ABERRACIONES CROMOSÓMICAS. En una especie determinada, la variabilidad puede

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1 ABERRACIONES CROMOSÓMICAS En una especie determinada, la variabilidad puede SUMARIO presentarse de tal modo que las diferencias entre individuos sean graduales y en este caso se habla de variabilidad continua. Estas diferencias pueden ser debidas a factores ambientales que sólo Temas Página afectan al fenotipo y que por lo tanto no son heredables, o bien pueden tener su orígen en la llamada herencia polímera, en cuyo caso las manifestaciones son heredables. 1.Variaciones Estructurales 88 La variabilidad discontinua, en cambio, es brusca y se debe a cambios que no responden a las leyes de la herencia, cambios que aparecen de forma espontánea en el seno de una población y son heredables denominándose mutaciones. 2.Variaciones Numéricas 90 Una mutación en una célula somática puede provocar alteraciones en el organismo en el que se presente pero desaparece en el momento en que muere el individuo que la posee. Sin embargo, las mutaciones en las células sexuales, óvulos y espermatozoides, pueden transmitirse como rasgos hereditarios diferenciando a los descendientes del organismo en los que tuvo lugar la mutación. Se suelen distinguir dos tipos de mutaciones: genéticas y cromosómicas. Las mutaciones genéticas o verdaderas mutaciones o mutaciones propiamente dichas son aquéllas en las que hay cambios moleculares en los genes a causa de errores en la replicación o reparación de ADN. Una vez producida la mutación, el nuevo gen, llamado mutante, es tan estable como aquél del cual procede, llamado silvestre y se transmitirá a la descendencia. Las mutaciones cromosómicas son cambios en la estructura o el número de los cromosomas e implican una variación en la organización de los genes. 84

2 Qué son los cromosomas? Los cromosomas son estructuras complejas localizadas en el núcleo de la célula, compuestos por DNA, histonas y otras proteínas y polisacáridos. Es decir, son una sola molécula de DNA condensado sobre un esqueleto proteico en el núcleo celular. Cada cromosoma contiene miles de genes. Cada una de las dos moléculas paralelas de DNA en una célula mitótica tras la replicación se denominan cromátidas hermanas. Morfología del cromosoma Bajo el microscopio los cromosomas se ven como estructuras delgadas y alargadas. Presentan dos brazos separados por un estrechamiento o constricción primaria llamada centrómero. El centrómero es el punto de unión del huso mitótico y es parte integral del cromosoma. Es esencial para el movimiento y segregación normal del cromosoma durante la división celular. De acuerdo a su estructura morfológica se puede clasificar, según la ubicación del centrómero y tamaño relativo de sus brazos cortos (p) y largo (q en: Metacéntricos: tienen los brazos cortos y largos de aproximadamente la misma longitud con el centrómero en el punto medio. brazos Submetacéntricos: tienen los brazos cortos y largos de longitudes desiguales, con el centrómero más próximo a uno de los extremos. Acrocéntricos: tienen el centrómero muy cerca de un extremo, con un brazo corto muy pequeño. Con frecuencia tienen constricciones secundarias en los brazos cortos conectando trozos muy pequeños del DNA llamados tallos y satélites al centrómero. Los tallos contienen genes que codifican el RNA ribosómico. Telocéntricos: presentan el centrómero en un extremo y no posee uno de los brazos. En los cromosomas de la metafase las cromátidas están duplicadas (cromátides hermanas) y unidas a nivel del centrómero. Citogenética La citogenética es el estudio de los cromosomas y las enfermedades relacionadas, causadas por un número y/o estructura anormales de los cromosomas. Normalmente los cromosomas no se pueden ver con un microscopio óptico, pero durante la división celular se condensan lo suficiente como para poder ser fácilmente analizados a aumentos. Se pueden usar distintos tejidos para obtener preparaciones de cromosomas; por ejemplo, sangre periférica, medula ósea, fluido amniótico y productos de la concepción. Tras el análisis al microscopio, se toman imágenes de las células en metafase y luego cada cromosoma se dispone en pares de acuerdo con su tamaño y patrón de bandas, formando el cariotipo o complemento cromosómico del individuo, tipico respecto a forma, tamaño y número de la especie a la que pertenece. Se los clasifica en orden decreciente, por números (excluídos los sexuales) y son agrupados por letras (acorde al tamaño). metacéntrico submetacéntrico acrocéntrico 85

