EL RECIÉN NACIDO CON GENITALES AMBIGUOS. NUEVOS CONCEPTOS DIAGNÓSTICOS. ESCENARIOS Y DECISIONES CLÍNICAS. PRIMERA PARTE.

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1 1 EL RECIÉN NACIDO CON GENITALES AMBIGUOS. NUEVOS CONCEPTOS DIAGNÓSTICOS. ESCENARIOS Y DECISIONES CLÍNICAS. PRIMERA PARTE. Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky Julio Esta revisión se presenta en dos partes. En la primera parte se define el problema, se mencionan algunos conceptos sobre la diferenciación sexual normal, se presentan las pautas generales de orientación diagnóstica y se comenta el tema de la asignación de sexo personal, social y legal. En la segunda parte, que se publicará en el número siguiente del Sitio Endocrinología Pediatrica On Line, se presentarán los problemas diagnósticos y las decisiones terapéuticas más comunes que debe enfrentar el médico o el equipo médico tratante. EL PROBLEMA Un recién nacido con genitales ambiguos representa una clásica urgencia de la práctica endocrinológica pediátrica [1]. El manejo adecuado de la ansiedad y sufrimiento de padres y familiares es la primera cuestión que debe enfrentar el médico. Es frecuente que el médico especialista sea consultado en segunda instancia, luego de que otros médicos hayan intervenido, circunstancia que puede influenciar el manejo del problema. El interrogatorio es una herramienta muy valiosa para evaluar, en primer lugar, las vivencias de los padres en relación a sus propias fantasías relativas al sexo de su hija/o, y la información recibida hasta el momento. En segundo lugar, se debe evaluar el contexto familiar y social, para que la reinserción del recién nacido en su familia sea lo más adecuada posible. Luego del interrogatorio y del examen clínico inicial, se debe anunciar algo respecto al sexo. Por la complejidad habitual del problema y la trascendencia de lo que se anuncie, el médico debe ser prudente en lo que informe, y en la mayoría de los casos debe solicitar un tiempo de espera para estudios diagnósticos, antes de definir el sexo. Los tiempos deben ser lo más cortos posibles, pero conviene que la decisión sea tomada por un equipo multidisciplinario con experiencia en el tema, lo que genera demoras. Por ello, es recomendable que en la primera consulta clínica, los padres comprendan que la asignación del sexo debe realizarse con cuidado y que es un proceso que requiere descubrir que información nos brindarán los estudios citogenéticos, hormonales y de imágenes. Se debe tener especial cuidado de no mencionar la posible existencia de testículos u ovarios, en primer lugar porque no se puede estar seguro de que tipo de gónada está presente, se palpe o no se palpe. Un término abarcativo como gónada es conveniente, explicando su significado. También sucede con frecuencia que el citogenetista informe el cariotipo como femenino o masculino, en lugar de 46,XX o 46,XY, respectivamente. Estrictamente, el cariotipo es una fotografía de fragmentos nucleares, y puede llevar a engaño sobre cual es el mensaje genético. Estos términos, usados prematuramente, suelen tener gran impacto entre médicos, no médicos y familiares, y puede causar un daño psicológico innecesario. Finalmente, no debe olvidarse que, en algunos casos, los genitales ambiguos se asocian a una insuficiencia suprarrenal severa que pone en peligro la vida del paciente. Es frecuente que el recién nacido deba ser derivado a un Centro de Salud u Hospital de alta complejidad. Dependiendo de los Centros, el equipo podrá estar

2 2 constituido por un endocrinólogo pediatra, un genetista, un cirujano especializado en cirugía infantil ginecológica, un urólogo infantil, un psicólogo, un especialista en imágenes, un pediatra y un abogado experimentado en cuestiones legales de asignación de sexo. A nuestro juicio, el coordinador del equipo debe ser un endocrinólogo pediatra. MECANISMOS DE LA DIFERENCIACION SEXUAL HUMANA NORMAL Es útil hacer un breve repaso sobre los mecanismos de la diferenciación sexual para poder comprender mejor sus alteraciones (2). En el momento de la formación del huevo queda definida la determinación sexual, produciéndose la constitución cromosómica, 46, XY con los determinantes masculinos, o 46, XX, con los determinantes femeninos. EMBRIOGENESIS DE LAS GONADAS SERTOLI GONOCITO XY LEYDIG MIOIDES PERITUB. PRECURSOR DE CEL. DE SOPORTE MIGRACION DE GERMINALES PRECURSOR DE CEL. ESTE- ROIDOGENICA TEJIDO CONECTIVO GRANULOSA GONOCITO XX TECA PERIFOLI- CULARES