DESÓRDENES DEL DESARROLLO SEXUAL -DDS- Dra. Cristina Alonso 2011

Transcripción

1 DESÓRDENES DEL DESARROLLO SEXUAL -DDS- Dra. Cristina Alonso 2011

2 DESÓRDENES DEL DESARROLLO SEXUAL ANOMALÍAS Cromosómicas Gonadales Genitales internos Genitales externos DEFINICIÓN No se utiliza el término intersexualidad debido a su imprecisión Clinical Guidelines for the Management of Disorders of Sex Development in Childhood CONSORTIUM ON THE MANAGEMENTOF DISORDERS OF SEX DEVELOPMENT 2006 Intersex Society of North America

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4 ESTADIOS DE PRADER

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6 El brazo corto del cr Y contiene un gen (SRY) que controla la determinación del testículo Otros genes (autosómicos y del cr X) intervienen en la diferenc testicular: SOX9, DAX1, WT1 (s de Denys-Drash y s de Frasier), SF1, Cr9p y DMRT1, cr10q, ATRX, LHX 1 y 9.

7 En las mujeres se produce la inactivación de un cromosoma X entre los días 12 y 18 del embrión, excepto en las células germinales femeninas donde se necesitan dos cromosomas X para la diferenciación ovárica normal. En los individuos 45,X y en aquellos con delecciones del cr X, no se produce foliculogénesis o es defectuosa. Esto conduce a pérdida de cél germinales y secundariamente disgenesia gonadal (cintillas gonadales).

8 CARIOTIPO XY 6-7 semanas: TESTÍCULO 8 semanas: regresión de conductos de Müller (AMH:parácrina) 7-8 semanas: síntesis de testosterona diferenciación de conductos de Wolff en epidídimo, vasos deferentes y v. seminales (testosterona: parácrina; requiere receptor de andrógeno) seno urogenital (próstata) genitales externos Estas dos últimas por acción endócrina de testosterona y su conversión a DHT por 5 α- reductasa 2

9 Las células de Leydig expresan un receptor, el receptor de LH/hCG, capaz de responder tanto a la hcg placentaria como a la LH hipofisaria. En los dos primeros trimestres la hcg es la principal reguladora de las células de Leydig y en el último trimestre la LH fetal es responsable de la secreción testicular. Por eso las alteraciones del eje hipotálamo-hipofisario (hipopituitarismo congénito, síndrome de Kallmann, anencefalia) que reflejan un déficit de andrógenos en las últimas semanas del desarrollo, sólo dan lugar a micropene, escroto hipoplásico y criptorquidia, pero no provocan ambigüedad en los órganos genitales.

10 CARIOTIPO XX desarrollo de ovario más tardío: 3 meses en gónadas dos cromosomas X para mantenimiento del ovario genes en determinación ovárica????? - WNT

11 ANOMALÍAS DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES

12 45,X y MOSAICO 45,X/46,XX: SÍNDROME DE TURNER Y VARIANTES

13 47,XXY: SÍNDROME DE KLINEFELTER Y VARIANTES

14 MOSAICO 45,X/46,XY: DISGENESIAS GONADALES MIXTAS Ambigüedad sexual y gónadas asimétricas; con un testículo con grados variables de disgenesia en un lado y una gónada indiferenciada en el otro. La gónada diferenciada en testículo, aunque sea disgenética, ha virilizado parcialmente los genitales y ha tenido función antimülleriana unilateral incompleta por lo que quedan restos müllerianos uni o bilaterales. Predomina el cariotipo 45,X/46,XY, pero puede ser 45 X o 45 XY.

15 MOSAICO 45,X/46,XY: DISGENESIAS GONADALES MIXTAS Algunos ptes pueden presentar características fenotípicas del síndrome de Turner, incluídos talla baja y, con mucha menor frecuencia, malformaciones renales y cardíacas La incidencia de gonadoblastomas en las gónadas disgenéticas es elevada, por lo que debe extirparse precozmente.

16 MOSAICO 46,XX/46,XY: QUIMERA OVOTESTICULAR Antes denominada hermafroditismo verdadero Existen los dos tipos de gónadas, cuyas estructuras deben estar bien diferenciadas. En la práctica el diag es anat pat En la mayoría existe ambigüedad, pero se han descrito casos con escasa o inaparente virilización y otros con virilización normal. Cariotipo más frecuente 46,XX, menos frecuente 47,XY o mosaico 46,XX/46XY

17 MOSAICO 46,XX/46,XY: QUIMERA OVOTESTICULAR Las gónadas pueden ser asimétricas (un testículo y un ovario o una gónada de un lado y un ovoteste del otro) o simétricas (dos ovotestes), siendo la forma más frecuente la asimétrica. Los genitales internos dependerán de la gónada homolateral La función de estas gónadas es variable. La espermatogénesis puede estar ausente o ser normal. Puede haber ovulación si las Gn no están inhibidas por la testosterona. La mayoría se viriliza en la pubertad y tienen ginecomastia.

