REACCIÓN. Las herramientas sintéticas. ticas. Mayor reactividad Vía a externa. Reacción química

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1 Las herramientas sintéticas ticas 1. onceptos de química orgánica aplicables al diseño de síntesis de fármacos María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 1 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 2 eacción química Interacción entre moléculas deshaciendo enlaces (ruptura) y haciendo otros (formación) A + B G G = T lnk G G = T S + D eacción química La afinidad de un compuesto por otro es la suma de todas las interacciones hidrofóbicas, polares, electrostáticas y estéricas EAIÓ eactivos de partida Productos María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 3 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 4 eacción química A mayor complementareidad,, mayor interacción eacción química eactantes (productos de partida) que reaccionan entre si para dar productos ecesidad de una complementareidad entre reactantes Mayor reactividad Vía a externa eactividad compensada Vía a interna María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 5 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 6 1

2 ondiciones para la reactividad de un compuesto conceptos 1. La forma y superficie de las moléculas 1. El ajuste de su estructura tridimensional y la complementareidad de las propiedades superficiales de un compuesto con el otro, especialmente en el punto de unión. 2. La capacidad de alcanzar su punto de unión (capacidad de manifestar 1.) 2. El mecanismo de las reacciones 3. La importancia relativa de los grupos funcionales 4. La búsqueda de los centros de reacción de las moléculas 5. Las manipulaciones sobre los centros de reacción de los reactivos 6. Etc... María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 7 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 8 Superficie molecular 1. Superficie molecular 2. María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 9 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 10 la forma y la superficie molecular la forma y la superficie molecular benceno paracetamol amida Z paracetamol amida E María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 11 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 12 2

3 la forma y la superficie molecular Los tipos de rupturas de enlaces y su influencia en los mecanismos homolisis vía radicalaria ciclohexano mecanismos y control heterolisis vía iónica María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 13 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 14 Los tipos de rupturas de enlaces y su influencia en los mecanismos omolisis qué influirá en el tipo de ruptura y, por tanto, en el mecanismo? + eterolisis + María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 15 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 16 qué influirá en el tipo de ruptura y, por tanto, en el mecanismo? importante: el entorno + e Grupos > electronegatividad Grupos que ayudan a acomodar la carga negativa l, 2 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 17 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 18 3

4 importante: el entorno importante: la electronegatividad δ Grupos < electronegatividad Grupos que ayudan a acomodar la carga positiva + electroatrayentes Me electrodonantes δ María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 19 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 20 Importancia del análisis de los mecanismos. 1. Ejemplo: la sustitución nucleofílica cómo podemos influir en la reactividad? 1. Mediante la selección de los equivalentes sintéticos δ u En la S 1 obtengo un racémico En la S 2 se produce una inversión de la configuración u u S 1 u S 2 Los reactivos que seleccionamos deben contener el fragmento estructural que nos interesa, y facilitarlo con el mínimo de reacciones y subproductos indeseados: máxima reaccionabilidad posible * Análisis riguroso de los reactivos a emplear * Búsqueda de centros de reacción (positivos y/o negativos) presentes en ellos María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 21 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 22 Ejemplo: análisis de reactivos con carbonos electrofílicos (centro positivo). 1. Ejemplo: análisis de reactivos con carbonos electrofílicos (centro positivo). 2. influencia de en el carácter electrófilo del carbono Por efecto inductivo: * es más electronegativo * y unidos por enlace simple δ e δ e l Br I Por efecto inductivo y resonante: * es más electronegativo * y unidos por enlace múltiple δ e electronegatividad y eficacia como grupo saliente María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 23 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 24 4

5 Ejemplo: análisis de reactivos con carbonos electrofílicos (centro positivo). 3. influencia de halógeno en el carácter electrófilo del carbono Ejemplo: análisis de reactivos con carbonos electrofílicos (centro positivo). 4. influencia de en el carácter electrófilo del carbono F l Br I radio: elect: I < Br < F< l incremento del momento dipolar del enlace María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 25 δ S e electronegatividad l María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 26 Ejemplo: análisis de reactivos con carbonos electrofílicos (centro positivo). 5. influencia de los grupos salientes unidos δ e Z Ejemplo: análisis de reactivos con carbonos electrofílicos (centro positivo). 6. tros aspectos: la modificación estructural sobre + ' l 2 5 e e ruptura 3 enlaces ' imina sal de imonio imidato Grupos salientes efecto inductivo María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 27 ucleófilo María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra conjugación y deslocalización: doble enlace y halógeno 1. conjugación y deslocalización: doble enlace y halógeno u u María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 29 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 30 5

6 1. conjugación y deslocalización: doble enlace y carbonilo u 2. arbaniones estabilizados por deslocalización: 2.1. Acidez de en α a carbonilos u u base María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 31 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra arbaniones estabilizados por deslocalización: 2.1. Acidez de en α a carbonilos 2. arbaniones estabilizados por deslocalización: Acidez de en α a carboxilos base 3 3 v 3 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 33 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 34 base María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 35 A mayor posibilidad de deslocalización, mayor acidez María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 36 6

7 Punto de reacción? E + E reacción María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 37 Punto de reacción? E + E reacción María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 38 Punto de reacción? Las reacciones de acilación como ejemplo de selección de los equivalentes sintéticos E + a 3 3 l arbono puente de paso de e María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 39 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 40 Las reacciones de acilación como ejemplo de selección de los equivalentes sintéticos. 2. Las reacciones de acilación como ejemplo de selección de los equivalentes sintéticos. 3. δ Electronegatividad Tamaño > > > l ' Estabilidad como grupo saliente > > > > ' Ar ' 2 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 41 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 42 7