Rivarola. Hospital Garrahan, Bs. As. FIGURA 1 En la Figura 1 se muestra el origen embriológico de los principales tipos celulares de las gónadas. A partir de un precursor celular (célula precursora de las células de soporte) se diferenciarán en las crestas genitales las células precursoras de Sertoli en el testículo o de la granulosa en el ovario. Un evento inicial importante es la migración de las células germinales primordiales desde la línea media hacia las crestas urogenitales de ambos lados, las que van a dar lugar a gonocitos 46, XY en el sexo masculino, y a gonocitos 46, XX en el femenino. En las crestas urogenitales también se diferencia una célula precursora de las células esteroidogénicas que va a dar lugar a las células de Leydig en el testículo y a las células de la teca en el ovario. Finalmente, del tejido conectivo circundante se diferenciarán las células de mioides peritubulares que rodean a los cordones seminíferos (futuros tubos seminíferos) del testículo, o a las células perifoliculares del ovario. Las células germinales primordiales proliferan por mitosis durante la migración. En el caso de las masculinas, la división celular se inhibe al llegar a la gónada primitiva. En el caso de las femeninas, una vez que se encuentran en el ovario primitivo inician las primeras etapas de la división meiótica, sin completarla. Diferenciación testicular. En la gónada primitiva bisexual, la diferenciación testicular comienza a una edad gestacional anterior (7ª semana) a la del ovario (10ª semana). El gen SRY del brazo corto del cromosoma Y es central en la diferenciación del testículo. Está constituído por un solo exón de 612 pb. La proteína SRY se expresa en las células de Sertoli y germinales y es importante en la diferenciación del testículo.

3 3 Es un factor de transcripción de 204 aa y al pegarse es capaz de curvar al ADN. Sin embargo, necesita de la acción de otras proteínas para diferenciar al testículo embrionario. Este proceso tiene múltiples actores estimuladores e inhibidores, y su alteración genera diversos tipos de disgenesias gonadales. HIPOTESIS WT-1 Lhx9 SF-1 DAX-1 SRY SOX9 WNT-4 Leydig Testo Insl3 Celula Precursora Mesenquimatosa Mioides OTROS AMH Sertoli Rivarola. Hospital Garrahan, Bs. As. FIGURA 2 Los mecanismos de la diferenciación de las células no germinales del testículo se esquematizan en la Figura 2. La hipótesis más aceptada es que en una primera etapa se diferencia la gonada primitiva bisexual modulada por una serie de factores de transcripción, de los cuales se muestran solamente algunos: el WT-1, LhX9 y SF-1. Este último está codificado por un gen ubicado en el cromosoma 9p33, y es esencial en la diferenciación de las gónadas, las suprarrenales, el hipotálamo y la hipófisis. Además regula a las enzimas de la esteroidogénesis, al receptor de ACTH, al AMH (hormona anti-mulleriana) y a su receptor. Avances recientes de la genética molecular han permitido aclarar muchos aspectos de estos procesos, pero aún quedan aspectos sin definir. La hipótesis actual propone que el SRY induce la diferenciación de las células de la gonada primitiva pero requiere de la proteína SOX9 para ejercer su acción. El gen del SOX9 está ubicado en el cromosoma 17q24, tiene 3923 pb y transcribe una proteína madura, factor de transcripción, de 509 aa. Se acepta que otra proteína, DAX-1, ejercería un efecto inhibitorio tanto sobre el SF-1 como sobre el SOX9. El gen del DAX-1 está ubicado en el cromosoma X (Xp21). A su vez, otra proteína, Wnt-4, que es un factor de crecimiento extra-celular, estimularía al DAX-1 e inhibiría a la diferenciación de las células de Leydig. Es importante conocer que el efecto de los factores moduladores de la diferenciación es dosis-dependiente, es decir, que tanto la deficiencia como el exceso de inhibiciones o estimulaciones condiciona el resultado final. El proceso de diferenciación del testículo lleva a la diferenciación de las células de Leydig fetales, mioides y pre-sertoli. Estas últimas engloban a las células germinales constituyendo los cordones seminíferos. Las células de Leydig segregan testosterona, necesaria para la diferenciación de los gonaductos y los genitales externos del varón, y la proteína Insl3 (insulin-like3) que participa del descenso testicular. A su vez, la célula de Sertoli fetal segrega AMH, que es necesaria para inhibir a los conductos de Müller ipsilaterales, no permitiendo su diferenciación a trompas de Falopio y útero.

