogenómica y farmacogenética en el tratamiento del proceso inflamatorio Trasplante de órganos y tejidos Utilización de células madre
39 Enfermedades monogénicas genes relacionados con enfermedades enfermedades caracterizadas por su alteración molecular Variabilidad: En la expresión génica En las interacciones con otros genes En el fenotipo En la interacción entre genes y ambiente
40 Enfermedades, genes y polimorfismos EL SECRETO DE LA VARIABILIDAD Enfermedades: Monogénicas: un solo gen es suficiente Poligénicas: concurso de varios genes Genes: Activos: se expresan Reprimidos: no se expresan Polimorfismos: Gen homogéneo: carga semejante Gen polimórfico: variabilidad entre individuos
41 Susceptibilidad y Riesgo Individual de Enfermedad Predisposición genética dependiente de: Carga genética Desencadenante dependiente de: Factores ambientales
42 Paradigmas de la investigación genética Presente Futuro Genómica estructural Genómica funcional Genómica Proteómica Diagnóstico ADN-específico Diagnóstico de susceptibilidad Análisis de un gen Análisis de múltiples genes Enfermedades monogénicas Enfermedades multifactoriales Acción del gen Regulación del gen Etiología (mutación específica) Patogenia (mecanismo)
43 INFLUENCIA DE LOS NUEVOS CONOCIMIENTOS Posibilidad Síntomas Diagnóstico Proteoma Transcriptoma Genoma Detección precoz Intervención preventiva Tratamiento precoz Tratamiento personalizado Posibilidades de discriminación Predicción de una enfermedad
44 Influencia en la relación médico-enfermo La información genética como fuente de soberanía Análisis individual del riesgo y de la probabilidad de padecer la enfermedad Diagnóstico preclínico de la enfermedad y atención a los síntomas guía de enfermedad Estrategia terapéutica personalizada El médico depositario de información sensible El enfermo conocedor de su porvenir
45 Aplicación de las nuevas tecnologías RESUMEN Secuenciación del genoma Visión predictiva de la enfermedad Proteómica Comprender la enfermedad y sus manifestaciones Diagnóstico molecular (biochips) Identificación diagnóstica de las anomalías Potencialidad genética de la célula Nuevas terapias con células pluripotenciales Farmacogenética y farmacogenómica Individualización de tratamientos Localización y Funciones de los genes Terapia génica
46 Áreas de aplicación RESUMEN El diagnóstico molecular de las enfermedades El desarrollo de fármacos La terapia celular La terapia génica
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