Monografía del producto

Transcripción

1 Monografía del producto de GARDASIL Ayude a proteger a toda una generación de niñas y jóvenes contra el cáncer cervicouterino y otras enfermedades relacionadas con el virus del papiloma humano

2 El virus del papiloma humano puede tener consecuencias graves La infección por el virus del papiloma humano puede ocasionar cánceres potencialmente mortales, así como displasias precancerosas y verrugas genitales ,000 muertes por cáncer cervicouterino 4 500,000 casos de cáncer cervicouterino 4 10 millones de casos de displasia cervical de alto grado 2,5 30 millones de casos de displasia cervical de bajo grado 2,5 30 millones de casos de verrugas genitales millones de casos de infección del cuello uterino sin anomalías citológicas 2,5 660 millones de casos de infección por el virus del papiloma humano 3 Carga de la infección por el virus del papiloma humano: incidencia mundial anual estimada En todo el mundo, más de 50% de las mujeres sexualmente activas se infectarán por el virus del papiloma humano en algún momento, y en consecuencia tendrán un alto riesgo de enfermedad invasiva a lo largo de su vida. 3 Sin embargo, la mayoría de las infecciones desaparecen por sí solas. 3 Ayude a proteger a toda una generación del riesgo futuro, vacunándola antes de la exposición... a partir de los 9 años de edad. 2

3 Presentamos GARDASIL [Vacuna Recombinante Tetravalente Contra el Virus del Papiloma Humano (Tipos 6, 11, 16, 18)] GARDASIL es la primera y única vacuna tetravalente que ayuda a proteger contra los tipos más importantes del virus del papiloma humano. 7,8 Sumamente efectiva en estudios clínicos controlados con placebo en 20,541 mujeres jóvenes de 16 a 26 años de edad 9 Eficacia de 98% contra el cáncer cervicouterino, vulvar y vaginal Eficacia de 96% contra la displasia cervical Eficacia de 99% contra las verrugas genitales Sumamente inmunogénica en estudios controlados con placebo en 23,951 niñas y mujeres de 9 a 45 años de edad 9 Seroconversión mayor de 96% 1 mes después de la tercera dosis en niñas y mujeres de 9 a 45 años de edad Una respuesta inmune vigorosa en niñas de 9 a 15 años y adolescentes y mujeres adultas jóvenes de 16 a 26 años de edad Perfiles favorables de seguridad y tolerabilidad en estudios controlados con placebo en 14,034 participantes de 9 a 45 años de edad 9,a Formulada con el adyuvante de aluminio de Merck registrado comercialmente (sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo), empleado en otras vacunas de Merck para aumentar la inmunogenicidad y favorecer la estabilidad 9 12 Los datos de un estudio en animales demostraron una respuesta inmune vigorosa y duradera con el adyuvante de Merck. 11 Esquema flexible de 3 dosis 9 Se recomienda la vacunación a los 0, 2 y 6 meses. 9 Si es necesario otro esquema de vacunación, la segunda dosis debe administrarse cuando menos un mes después de la primera y la tercera dosis debe administrarse cuando menos tres meses después de la segunda. 9 Vacune fácilmente con GARDASIL Las niñas de 9 a 12 años de edad son la población idónea, antes de exponerse por la actividad sexual al virus Vacunación complementaria o de recuperación en mujeres no vacunadas de 13 a 26 años de edad. 14 a En seis estudios clínicos (cinco de ellos controlados con placebo). Véanse las descripciones de los estudios en el Programa de Estudios Clínicos de GARDASIL (página 22 de esta monografía)). Antes de administrar GARDASIL, consulte la información para prescribir completa. GARDASIL es marca registrada de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, E.U.A. 3