4 Diferenciación ovárica. La demora de la diferenciación del ovario embrionario dependería de la doble dosis del cromosoma X. Hay falta de información molecular sobre las etapas iniciales de la diferenciación del ovario. Se conoce que el Wnt-4 es necesario para la diferenciación ovárica, incluyendo las las células germinales. La presencia de las células germinales es necesaria para la diferenciación del ovario y la formación de los folículos primordiales. Los gonocitos 46, XX maduran a oogonias y comienzan la meiosis intra-útero, deteniéndose en el estadio de ovocito diploteno. Diferenciación de los gonaductos. En ausencia de testículo fetal funcionante, se desarrolla el conducto de Müller, bajo el estímulo de Wnt4, para formar las trompas, el útero y el tercio superior de la vagina. Como se dijo, las células de Sertoli del testículo fetal de cada lado, segregan AMH para inhibir al conducto de Müller de su lado, probablemente por difusión local, entre la 9ª y 12ª semanas. El efecto es mediado por un receptor de membrana, específico para la AMH. Por otra parte, las células de Leydig del testículo fetal segregan testosterona para estimular la diferenciación del conducto de Wolf de su lado, que va a dar lugar al epidídimo y al conducto deferente.. Diferenciación de los genitales externos. En ausencia de testículo fetal funcionante, o andrógenos circulantes de otro origen, la morfología de los genitales externos es femenina. La testosterona circulante llega a los genitales externos y a la próstata del embrión para masculinizar los genitales externos entre la 8ª y la 13ª semana. Sin embargo, la testosterona actúa como pro-hormona y necesita convertirse a dihidrotestosterona, por acción de la enzima 5_-reductasa tipo 2, para poder actuar. El mecanismo requiere la unión al receptor de andrógenos para estimular los genes específicos involucrados. El receptor de andrógenos está ubicado en el cromosoma X, Xq11-12 y tiene 8 exones. La proteína tiene 919 aa, y la estructura característica de los receptores de hormonas proteicas. Es un factor de transcripción ligando-dependiente, que une con mayor afinidad a la dihidrotestosterona que a la testosterona. El complejo receptor-dihidrotestosterona se une al ADN como homodímero para activar la transcripción de genes andrógenos dependientes. Descenso de los testículos al escroto. El descenso de los testículos al escroto durante el tercer trimestre del embarazo completa la diferenciación sexual del varón. Este proceso puede dividirse en dos etapas: 1, la migración trans-abdominal y 2, el descenso inguino-escrotal. La migración trans-abdominal se facilita por la regresión del ligamento suspensorio cranial (inducido por la testosterona) que fija el testículo al la pared del abdomen, y por el desarrollo del gubernaculum testis (estimulado por la hormona insulino-simil 3 (Insl3) que conecta el polo inferior del testículo al fondo del escroto. La Insl3 actúa sobre un receptor llamado GREAT (G-protein-coupled-receptor affecting testis descent). Los procesos de la primera etapa llevan al testículo al orificio inguinal interno. Finalmente, el descenso inguino-escrotal se produce por la retracción del gubernaculum, estimulado por la testosterona testicular. Sexualización prenatal y/o perinatal del cerebro. Existe una controversia importante sobre si los andrógenos pre o perinatales programan al cerebro hacia una identidad sexual masculina en la vida adulta. En este aspecto, se puede considerar separadamente la conducta sexual, de la identidad sexual (3). Existe información recogida de la experimentación animal, y datos sugerentes recogidos de los pacientes con diversas anomalías de la diferenciación sexual, que sugieren que el fenómeno existe. En nuestra opinión debe ser considerado como un factor adicional a tener en cuenta, sin que sea necesariamente decisivo, en el momento de definir el sexo en un recién nacido con genitales ambiguos. Activación post-natal del testículo (minipubertad). En la década del 70, Forest y co. (4) describieron que la concentración plasmática de la testosterona, 4