3 El bandeo cromosómico es el tratamiento de tinción mas común que revela bandas características en los distintos cromosomas, siendo éstas puntos de referencia útiles para caracterizarlos. Los métodos mas usados son los bandeo G, R, C, T y Q. Los cuatro primero utilizan el colorante Giemsa en diferentes procedimientos. El bandeo Q utiliza la Quinacrina y se lo emplea al usar técnicas de fluorescencia. El idiograma es básicamente un "mapa cromosómico" ilustrado, muestra la relación entre los brazos cortos y largos, el centrómero(cen) y se ilustran también los patrones de bandas específicos. Cada banda se numera para ayudar en la descripción de las reorganizaciones. Todos los análisis citogenéticos de rutina se realizan sobre preparaciones cromosómicas que se han tratado y teñido para producir un patrón de bandas específico de cada cromosoma. Esto permite la detección de cambios sutiles en la estructura de los cromosomas. El tratamiento de tinción más común se llama bandeo. Una vez que se han obtenido las preparaciones de cromosomas metafásicos teñidos pueden examinarse al micróscopio. Durante un análisis completo cada cromosoma se compara críticamente banda por banda con el patrón de la especie y con su homólogo. Tras el análisis al micróscopio se toman imágenes de las células en metafase, cada cromosoma se ubica por tamaño formando el cariotipo. El cariotipo es el complemento cromosómico del individuo, típico respecto a la forma, el tamaño y número del cromosoma. Cada especie presenta un determinado cariotipo por el que se diferencia de las demás. Cromosomas Normales. Las células somáticas mamíferas normales tienen la totalidad de cromosomas de la especie a la que pertenecen, es decir, todos los pares de cromosomas somáticos o autosómicos y dos cromosomas sexuales. A este conjunto se le llama el número diploide (2n). Las hembras tienen dos cromosomas X (autosomas + XX), mientras que los machos tienen un cromosoma X y un cromosoma Y (autosomas + XY). Las células germinales, gametos, tienen la mitad de los cromosomas de la especie; una copia de cada autosoma más un solo cromosoma sexual. A esto se le llama número haploide. Mutaciones Cromosómicas Es el proceso de cambio que resulta del reordenamiento de partes de los cromosomas, número anormal de cromosomas individuales o número anormal de la dotación cromosómica. Muchas mutaciones cromosómicas producen un funcionamiento anormal de la actividad celular o del organismo. Son dos las razones básicas para que esto ocurra: primero, las mutaciones cromosómicas pueden dar como resultado un número anormal de genes o una posición incorrecta de los mismos. Segundo, si la mutación cromosómica está producida por una rotura del cromosoma 86 Método básico para obtener preparaciones de cromosomas Recolección de la muestra y preparación Cultivo celular. Adición de un inhibidor de la mitosis en metafase. Recolección de las células. Tinción de las preparaciones cromosómicas. Detección de los posibles cambios numéricos y estructurales. Idiograma de dos cromosomas con bandas G En qué casos dos individuos normales de la misma especie pueden tener cariotipos diferentes?

4 cromosoma ésta puede, también, fracturar el gen con la consecuente interrupción de su función. Las mutaciones cromosómicas son importantes en distintos niveles biológicos: En investigación, proveen los caminos para explicar el reordenamiento génico. Su conocimiento es importante para la aplicación en producción vegetal y animal. Es uno de los procesos implicados en la evolución. 87