4 Contenido Repercusiones del virus del papiloma humano sobre la salud mundial 5 La infección por el virus del papiloma humano puede tener consecuencias mortales 5 La infección por el virus del papiloma humano y consecuencias de importancia médica 7 La infección por el virus del papiloma humano se acompaña de una morbilidad y mortalidad considerables en todo el mundo 9 Vías de transmisión 11 Factores de riesgo de infección por el virus del papiloma humano 12 Consecuencias físicas y emocionales de las enfermedades por el virus del papiloma humano 12 Panorámica del virus del papiloma humano: virología y patogenia 14 Tipos del virus que causan enfermedades 14 Aparición de anomalías celulares y progresión de la enfermedad 15 Diagnóstico 17 Tratamiento actual 18 Prevención 19 Potencial de la vacunación 19 Presentamos GARDASIL, la primera y única vacuna tetravalente que ayuda a proteger contra los tipos más importantes del virus del papiloma humano 21 Programa de estudios clínicos de GARDASIL 22 Resultados de los estudios clínicos con GARDASIL 28 Eficacia en cuatro estudios clínicos principales (de 16 a 26 años de edad) 28 Aspectos clínicos sobresalientes: efectos sobre las lesiones cervicouterinas de alto grado en FUTURE II 30 Aspectos clínicos sobresalientes: efectos sobre las enfermedades anogenitales en FUTURE I 32 Inmunogenicidad 39 Perfil de tolerabilidad 42 Reacciones adversas sistémicas y del sitio de inyección relacionadas con la vacuna 42 Interacciones medicamentosas 43 Dosis y administración 44 Flexibilidad del esquema de vacunación 44 Método de administración 44 Contenido de la vacuna 45 Almacenamiento y manejo 46 GARDASIL en la práctica clínica 47 Indicaciones 47 Contraindicaciones 48 Precauciones 48 Embarazo 48 Lactancia 49 Uso pediátrico 49 Uso en pacientes de edad avanzada 50 Uso en otras poblaciones especiales 50 Resumen 51 References 53 4

5 Repercusiones del virus del papiloma humano sobre la salud mundial Las considerables repercusiones del virus del papiloma humano sobre la salud reflejan toda su gama de manifestaciones clínicas y su amplia prevalencia en el mundo. Este virus es el agente causal de varios padecimientos, que abarcan desde cánceres mortales y lesiones precancerosas hasta papilomas respiratorios y verrugas genitales, no malignos pero muy problemáticos (Tabla 1). 1,2 La magnitud de estos padecimientos se ve agravada por el hecho de que el virus del papiloma humano es una de las causas más comunes de enfermedades de Más de 50% de las mujeres sexualmente activas se infectarán con el virus del papiloma humano en algún momento de su vida. 3 transmisión sexual en mujeres y hombres a nivel mundial. 1 En todo el mundo, más de 50% de las mujeres sexualmente activas se infectarán con el virus del papiloma humano en algún momento de su vida. 3 Sin embargo, la mayoría de las infecciones desaparecen por sí solas. 3 Tabla 1. Posibles consecuencias de la infección por el virus del papiloma humano 1 Cáncer cervicouterino Cáncer vulvar Cáncer vaginal Displasia vulvar o vaginal Verrugas genitales Papilomatosis respiratoria recurrente a Displasia cervical a GARDASIL no está indicado para la prevención de la papilomatosis respiratoria recurrente. La infección por el virus del papiloma humano puede tener consecuencias mortales La historia natural de la infección por tipos de alto riesgo del virus del papiloma humano, como los tipos 16 y 18, se muestra en la Figura 1. 9,16,17 En el curso del primer año tras la infección inicial, el virus puede ser eliminado del cuerpo, puede aparecer una neoplasia intraepitelial cervical de bajo grado (NIC 1) o la infección puede persistir. Si bien la lesiones de la NIC 1 pueden ceder en forma espontánea y el virus quedar eliminado, dichas lesiones también pueden contribuir a la infección persistente. Más adelante, la infección por el virus del papiloma humano puede llevar a NIC 2/3 y adenocarcinoma cervicouterino in situ; estos son los precursores inmediatos y necesarios del carcinoma de células escamosas y el adenocarcinoma cervicouterino, respectivamente, en las décadas subsiguientes. 5