5 5 segregada por las células de Leydig, se incrementaba fuertemente durante el segundo o tercer mes de la vida post-natal, para descender luego a valores muy bajos durante el resto de la prepubertad. Ultimamente se ha descripto que la concentración de la inhibina B (5) y de la AMH (6), segregadas por las células de Sertoli, son altas en los primeros meses de la vida post-natal, y luego descienden paulatinamente. Los efectos de esta activación post-natal del testículo de los lactantes no son bien conocidos. Algunas evidencias experimentales en monos sugieren que tendría efectos importantes para la función sexual en la vida adulta. Además, se podría postular que participa de la maduración del cerebro que es muy activa en esta etapa de la vida. También hay activación gonadotrófica post-natal en el sexo femenino. EL EXAMEN CLÍNICO ESPECÍFICO El interrogatorio específico orientado no debe dejar de incluir el antecedente de familiares afectados, hermanos con genitales ambiguos, pubertad precoz del varón o muerte en los primeros meses de la vida (insuficiencia suprarrenal), u otros familiares afectados en la línea materna, incluidas tías o tías abuelas maternas con amenorrea (síndrome de insensibilidad a los andrógenos). Información sobre el embarazo: medicaciones potencialmente virilizantes para el feto femenino (en especial por amenaza de aborto), signos de virilización detectados en la madre durante el embarazo. Cuando la edad lo justifique se interrogará sobre el estado general, la alimentación y el progreso de peso del recién nacido. El examen físico de los genitales debe ser ordenado. En la línea media se evaluarán las características del falo, su tamaño (longitud y diámetro), curvatura y frecuencia de erecciones; la apertura de las vías urinaria y genital (frecuentemente única), su ubicación y diámetro; las características del escroto y/o labios mayores (repliegues labio-escrotales). El grado de pigmentación de la piel puede reflejar un exceso de ACTH. Finalmente un examen cuidadoso en búsqueda de gónadas palpables, incluidos ambos conductos inguinales, es de suma importancia. El tamaño, ubicación y características palpatorias de las gónadas, o si no fuesen palpables, debe quedar registrado. LA ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA Una aproximación al diagnóstico etiológico es central para la toma de decisiones. Lo primero que se debe descartar, por su frecuencia y gravedad, es el diagnóstico de hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) con pérdida de sodio. Estas niñas tienen con frecuencia un cuadro de deshidratación grave que puede llevar a la muerte en las primeras semanas de la vida. En este contexto, la evolución de la curva ponderal es un dato clínico valioso para el diagnóstico. Ante un recién nacido con genitales ambiguos en el que no se palpan gónadas, se debe pedir inmediatamente un ionograma y un dosaje de 17-hidroxiprogesterona en suero. Se debe tener en cuenta que la alteración del ionograma puede demorarse unos días después del nacimiento, y que el límite superior del valor normal de la 17-hidroxiprogesterona es más alto en las dos primeras semanas de la vida, especialmente en los prematuros. Debido a que el diagnóstico etiológico puede ser difícil de establecer inicialmente, es importante definir dentro de que grupo se ubica el paciente en la siguiente clasificación general: a) pseudohermafrodistismo femenino con cariotipo 46,XX, diferenciación ovárica normal