5 1 Variaciones Estructurales Las anomalías estructurales implican cambios en la estructura de uno o varios cromosomas. Pueden ser increíblemente complejas, pero para nuestro propósito nos centraremos en los tipos más comunes. Deleción o deficiencia: representa pérdida de material cromosómico. Pueden ser terminales o internas (intercalares), y pueden producir por sí mismas efectos fenotípicos. En homocigosis son usualmente letales debido a la falta total de los genes de la región delecionada. En heterocigosis dependerá de los genes afectados. Ejemplo: A B C D E F Secuencia normal A C D E F Deficiencia Duplicación: presencia en exceso o repetición de una sección de un cromosoma respecto de lo normal. Inversión: tiene lugar cuando se dan dos cortes en un cromosoma y el segmento resultante gira 180 y se vuelve a unir, formando un cromosoma que estructuralmente tiene la secuencia invertida. Hay dos tipos de inversión: 1. Inversión paracéntrica: el segmento invertido no incluye al centrómero. 2. Inversión pericéntrica: en el segmento invertido está incluído el centrómero. Ambos tipos de inversión causan cambios en los patrones de bandas y el principal efecto es el cambio en la relación de ligamiento y la tendencia a formar supergenes. Éstos son genes que tienden a permanecer juntos en un bloque no recombinante. En la meiosis, el heterocigota produce un rulo para reparar el efecto de la inversión. Aunque el portador de una inversión puede ser completamente normal, tiene el riesgo de producir un embrión con un desequilibrio cromosómico. Translocaciones: implican el intercambio o transferencia de una porción de un cromosoma a otro no homólogo. Pueden reconocerse distintas translocaciones, entre las que se encuentran las siguientes:. A B B C D E Duplicación A E D C B F Inversión A B C D J K G H I E F Translocación 1. Sencillas: en ellas se observa una sola rotura del cromosoma y la tranferencia directa del fragmento roto de dicho cromosoma al extremo de otro. Son súmamente raras. 2. Defases: son más frecuentes que las anteriores y presentan tres roturas, de modo que un fragmento resultante de dos roturas en un cromosoma se inserta en la ruptura producida en un cromosoma no homólogo. 88 Puede diagnosticarse una inversión cuando se observan rulos, reducción de la frecuencia de recombinación, reducción de la fertilidad por desbalance o muerte de productos meióticos.

6 3. Recíproca (equilibrada): son las más frecuentes y se presentan cuando las roturas sencillas de dos cromosomas no homólogos dan lugar al intercambio de las secciones. Cualquiera sea el mecanismo de producción pueden actuar normalmente en lo que se refiere al apareamiento de homólogos. Así una translocación homocigótica forma el mismo número de pares de homólogos que el homocigoto normal, la disyunción meiótica es normal y cada uno de los gametos recibe un complemento completo de genes. Sin embargo en los heterocigotas para una translocación, (presentan dos cromosomas comprometidos en la translocación y dos cromosomas normales), se forman gametos desequilibrados que darán lugar a cigotos inviables. Una forma especial de translocación es la llamada translocación Robertsoniana (fusión céntrica), en la que dos cromosomas acrocéntricos funden sus centrómeros para dar un cromosoma metacéntrico. El cromosoma resultante contiene todo el material genético presente previamente en los dos cromosomas separados. Dado que las fusiones céntricas implican la sustitución de dos cromosomas por uno, se verá afectado el número cromosómico normal para la especie. Los individuos heterocigóticos para este tipo de translocación, tendrán un cromosoma menos y los homocigóticos dos; pero en ambos casos presentan fenotipos normales porque poseen el genoma completo. En el ganado vacuno la mayoría de las fusiones céntricas tienen un efecto adverso, dando lugar a una proporción variable de monosómicos y trisómicos que finalmente no sobreviven. En el ovino parece no existir un efecto de este tipo, la explicación más probable para estas diferencias es que los gametos desequilibrados no llegan a ser funcionales en el ovino, mientras que si lo son en los bovinos. Las translocaciones recíprocas son diagnosticadas genéticamente por la semiesterilidad y por el a- parente ligamiento de genes que se saben se encuentran en cromosomas separados. La letalidad de una deleción heterocigota puede explicarse por el desbalance genómico y por pseudodominancia de alelos letales recesivos Fisión céntrica: un cromosoma metecéntrico se divide en dos acrocéntricos, produciendo un animal con un cromosoma adicional aunque no va a ser trisómico. 89