6 Figura 1. Historia natural de la infección por el virus del papiloma humano y su posible progresión a cáncer cervicouterino En el curso de 1 año Hasta 5 años Hasta varias décadas Infección inicial por el virus del papiloma humano Infección persistente NIC 1 NIC 2/3 Cáncer cervicouterino Infección eliminada Adaptado de Schiffman M, y cols 16 ; Pinto AP, y cols. 17 Cáncer cervicouterino En los países en desarrollo, el cáncer cervicouterino con frecuencia es la neoplasia maligna más común en las mujeres, y representa hasta 25% de todos los El cáncer cánceres. 18 En todo el mundo, el cáncer cervicouterino es la segunda cervicouterino es común, causa más frecuente de mortalidad por cáncer en las mujeres. 4 Según mortal y siempre se asocia concluye la Organización Mundial de la Salud, se ha demostrado que con infección por el virus más de 99% de todos los cánceres cervicouterinos contienen ácido del papiloma humano. 4,5,18 desoxirribonucleico (ADN) del virus del papiloma humano. 3,19 Cáncer vulvar El cáncer vulvar es el cuarto cáncer ginecológico más común. 20 Se le ha relacionado con la infección por el virus del papiloma humano, aunque no al mismo grado que los cánceres cervicouterinos. 14 Se calcula que cerca de la mitad de los cánceres vulvares epidermoides o de células escamosas, el tipo más común, se asocian con la infección por el virus del papiloma humano. 14 La asociación entre la infección por el virus del papiloma humano y el cáncer vulvar resulta especialmente notable en las mujeres sexualmente activas menores de 45 años. 21 En un estudio de 293 mujeres de 23 a 76 años de edad de Cracovia (Polonia), se comparó a 178 mujeres tratadas por neoplasia intraepitelial vulvar (NIV) y cáncer vulvar en estadio I entre 1982 y 1996 con 115 mujeres equiparables pero con colposcopía y citología negativas. 21 Entre las mujeres con diagnóstico de cáncer vulvar incipiente, la infección concomitante por el virus del papiloma humano fue mucho más común entre las más jóvenes (62%) que entre las mayores (18%). 21 6

7 En cambio, la distrofia vulvar pareció mucho más común entre las mujeres de mayor edad (74%) que entre las más jóvenes (16%) con cáncer vulvar incipiente. 21 Cáncer vaginal Aunque los cánceres vaginales son raros, se sabe que los causa el virus del papiloma humano y que pueden presentarse con mayor frecuencia en las mujeres que han tenido tumores anogenitales previos. 22 En una encuesta en Estados Unidos entre 156 mujeres con diagnóstico de cáncer vaginal epidermoide in situ o invasor y 2,041 mujeres sanas (controles) identificadas mediante llamadas telefónicas aleatorias, se entrevistó en persona y se obtuvieron muestras de sangre tanto de las pacientes como de los controles. Se obtuvieron muestras archivadas del tejido tumoral de las pacientes con cáncer. Se analizaron las muestras de sangre en busca de anticuerpos contra el virus del papiloma humano, y en el tejido tumoral se buscó ADN del virus del papiloma humano. Aproximadamente 30% de las pacientes con cáncer tenían antecedentes de cáncer cervical, vulvar o anal, en comparación con 2% de los controles sanos (tasa de probabilidad =19.7; intervalo de confianza [IC] de 95%: 12.2, 32.0). 22 La infección por el virus del papiloma humano y sus consecuencias de importancia médica Displasia cervical Aunque muchos casos de infección del cuello uterino por el virus del papiloma humano desaparecen por sí solos y no entrañan cambios citológicos, está bien reconocido su riesgo de progresión histopatológica. 5 En todo el mundo, los cerca de 300 millones de casos de infección cervicouterina por el virus del papiloma humano que se diagnostican cada año pueden derivar en cerca de 30 millones de casos de displasia cervical de bajo grado y aproximadamente 10 millones de casos de displasia cervical de alto grado. 5 Casi todos los casos de cáncer cervicouterino se originan en displasias cervicales de alto grado. 5 La infección por el virus del papiloma humano se asocia con displasias que pueden ser precursoras del cáncer. 5 7