6 b) pseudohermafrodistimo masculino con cariotipo 46,XY, diferenciación testicular normal c) disgenesias gonadales con cariotipo variable, frecuentemente anómalo. Para poder establecer esta aproximación diagnóstica primaria, es importante realizar el estudio del cariotipo con urgencia. Como excepción, en el caso de la HSC, la clínica y las determinaciones hormonales permiten establecer con alto grado de certeza el diagnóstico etiólogico y ubicar al paciente en el grupo a, sin necesidad de cariotipo. Estudios posteriores, ya definido el sexo, podrán demostrar la mutación del gen CYP21B en ambos alelos, responsable de la enfermedad. El segundo paso en la aproximación diagnóstica es intentar definir dentro de que subgrupo se clasifica al paciente (aproximación diagnóstica secundaria). Este diagnóstico es, frecuentemente, más complejo y puede requerir un tiempo y unos estudios que no siempre están disponibles al momento de asignar el sexo. Una evaluación muy completa de este tema se puede consultar en el capítulo Anomalías de la diferenciación sexual del libro Tratado de Endocrinología Pediátrica, editado por M. Pombo [7]. Los subgrupos de pacientes con genitales externos ambiguos más importantes son los siguientes: a) Pseudohermafrodistismo femenino con cariotipo 46,XX, diferenciación ovárica normal Los genitales internos (útero y trompas) son femeninos 1. HSC por deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa (gen CYP21B) [8-12] - Forma perdedora de sodio - Forma virilizante simple 2. HSC por deficiencia de la enzima 11_-hidroxilasa (gen CYP11B1) [13] Se asocia a hipertensión arterial 3. HSC por deficiencia de la enzima 3_-hidroxiesteroide deshidrogenasa (gen 3_-HSD II) [14] 4. Deficiencia de la enzima aromatasa (gen CYP19) [15] 5. Ingestión de medicamentos con acción androgénica por parte de la madre durante el embarazo 6. Tumor virizante en la madre durante el embarazo 7. Deficiencia del receptor de glucocorticoides [16] b) Pseudohermafroditismo masculino con cariotipo 46,XY, diferenciación testicular normal No hay útero ni trompas por buen funcionamineto de la hormona antimulleriana (AMH) segregada por las células de Sertoli. Excepcionalmente puede fallar esta hormona o su acción aisladamente y, entonces, hay persistencia de útero y trompas con genitales externos masculinos normales. 1.Deficiencia del receptor de andrógenos (AR) (gen del AR del cromosoma X) [17] Sinónimos: síndrome del testículo feminizante o de insensibilidad a los andrógenos. - Forma incompleta: con genitales externos ambiguos - Forma incompleta: con micropene - Forma completa: con genitales externos femeninos La secreción de testosterona es normal o elevada, pero falla la respuesta de los tejidos blanco para andrógenos. 2. Deficiencia de la enzima 5_-reductasa (gen SRD5A2) [18] 6

7 Esta enzima cataliza la formación de dihidrotestoterona (DHT) a partir de testosterona en los órganos periféricos, por ej. genitales externos y próstata. La DHT es necesaria para la diferenciación masculina normal, en la vida fetal. La secreción de testosterona es normal, pero no se forma DHT de manera eficiente. 3. Deficiencia de proteínas necesarias para la esteroidogénesis (deficiencia de la secreción de testoterona en el testículo fetal) - Hipoplasia de las células de Leydig (deficiencia del receptor de LH) [19] - Deficiencia de 7-deshidrocolesterol reductasa, (gen DHCR7). Síndrome de Smith-Lemli-Opitz [20] - Deficiencia de la proteína StAR (transporte de colesterol a la mitocondria)*. HSC lipoidea [21] - Deficiencia de la 3_-hidroxiesteroide deshidrogenasa (gen 3_-HSD II)* [14] - Deficiencia total de la 17-hidroxilasa (gen CYP17)* [22] - Deficiencia de 17-hidroxilasa/17, 20-desmolasa (gen CYP17)* [23] - Deficiencia de la 17_-hidroxiesteroide deshidrogenasa (gen 17_-HDS III) [24, 25] * se asocia deficiencia de cortisol y aldosterona. La insuficiencias mineralocorticoidea y glucocorticoideas están compensadas en la deficiencia de 17-hidroxilasa/17, 20 desmolasa. En la deficiencia completa de 17-hidroxilasa se asocia hipertensión arterial. c) Disgenesias gonadales con cariotipo variable, diferenciacion gonadal alterada. Este es un grupo importante, complejo y controvertido, y sobre cuya patogenia se han producido los mayores avances en los últimos tiempos. Si la disgenesia es testicular, frecuentemente coexisten gonaductos de ambos sexos. 