7 2 Variaciones Numéricas Las anomalías numéricas implican la pérdida y/o ganancia del número de cromosomas normal para esa especie. Éstas pueden ser de dos tipos: Aneuploidía: condición anormal donde uno o más cromosomas de la dotación completa faltan o se presentan en un número mayor que lo normal. Euploidías: los cambios se refieren al set cromosómico completo. Cualquiera de estas dos situaciones ocaciona una variación en el número normal de cromosomas de un organismo diploide, causando efectos drásticos sobre la expresión fenotípica. Las diferentes condiciones de aneuploidía son: 1. Nulisomía (2n 2): pérdida de ambos cromosomas homólogos. 2. Monosomía (2n 1): falta un solo integrante del par. 3. Trisomía (2n + 1): ganancia de una copia extra de un cromosoma. 4. Tetrasómico (2n + 2): ganancia de un par extra de cromosomas homólogos. Además de lo mencionado, más de un par puede estar afectado a la vez, por ejemplo un doble monosómico (2n-1-1) en el que falta un cromosoma en dos pares simultáneamente o un doble tetrasómico (2n+2+2). El orígen de estas anormalidades puede deberse al proceso denominado no-disyunción, es decir, los dos miemnbros de un par de homólogos no se separan adecuadamente durante la meiosis I o meiosis II, de modo que se forman gametos con ambos homólogos mientras que otros gametos no presentan ninguno. La fecundación de dichos gametos irregulares da lugar a cigotos con cromosomas adicionales o con menor cantidad de ellos. Las aneuploidías pueden darse en cromosomas autosómicos y en los sexuales. Una de las aberraciones más comunes es la falta de un cromosoma X (monosomía). En el caso de hembras monosómicas para el cromosoma X, su cariotipo se representa como XO, donde O indica la falta de un comosoma sexual. Otra aberración es la presencia de tres cromosomas X (trisomía). En el caso de los machos mamíferos, la ausencia del cromosoma X no es viable. A diferencia del hombre los cariotipos XO, XXX, los machos XXY, no se reconocen hasta que se investiga su cariotipo. Una excepción notable son los gatos machos carey o caparazón de tortuga. Son generalmente estériles y citogenéticamente resultan ser XXY. 90 Dotación o set cromosómico es también llamado número monoploide (n). La no-disyunción puede ocurrir también durante la mitosis y el resultado es un individuo que posee un mosaico cromosómico.

8 No-disyunción en meiosis I No disyunción durante la meiosis I No disyunción La no-disyunción se presenta en aproximadamente un 5 % de todas las meiosis y puede afectar a cualquiera de los autosomas o a los cromosomas sexuales. n+1 n+1 n-1 n-1 Gametas Anormales No disyunción durante la meiosis II No-disyunción en meiosis II No disyunción n+1 n-1 Gametas anormales En cuanto a las euploidías, en la mayoría de las especies diploides los individuos con mayor o menor cantidad de doteciones cromosómicas, desarrollan de forma anormal. La palabra poliploide se refiere a cualquier organismo en el que el número de dotaciones cromosómicas sea superior al diploide. Las causas que pueden originar una poliploidía son: 1. La fecundación de un óvulo por varios espermatozoides. 2. Un fallo en la mitosis que duplique el número de cromosomas somáticos de un órgano sexual, con lo que varía el número de cromosomas gaméticos. 3. Un fallo en la meiosis que dé lugar a un gameto diploide, en vez de un gameto haploide. Si bien son comunes en plantas y muchas especies de peces pueden existir felízmente como poliploides, son totalmente inviables en mamíferos. Una de las razones es que el balance sexual es importante en mamíferos y toda variación al número diploide resulta en esterilidad, ya que el mecanismo XY de determinación sexual se altera facilmente al duplicarse las dotaciones cromosómicas. Los animales que presentan algún tipo de euploidía son aquellos que utilizan la partenogénesis (desarrollo de un individuo a partir de un huevo no fecundado). n n Gametas normales 91 El resultado de la nodisyunción en los cromosomas sexuales depende del sexo del individuo en el que tiene lugar la meiosis: En hembras independientemente de cuando aquélla tenga lugar, algunos ó- vulos contendrán dos cromosomas X, mientras que otros ninguno. En los machos pueden resultar cuatro tipos diferentes de espermatozoides no equilibrados dependiendo de si la nodisyunción tiene lugar durante la meiosis I o la meiosis II.

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