8 Displasias vulvares y vaginales Aunque no se comprende del todo la historia natural de las neoplasias vulvares y vaginales, 23,24 en varias publicaciones se ha asociado a estos padecimientos con la infección por el virus del papiloma humano. 14 En un estudio, 76% de los casos de neoplasia intraepitelial vulvar de grados 2 ó 3 (NIV 2/3) fueron positivos para el virus del papiloma humano de los tipos 16 ó 18, lo mismo que 42% de los casos de carcinoma vulvar. 20 El estudio fue una extensa serie de casos con 258 muestras de biopsia, tomadas de 241 mujeres evaluadas consecutivamente (mediana de edad en general, 48 años) con diagnóstico de lesiones displásicas de los órganos genitales bajos y enviadas a dos clínicas de especialidad en la zona de Dusseldorf, Alemania. 20 Las mujeres que tenían muestras de NIV 2/3 positivas para virus eran considerablemente más jóvenes al momento del diagnóstico que las mujeres con muestras de NIV 2/3 negativas para virus (edad: 46 años en comparación con 55 años, respectivamente; P<0.05), lo mismo que las mujeres con carcinoma vulvar positivo para virus en comparación con las mujeres con carcinoma vulvar negativo para virus (edad: 51 años en comparación con 61 años, respectivamente, P<0.05). 20 Este hallazgo respalda el concepto de que la NIV puede preceder al cáncer vulvar, sobre todo en las mujeres más jóvenes. 14 En otro estudio observacional, se definió la historia natural de la NIV con base en la experiencia de las 405 mujeres que recibieron diagnóstico histológico de NIV verrucosa, basaloide o mixta en el Hospital Nacional de las Mujeres en Auckland (Nueva Zelanda) o en la consulta privada del investigador principal del estudio, entre 1962 y El intervalo promedio entre el diagnóstico de NIV 2/3 y el diagnóstico de carcinoma invasivo fue de 3.9 años (límites: de 1.1 a 7.3 años) en los 10 casos sin tratamiento que evolucionaron a enfermedad invasiva en el mencionado estudio. 23 La mayoría de las displasias vaginales (neoplasias intraepiteliales vaginales o NIVa) parecen asociarse con infección por el virus del papiloma humano, del cual el tipo 16 es el que se detecta con mayor frecuencia. 20,22,25,26 En un estudio que evaluó biopsias vaginales de 376 pacientes ambulatorias, los investigadores determinaron la ubicación de la enfermedad primaria (dentro de diferentes cortes de las paredes vaginales, exclusivamente de la ubicación vaginal en comparación con vagina y cuello uterino). En las 265 pacientes con biopsias tanto del cuello uterino como de la vagina, también se determinaron la gravedad de las lesiones y su asociación con el virus del papiloma humano. 26 El estudio concluyó que la incidencia de lesiones asociadas con la infección por el virus del papiloma humano fue la máxima (superior al 50%) entre mujeres de 21 a 40 años de edad. 26 Casi todas las lesiones del estudio estaban localizadas en los tercios superior o medio de la vagina. 26 Verrugas anogenitales Las verrugas anogenitales (condilomas acuminados) son comunes, y son la manifestación clínica más evidente de la infección por el virus del papiloma humano. 1,27 Aunque estas verrugas pueden desaparecer espontáneamente en el curso de varios meses, también puede aumentar su tamaño o su número durante ese lapso. 1 Los tipos virales implicados con mayor frecuencia en las verrugas anogenitales, a saber, los virus del papiloma humano 6 y 11, no se asocian generalmente con la aparición de cánceres; 1,27 sin embargo, otros tipos virales que se asocian menos frecuentemente con las verrugas anogenitales, como los VPH 16, 18, 45, 51 y 33, son causa reconocida de cáncer. 1 Desde la perspectiva de prevención del cáncer, la importancia de las verrugas anogenitales deriva del hecho de que comparten algunos de los mismos factores de riesgo que las infecciones por virus del papiloma humano que causan cáncer. 1,27 8