18 ANOMALIAS DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES NO ASOCIADAS CON DEFECTOS GONADALES 47,XXX. Anomalía frecuente, 1 de cada 1000 nacidas vivas. Inteligencia reducida. Función ovárica normal, algunas insuficiencia ovárica prematura. Embarazo infrecuente 48,XXXX. Infrecuente. Retraso mental. Función ovárica normal 49,XXXXX. Síndrome penta-x. Infrecuente. Retraso grave de crecimiento, retraso mental. Genitales y función ovárica normal 47,XYY. 1 de cada 1000 varones. Hiperactivos, conducta antisocial. Desarrollo sexual normal 48,XYYY. Infrecuente. Retraso mental y anomalías somáticas

19 ANOMALÍAS DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL CARIOTIPO 46,XX

20 1. Disgenesia gonadal pura 46,XX 2. Quimera ovotesticular 46,XX 3. Desarrollo testicular con cariotipo 46,XX 4. Exceso de andrógenos

21 DISGENESIA GONADAL 46,XX Fenotipo femenino, cintillas gonadales, infantilismo sexual, talla normal o alta, ausencia de anomalías congénitas del síndrome de Turner y cariotipo 46,XX. Algunos casos podrían deberse a delección de la zona distal del brazo corto del cr 9 (donde están los genes DMRT1 y2). Otro gen candidato: factor de crecimiento BMP15, gen del receptor de FSH. La presentación fliar. puede ser variable: amenorrea primaria, secundaria, menopausia precoz. La disgenesia gonadal 46,XX familiar se ha asociado con sordera neurosensorial.

22 Hormonas FSH DISGENESIA GONADAL 46,XX y forma variante PARAMETRO SIND COMPLETO FORMA INCOMPLETA Cariotipo 46,XX Igual Genitales Femenino normal Igual Deriv Wolff Ausentes Igual Deriv Müller Femenino normal Igual Gónadas Cintilla bilat Ovario hipoplásico y cintilla u ovarios hipoplásicos bilaterales Aspecto Talla normal, sin Pubertad incompleta, estigmas de disg falla ovárica prematura gonadal. Infantil sexual

23 QUIMERA OVOTESTICULAR 46,XX

24 DESARROLLO TESTICULAR CON CARIOTIPO 46,XX La detección suele ser casual Tanto desde el punto fenotípico como hormonal, se parece al sindrome de Klinefelter, excepto en que la talla es baja y el desarrollo intelectual normal. Los testículos pueden ser desde normales hasta disgenéticos. La explicación parece estar en la translocación del SRY sobre el cromosoma X o un autosoma

25 EXCESO DE ANDRÓGENOS De origen fetal HSC Tumores fetales Mutaciones del receptor de glucocorticoides De origen fetoplacentario Déficit de aromatasa Déficit de óxido-reductasa De origen materno Tumores maternos virilizantes HSC materna incorrectamente tratada Fármacos androgénicos Otros Malformaciones múltiples urogenitales sin etiología hormonal

26 EXCESO DE ANDRÓGENOS De origen fetal HSC

27 EXCESO DE ANDRÓGENOS De origen fetal Tumores fetales productores de andrógenos Pocos casos En general por tumor suprarrenal congénito (carcinoma o adenoma)

28 EXCESO DE ANDRÓGENOS De origen fetal Mutaciones del receptor de glucocorticoides

29 MUTACIÓN DEL GEN DEL RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDES Mutación inactivadora del receptor de glucocorticoide que provoca gran aumento de secreción de ACTH y cortisol y precursores, y entre ellos, androstenediona y otros, que se transforman a nivel periférico en testosterona Aunque poco frecuente, considerarla entre las DDS con cariotipo 46,XX con cortisol y precursores elevados

30 EXCESO DE ANDRÓGENOS De origen fetoplacentario Déficit de aromatasa

31 DEFICIT DE AROMATASA PLACENTARIA La aromatasa cataliza la conversión de testosterona en estradiol y de la androstenediona en estrona (en gónadas, placenta, encéfalo, hígado y tej adiposo). El déficit de aromatasa placentaria causa virilización en el sexo femenino En ausencia de aromatasa, la placenta no sintetiza estrógeno y grandes cantidades de T y A placentarias son transferidas a la circulación fetal y materna lo que origina masculinización del seno urogenital y el tubérculo genital en el feto femenino y virilización de la madre durante el embarazo.