1. Hermafroditismo vero, con coexistencia de tejido testicular y ovárico [26] Hay heterogeneidad citogenética. La constitución cromosómica puede ser: a) 46,XX (66 %). Solamente en algunos pocos casos se ha demostrado translocación del gen SRY a un autosoma o a un cromosoma X [27]. Los demás casos se deberían a anomalías de genes autosómicos activos en la diferenciación testicular [28,29]. b) 46,XX/46,XY u otros mosaicismos celulares (33 %) [30]. c) 46,XY (7 %) con una mutación con pérdida de función del gen SRY [31], o una disociación entre el cariotipo en sanfre periférica (46,XY) y en gónada (46,XX/ 46,XY). 2. Disgenesia gonadal mixta o diferenciación gonadal asimétrica [32] Diferenciación de un testículo de un lado y de una cintilla gonadal atrófica del otro lado. El cariotipo suele ser 46,XY/45,X u otras variantes. Se asocian frecuentemente otras anomalías congénitas presentes en el síndrome de Turner. Se ha postulado que la presencia de dos dosis de DAX-1 de los cromosomas X, aunque estén ubicados en dos líneas celulares diferentes, podría tener un papel en la regresión de una de las gónadas [2]. 3. Disgenesias testiculares con cariotipo 46,XY [2]. También llamado pseudohermafroditismo masculino disgenético (o reversión del sexo XY en casos extremos). Hay grados variables de diferenciación testicular y por ende de las dos funciones del testículo. En el caso extremo, los genitales externos son femeninos (síndrome de Swyer), pero existen deficiencias parciales con genitales ambiguos. 7

8 En las últimas décadas, se han hecho avances importantes en la comprensión de los mecanismos de la diferenciación testicular (ver Figura 1). Ésta se desencadena por la presencia en la gónada precursora embrionaria del factor determinante del testículo, del cromosoma Y (SRY), que es un factor de transcripción. En algunos de los pacientes se han encontrado mutaciones inactivantes del gen SRY [33]. La alteración puede también deberse a anomalías de otros genes autosómicos activos en la diferenciación testicular, con mutaciones inactivantes, o exceso de dosis de genes inhibidores autosómicos o del cromosoma X. Por ejemplo, el DAX-1 que antagoniza la acción del SRY [34]. Algunos de las mutaciones inactivantes constituyen síndromes específicos, tales como el síndrome de Frasier y el de Denys-Drash, que asocian anomalías gonadales y renales por alteraciones del gen del factor de transcripción WT1 [2]. Así mismo, la deficiencia del SF-1 que regula la expresión de numerosos genes que participan del desarrollo sexual también produce pseudohermafroditismo masculino disgenético [35]. La displasia campomélica asocia, también, disgenesia testicular y anomalías esqueléticas producidas por una deficiencia del factor de transcripción SOX9 [36]. Alternativamente, una dosis excesiva de genes inhibidores de la diferenciación testicular puede generar disgenesia testicular. Como se mencionó previamente, una dosis excesiva del DAX-1 (un locus de reversión sexual sensible a dosis) inhibe la diferenciación del testículo fetal [37]. Más aún, una dosis excesiva de la molécula de señalización WNT-4 ha sido encontrada en algunos pacientes con pseudohermafroditismo masculino disgenético. La sobre-expresión del WNT-4 lleva a una aumento del DAX-1 con la consecuente acción inhibitoria sobre la diferenciación testicular [38]. Sin embargo, cabe destacar que en la mayoría de los casos de disgenesias testiculares con cariotipo 46,XY, no se encuentra la causa etiológica. 4. Disgenesia gonadal pura (síndrome de Swyer) El cariotipo puede ser 46,XX o 46,XY. Las gónadas no se han diferenciado y los gonaductos y genitales externos son femeninos. 5. Varón 46,XX ó disgenesia testicular con cariotipo 46,XX Puede deberse a anomalías de genes autosómicos activos en la diferenciación testicular con exceso de dosis (duplicación del gen) o a una translocación del gen SRY en un cromosoma X. También, se ha descripto una disociación entre líneas celulares en linfocitos y en las gónadas [39]. Habitualmente no hay genitales ambiguos, aunque puede haber hipospadias. Excepcionalmente puede haber genitales externos ambiguos. Un ejemplo de ello son los pacientes con exceso de dosis de SOX9 [40]. 