9 Papilomatosis respiratoria recurrente a Una forma de enfermedad por el virus del papiloma humano es la papilomatosis respiratoria recurrente, que afecta tanto a los niños pequeños como a los adultos. 1 Los hijos de mujeres infectadas pueden contraer la infección durante el parto vaginal. 1 No se comprende bien el mecanismo de transmisión del virus a las vías respiratorias altas de los adultos;28 las lesiones respiratorias por el virus del papiloma humano generalmente son benignas, aunque pueden sufrir una transformación maligna, según el tipo de virus infectante. 1 El crecimiento inadvertido de las lesiones por el virus del papiloma humano en las vías respiratorias puede ocasionar síntomas como disfonía y estridor, y evolucionar a tos crónica, neumonía recurrente y estenosis laríngea aguda que pone en riesgo la vida, conforme el tamaño de las lesiones aumenta. 28,29 La naturaleza recurrente de la infección se asocia con una morbilidad y mortalidad sustanciales, y puede requerir la extirpación repetida de las lesiones bajo anestesia general, a veces a intervalos de pocas semanas. 30 En un estudio de 36 pacientes con papilomatosis laríngea, prácticamente todos los pacientes tuvieron evidencia de ADN del virus del papiloma humano en las vías respiratorias altas. Se tomaron frotis faríngeos de todos los pacientes y biopsias laríngeas de 17 pacientes, que se analizaron en busca de ADN del virus del papiloma humano. 28 Todos salvo uno de los 36 casos de papilomas laríngeos y frotis faríngeos (97%) contenían ADN del virus del papiloma humano. 28 Es común que haya una infección latente por el virus del papiloma humano (sin expresión del virus ni signos de enfermedad) en la laringe y la tráquea de los pacientes con antecedentes de papilomas laríngeos recurrentes, aun cuando no haya enfermedad manifiesta. 30 La infección por el virus del papiloma humano se acompaña de una morbilidad y mortalidad considerables en todo el mundo Las manifestaciones clínicas de la infección por el virus del papiloma humano afectan a muchos millones de personas en todo el mundo cada año (Figura 2). 2,4 6 A nivel mundial, la infección por el virus del papiloma humano es la infección viral más común del aparato reproductor, y se calcula que afecta a cerca de 660 millones de hombres y mujeres. 3 Hasta 300 millones de mujeres pueden tener infección cervicouterina por el virus del papiloma humano, pero no tienen signos de anomalías citológicas; 2,5 sin embargo, cada año, 30 millones de personas sufren por los efectos de las verrugas genitales, 6 y un número similar puede padecer displasia cervical de bajo grado. 2,5 La displasia de alto grado puede afectar hasta 10 millones de personas cada año; 2,5 en el mismo lapso, se diagnostican cerca de medio millón de casos de cáncer cervicouterino, y casi la mitad de esa cifra (250,000 casos) ocasionan la muerte. 4 a GARDASIL no está indicado para la prevención de la papilomatosis respiratoria recurrente. 9

10 Figura 2. Carga de la infección por el virus del papiloma humano: incidencia mundial anual estimada 250,000 muertes por cáncer cervicouterino 4 500,000 casos de cáncer cervicouterino 4 10 millones de casos de displasia cervical de alto grado 2,5 30 millones de casos de displasia cervical de bajo grado 2,5 30 millones de casos de verrugas genitales millones de casos de infección del cuello uterino sin anomalías citológicas 2,5 660 millones de casos de infección por el virus del papiloma humano 3 Más de 99% de los cánceres cervicouterinos se asocian con infección de los genitales por el virus del papiloma humano. 3 En todo el mundo, las tasas de cáncer cervicouterino son elevadas, sobre todo en los países en desarrollo. El cáncer cervicouterino es la segunda causa más frecuente de muertes por cáncer en las mujeres de todo el mundo y la principal causa de mortalidad de mujeres por cáncer en los países en desarrollo (Figura 3). 3,4 10

11 Figura 3. Estimados de incidencia y mortalidad del cáncer cervicouterino por región 31 14, Estados Unidos/ Canadá 17, Centroamérica 48,328 21,402 Sudamérica 59,929 29,814 Europa 78,896 61,670 África 157,759 86,708 Asia Central y del Sur 61,132 31,314 Asia Oriental 42,538 22,594 Asia Sudoriental Australia/ Nueva Zelanda Incidencia Mortalidad Adaptado de GLOBOCAN 2002, Organismo Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC), CANCERMondial. 31 Vías de transmisión El virus del papiloma humano se transmite principalmente por contacto de piel a piel. 1,32 Dicho contacto implica ante todo el coito vaginal, pero también incluye el penetración o no entre genitales, el contacto de mano a genitales y el contacto bucogenital. 29,32,33 El uso de una barrera protectora, como un condón, no puede evitar la transmisión del virus del papiloma humano por contacto con los tejidos infectados (por ej., los labios mayores, el escroto o el ano) que quedan al descubierto. 1 Ya que la mayoría de las personas infectadas por el virus del papiloma humano son asintomáticas, pueden transmitir el virus inadvertidamente a sus compañeros sexuales. 32 La principal vía de transmisión del virus del papiloma humano es por contacto directo de piel a piel. 1,32 11