32 EXCESO DE ANDRÓGENOS De origen materno Tumores maternos virilizantes HSC materna incorrectamente tratada Fármacos androgénicos

33 TUMORES MATERNOS VIRILIZANTES causa poco frecuente tumor ovárico secretor de andrógeno que produce virilización fetal: luteoma del embarazo HSC INCORRECTAMENTE TRATADA rara vez provoca en el feto femenino una virilización, excepto si éste sufre la misma patología. Además, la HSC, sobre todo en su forma clásica, suele ser causa de infertilidad si no es tratada de forma adecuada

34 FÁRMACOS ANDROGÉNICOS Infrecuente Andrógenos Progestágenos derivados de la testosterona

35 DESÓRDENES DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL CON CARIOTIPO 46,XY

36 1. DDS POR ANOMALÍAS DEL DESARROLLO GONADAL disgenesia gonadal completa o parcial 46,XY quimera ovotesticular regresión testicular 2. DDS POR ANOMALÍAS DE LA SÍNTESIS O DE LA ACCIÓN DE LOS ANDRÓGENOS mutaciones en el gen LH-beta (síntesis LH anómala) mutaciones en el gen LHCGR (aplasia o hipoplasia de las células de Leydig) déficit enzimáticos en la biosíntesis de testosterona anomalías en la acción de los andrógenos déficit de 5 alfa reductasa insensibilidad a los andrógenos 3. ANOMALÍAS EN LA SÍNTESIS O ACCIÓN DEL FACTOR INHIBIDOR DE LOS CONDUCTOS DE MÜLLER 4. OTROS: síndromes malformativos que asocian anomalías genitales, hipospadias aislado, criptorquidia aislada.

37 DISGENESIA GONADAL 46,XY La forma completa es la descrita por Swyer. Fenotipo femenino, estatura normal-alta, gónadas disgenéticas bilaterales, infantilismo sexual con amenorrea primaria Suelen faltar estigmas somáticos de disgenesia gonadal. Las estructuras internas son femeninas. El agrandamiento del clítoris no es infrecuente, y entre 10 y el 30% desarrollan neoplasias gonadales. Genes implicados: DMRT1, DMRT2; WNT4,DAX-1, SRY,WT-1, SOX-9, SF-1.

38 DISGENESIA GONADAL 46,XY En la forma incompleta o variante los genitales int o ext pueden ser ambiguos. El desarrollo de las mamas después de la edad normal de la pubertad sugiere la presencia de un gonadoblastoma.

39 DISGENESIA GONADAL 46,XY y la forma variante PARAMETRO Cariotipo Genitales C Wolff C Müller Gónadas SIND COMPLETO 46,XY femeninos ausentes normales Aspecto infant sexual en la pubertad el desarr de mamas sugiere gonadoblast Hormonas FORMA INCOMPLETA Igual ambiguos rudimentarios:hipoplásicos variables, rudimentarios cintillas testíc disgenéticos bilat o cintilla + testíc disgenéticos (disgenesia gonadal bilat) FSH, LH igual grado variable de viriliz en la pubertad igual

40 REGRESIÓN TESTICULAR cariotipo 46 XY ausencia anatómica y funcional de testes genitales externos con virilización normal, La regresión testicular se produjo después de la semana 20 de vida intrauterina; se trata entonces de anorquia. Si el tamaño del pene está disminuído, la regresión pudo producirse entre las 16 y 20 semanas. La regresión testiculares entre las 10 y 16 semanas provoca una virilización incompleta de los genitales internos y externos

41 Colesterol P450scc P450c17 P450c17* Sulfokinasa Pregnenolona 17-OH-Pregnenolona DHEA DHEA-S 3β -HSD 3β -HSD 3β -HSD P450c17 P450c17* Progesterona 17-OH-Progesterona 4 Androstenediona P450c21 P450c21 11 Desoxicorticosterona 11 Desoxicortisol P450c11 P450c11 17β -HSD Corticosterona Aldosterona Cortisol Testosterona P450scc: desmolasa P450c17: 17-α -hidroxilasa P450c17*: 17,20-lyasa/actividad desmolasa 3β -HSD: 3β - hidroxiesteroide dehidrogenasa P450c21: 21- hidroxilasa P450c11: 11-hidroxilasa 17β -HSD: 17β - hidroxiesteroide dehidrogenasa Suprarrenal y testículo Solo testículo

42 DÉFICIT DE 17β-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA déficit enzimático testicular que no afecta a la esteroidogénesis suprarrenal. La enzima cataliza la reducción de A a T, DHEA a Δ5- androstenediol y estrona a estradiol La mayoría presenta genitales ambiguos Testículos habitualmente en canal inguinal Conductos de Wolff hipoplásicos Derivados de Müller ausentes

43 DÉFICIT DE 17β-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA En la pubertad virilización (la testosterona aumenta por conversión extraglandular de la androstenediona o según el tipo de déficit por el propio testículo). Diagnóstico: androstenediona elevada, testosterona baja. Estudio molecular