6. Síndrome de Klinefelter, 47,XXY o variantes [41]. Generalmente no hay genitales ambiguos. 7. Síndrome de Turner. 45,X o variantes [42]. Las gónadas son atróficas Generalmente no hay genitales ambiguos. d) Malformación genital asociada a malformaciones congénitas múltiples Este grupo es heterogéneo y plantea algunas decisiones importantes sobre la definición de sexo, en especial cuando el desarrollo intelectual es normal. Se menciona solamente el ejemplo de la exstrofia cloacal con exstrofia de vejiga [43], en donde se ha publicado que una proporción importante de sujetos 46, XY, a los que se le ha asignado sexo femenino, no están satisfechos o han cambiado de sexo en la vida adulta (44). 8

9 9 LA ELECCIÓN DEL SEXO SOCIAL Y LEGAL La complejidad de causas que puede haber detrás de un recién nacido con genitales ambiguos, que hemos analizado rápidamente, lleva a que, con alguna frecuencia, la elección del sexo deba hacerse antes de que se establezca el diagnóstico preciso. Sin embargo, es importante contar con alguna aproximación diagnóstica para una elección más correcta. El objetivo básico es elegir el sexo en el que mejor funcionará el recién nacido en su vida futura, un objetivo que es, en el mejor de los casos, una buena intención. La decisión puede ser difícil y controvertida, y muchas veces no hay solución ideal. No somos partidarios de postergar la decisión hasta que el recién nacido pueda decidir por sí mismo, como ha sido postulado. En el recién nacido se tomarán en cuenta la potencialidad funcionante de los genitales externos, e internos, y las probabilidades de una cirugía correctora exitosa. Es importante que, en el futuro, el individuo se autoidentifique con el sexo asignado, su conducta sea compatible con el mismo y que el medio familiar y social lo acepte como tal. En esta etapa de la vida todavía no existen las experiencias personales post natales, tan importantes más adelante. Sin embargo, existen evidencias en animales de experimentación y en humanos (indirectas) que hormonas prenatales (andrógenos), actuando sobre el cerebro del feto, podrían ejercer alguna influencia en la programación de la conducta sexual futura. En la segunda parte de esta revisión se analizarán las decisiones que se aconseja tomar ante diferentes subgrupos de pacientes. Las pautas básicas sobre la elección del sexo en un recién nacido con genitales ambiguos han sido cuestionadas por pacientes insatisfechos al llegar a la adultez (44). En una encuesta reciente se ha detectado que la mayoría de los pacientes adultos con intersexualidad 46, XY, manifiesta estar satisfecho con el género asignado y con sus genitales. Una minoría significativa, sin embargo, no está satisfecha y propone un cambio (45). ANUNCIO DE LA SEGUNDA PARTE El próximo número de Endocrinología Pediátrica On line continuará con la segunda parte de la Revisión de EL RECIÉN NACIDO CON GENITALES AMBIGUOS. NUEVOS CONCEPTOS DIAGNÓSTICOS. ESCENARIOS Y DECISIONES CLÍNICAS. En ella, se describirán los escenarios clínicos más frecuentes que enfrenta el equipo médico tratante, y pretenden ser una ayuda orientadora para el médico tratante. Se basan en el examen clínico del recién nacido y en las características del cariotipo. REFERENCIAS 1. Danon M, Friedman SC. Ambiguous genitalia, micropenis, hypospadias, and cryptorchidism. En: Lifshitz F, Pediatric Endocrinology, 3 rd edition, Marcel Dekker, inc., New York, 1996, Chapter 20, p MacLaughlin DT, Donahue PK. Sex determination and differentiation. N Engl J Med 2004, 350: Meyer-Bahlburg HF, Dolezal C, Baker SW, Carlson AD, Obeid JS, New MI. Prenatal androgenization affects gender-related behavior but not gender identity in 5-12-year-old girls with congenital adrenal hyperplasia. Arch Sex Behav 2004, 33:

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