8 ompetencia entre mecanismos?. 1. ompetencia entre mecanismos?. 1. u u u u u u María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 43 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 44 ompetencia entre mecanismos?. 2. ondensación u u u 2 u u + Adición u María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 45 ompetencia entre mecanismos? u Dependerá de Sustitución (S) Eliminación (E) 1. Estructura del nucleófilo 3. ondiciones de la reacción María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 46 u + + u + 2. Estructura del sustrato (halogenuro) cómo podemos influir en la reactividad? 2. onsiderando que la selectividad y especificidad de los reactivos deben ser lo más altas posible. Y Y eacciones de adición de reactivos asimétricos a alquenos asimétricos: egla de Markovnikov María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 47 Y regioisómero A regioisómero B regioespecificidad y regioselectividad Y regioisómero A María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 48 Y regioisómero B si se produce SÓL uno de los dos posibles regiosiómeros si se produce PIIPALMETE uno de los dos posibles regiosiómeros 8

9 regioespecificidad y regioselectividad regioselectividad 3 Importante: ontrol cinético/ontrol termodinámico 3 3 1ºBase 2º 3 3 1ºBase 3 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 49 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 50 Importante: ontrol cinético/ontrol termodinámico 3 base muy fuerte 3 3 Importante: ontrol cinético/ontrol termodinámico mico 3 base débil 3 3 ontrol cinético ontrol termodinámico María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 51 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 52 Importante: ontrol cinético/ontrol termodinámico mico. Termodinámico ejemplo de manipulación intermedia de grupos funcionales ºLDA 2º Br % 3 1. Empleo de reacciones intermedias que permiten obtener el producto buscado en proporción mayoritaria 53 %. inético María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 54 9

10 ejemplo de manipulación intermedia de grupos funcionales ejemplo de manipulación intermedia de grupos funcionales < estable > repulsión > estable < repulsión 1 6 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 55 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 56 ejemplo de manipulación intermedia de grupos funcionales cómo podemos influir en la reactividad? 3. Valorando la accesibilidad del punto de reacción. 3 3 Ejemplo: accesibilidad del par de e libre en las aminas, influencia en su carácter básico Amina Metilamina,Dimetilamina,,Trimetilamina Kb 4.5x María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 57 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 58 cómo podemos influir en la reactividad? ejemplo empleo catalizadores: reacción de acilación 4. Modificando las condiciones de reacción (reactividad externa). * temperatura * disolvente (polar/apolar) * p * presión 3 catalizadores María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 59 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 60 10

11 ejemplo empleo catalizadores: reacción de acilación ejemplo empleo catalizadores: reacción de acilación a a l δ 3 l María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 61 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 62 energía balance energético producto intermedio desfavorable ejemplo empleo catalizadores: reacción de acilación E 3 All 3 benceno cloruro de acetilo fenilmetilcetona exotérmica 3 l catalizador reacción María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 63 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 64 balance energético energía producto intermedio desfavorable favorable benceno cloruro de acetilo producto intermedio + All 3 E E exotérmica fenilmetilcetona 2. Desarrollo de las estrategias sintéticas reacción María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 65 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 66 11

12 Síntesis de UEVS fármacosf Estrategia sintética tica Desconexiones Estrategia de síntesiss aislamiento de sintones María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 67 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 68 Estrategia sintética tica Desconexiones Equivalentes sintéticos ticos María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 69 Estrategia sintética tica Desconexiones Equivalentes sintéticos ETSticos ETSÍTESIS María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 70 Síntesis lineal Síntesis Estrategia encaminada a conseguir el menor número posible de pasos convergente nº pasos 3 5 rendimiento medio 80 % 80 % rendimiento total 51 % 33 % María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 71 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 72 12

13 La síntesiss 1º. Manejo de las herramientas sintéticas conocimiento de los grupos funcionales conocimiento de los reactivos conocimiento de los mecanismos de las reacciones 2º. Manejo de las herramientas de laboratorio 3º. Manejo de las herramientas de elucidación estructural 4º. Manejo de las técnicas de modelización molecular para el diseño de las nuevas moléculas para el diseño de la síntesis María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 73 erramientas para el diseño o de síntesiss 1. Técnica T tradicional Análisis de molécula objetivo Estudio de las síntesis de moléculas ya descritas. Análisis de los reactivos que intervienen Análisis de los mecanismos de las reacciones que tienen lugar optimización n y adecuación n a la molécula objetivo María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 74 Análisis tradicional de la molécula objetivo 3 3 fenacetina molécula objetivo * Determinación de esqueleto carbonado ** tipo (cíclico, lineal) ** tamaño (nº átomos carbono unidos) * Anillos presentes ** tipo (aromático, heteroaromático, alifático) ** tamaño (nº átomos unidos) Análisis tradicional de la molécula objetivo 3 3 fenacetina molécula objetivo * Grupos funcionales ** número y tipo ** localización (incluido o no en esqueleto) ** posible relación sintética entre ellos * Presencia de heteroátomos ** número y tipo ** localización (incluido o no en esqueleto) María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 75 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 76 la electronegatividad electroatrayentes δ Me erramientas para el diseño o de síntesiss 2. Aplicación n de Técnicas T Informáticas Análisis de molécula objetivo por técnicas de modelización molecular Análisis de los reactivos que intervienen por técnicas de modelización molecular Análisis de los mecanismos de las reacciones que tienen lugar por técnicas de modelización molecular electrodonantes δ generación n de modelos 3 D de las moléculas María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 77 María Font.. Dpto. Química rgánica y Farmacéutica. Sección n de Modelización Molecular. Universidad de avarra 78 13