44 SÍNDROME DE RESISTENCIA COMPLETA A LOS ANDRÓGENOS La RA en gral se trata probablemente de la causa más frecuente de DDS. Trastorno ligado al cr X. Prevalencia 2/ a 1/ de varones nacidos vivos Genitales externos femeninos, no ambiguos, bolsa vaginal ciega, sin estructuras müllerianas (a/v vestigiales), testículos (abd, canal inguinal o en labios), derivados de Wolff ausentes o rudimentarios. Sospechar al nacer o en niñas con hernia inguinal s/t si es bilateral o masa similar a testículo en labio o canal inguinal Vello púbico y axilar ausente o escaso. Desarrollo mamario. Consulta por amenorrea primaria

45 En la pubertad y en los adultos aumento de T y LH sin virilización. Estradiol elevado. FSH normal. El diagnóstico bioquímico in vitro se realiza mediante el estudio de las características de los receptores de andrógenos en fibroblastos obtenidos a partir de la piel genital (prepucio o capuchón del clítoris o labios mayores). Estudio molecular del gen del receptor de andrógenos. Asignación de género femenino Gonadectomía por riesgo de malignidad. Estrogenoterapia. La falta de útero evita la necesidad de progestágeno. Dilatadores vaginales o vaginoplastia En la familia detección de portadores de la mutación para consejo genético

46 RESISTENCIA PARCIAL A LOS ANDRÓGENOS Genitales ambiguos, masculinos hipoplásicos (hipospadias, criptorquidia y micropene), varón normal estéril, varón normal fértil Derivados de Wolff rudimentarios, hipoplásicos o normales Derivados de Müller ausentes Vello axilar y púbico, crecimiento de barba y vello corporal disminuído o normal, ginecomastia variable LH elevada con testosterona normal o aumentada en varón adulto con disminución del recuento de espermatozoides puede ser un marcador de insensibilidad a los andrógenos leve

47 DÉFICIT DE 5 α-reductasa TIPO 2 Herencia autosómica recesiva Existen 2 enzimas 5 α-reductasa. La 1 se expresa en el hígado y la piel no genital. La expresión persiste toda la vida en el hígado pero disminuye en la piel hasta la pubertad, La enzima 5 α-reductasa-2 es codificada por un gen en el cr 2 y es la enzima que está presente primordios de próstata y genitales externos en el feto En estos ptes en la pubertad la DHT se hace mensurable por conversión de T en DHT por la enzima tipo 1 de piel no genital e hígado

48 DÉFICIT DE 5 α-reductasa TIPO 2 Genitales externos generalmente ambiguos No estructuras de Müller Derivados de conductos de Wolff presentes. Próstata hipoplásica Virilización parcial en la pubertad sin ginecomastia En lactancia y niñez testosterona normal o elevada y DHT disminuída luego de administrar hcg. En ptes pospuberales, la relación T/DHT está aumentada, LH normal o elevada y FSH aumentada en la mitad (por lo que la DHT tambien participa en el feedback). La producción de andrógenos y estrógenos es normal por ello no hay ginecomastia

49 El diagnóstico bioquímico puede completarse con el estudio de la actividad de 5 alfa reductasa en piel genital fresca o en sus fibroblastos. Mutaciones del gen SRD5A2 Importancia de diagnóstico precoz: asignación de sexo masculino en el recién nacido Cirugía Tratamiento DHT crema en abdomen o genitales. En adolescentes y adultos testosterona que se convierte a DHT por la isoenzima

50 La virilización en la pubertad y la ausencia de ginecomastia en los seudohermafroditas varones no son datos exclusivos de este déficit; puede verse en el déficit de 17β-HSD o resistencia parcial a los andrógenos, pero se diferencian por datos bioquímicos y por análisis de DNA

51 Frente a genitales ambiguos: 1)sexo femenino que fue androgenizado, 2)sexo masculino que no logró androgenizarse HISTORIA Embarazo, consanguinidad (sugiere anomalías ligadas a una enfermedad autosómica recesiva como la HSC o defectos en la síntesis de testosterona), fármacos. AP: muertes neonatales o anomalías genitales. AF de mujeres infértiles EXAMEN FÍSICO Malformaciones, nutrición-hidratación, pigmentación, HTA, ambigüedad, gónada palpable, hernia inguinal

52 PARACLINICA cariotipo 17 OH Progesterona Ionograma Si es necesario: DHEA-S, androstenediona, testosterona, DHT. Pruebas funcionales: estímulo con hcg, imagenológicas: ecografía pélvica, urogenitales contrastados, RM renal y pélvica. Laparoscopía endoscópica, biopsia gonadal, cariotipo de gónada.

53 GENITAL AMBIGUO-RECIEN NACIDO Dr. García Loriente

54 FENOTIPO FEMENINO Dr. García Loriente

55 FENOTIPO MASCULINO Dr. García Loriente