12 También se conocen vías no sexuales de transmisión del virus del papiloma humano. Las mujeres pueden transmitir el virus del papiloma humano a sus hijos durante el parto vaginal. 29,32 Es posible la transmisión por exposición prolongada a vectores ambientales (como la ropa contaminada), o fómites, porque el virus es sumamente resistente a la desecación y al calor. 1,34 No se ha estudiado bien la transmisión de la infección por el virus del papiloma humano a los varones y el efecto patológico en general que causa en ellos. 16 Se sabe que los hombres actúan como vectores de la infección por el virus del papiloma humano, pero ha sido imposible una evaluación clínica más amplia por la carencia de medios fiables para obtener muestras de los genitales masculinos. 16 La actividad sexual es el principal factor de riesgo para contraer la infección por el virus del papiloma humano. 1 Entre las mujeres sexualmente activas de todo el mundo, más de 50% se infectarán por tipos del virus del papiloma humano que les generarán un alto riesgo de padecer enfermedad invasiva. La mayoría de las infecciones desaparecen por sí solas. 3 Factores de riesgo de infección por el virus del papiloma humano Los factores de riesgo para contraer la infección por el virus del papiloma humano incluyen la actividad sexual, en especial con varios compañeros sexuales o con un compañero que haya tenido varios compañeros sexuales; el inicio de la actividad sexual a edad temprana; y el antecedente de enfermedades de transmisión sexual en la persona o en sus compañeros sexuales. 1 La edad es un factor importante para contraer la infección por el virus del papiloma humano y para la aparición del cáncer cervicouterino. La infección es más prevalente entre las adolescentes y mujeres jóvenes (de 18 a 30 años) sexualmente activas, y declina rápidamente después de esa edad. 1,3 Este pico en la prevalencia de la infección coincide con las fases de mayores cambios metaplásicos en el sistema reproductor femenino durante la pubertad y el primer embarazo. 1 La observación de que la incidencia del cáncer cervicouterino aumenta entre las mujeres mayores de 35 años sugiere que la infección en fase temprana de la vida puede ir seguida por progresión lenta al cáncer a lo largo de las dos a tres décadas subsecuentes. 1,3 Consecuencias físicas y emocionales de las enfermedades por el virus del papiloma humano La infección por el virus del papiloma humano y sus manifestaciones clínicas les imponen cargas bien definidas a los pacientes. Tales cargas pueden incluir trastornos emocionales, enojo, ansiedad y preocupación respecto a la autoimagen, la sexualidad y el desempeño sexual, así como percepciones de estigmatización y distanciamiento. 35,36 El efecto inicial sobre las jóvenes que reciben el diagnóstico de infección por el virus del papiloma humano se ha comparado con el de un estado de choque o traumatismo emocional. 37 La serie de emociones negativas que pueden surgir después de dicho diagnóstico se reveló en una encuesta sobre sus efectos psicosociales. 35 En la mencionada encuesta, se eligió a una muestra de 837 personas, tomadas de una lista de suscriptores de una revista estadounidense trimestral dirigida a pacientes con infección por el virus del papiloma 12

13 humano. 35 Un total de 489 personas respondieron y regresaron el cuestionario de 11 páginas, que abordaba los temas de antecedentes médicos, experiencias de atención de la salud, repercusiones personales e información demográfica general. 35 La mayoría de los 454 pacientes analizados en la encuesta describieron sentimientos de enojo, depresión, aislamiento, temor al rechazo, vergüenza y culpa ante el diagnóstico de infección por el virus del papiloma humano. 35 Muchos de los pacientes seguían abrigando estos sentimientos negativos 12 meses después del diagnóstico (Figura 4). 35 Las principales preocupaciones entre los pacientes eran transmitir la infección a otras personas y ser juzgados negativamente por los demás. 35 En una encuesta realizada en el Reino Unido y Alemania, un gran porcentaje de los pacientes con verrugas genitales mencionó sentimientos de repugnancia, vergüenza y turbación. 38 En general, la transmisión de la enfermedad y la recurrencia fueron las mayores preocupaciones al respecto. 38 Figura 4. Proporción de 454 pacientes que describieron las consecuencias emocionales del diagnóstico de infección por el virus del papiloma humano Al momento del diagnóstico 12 meses después Proporción de pacientes Enojo Depresión Aislamiento Temor Vergüenza del rechazo Culpa Reproducido con autorización de Clarke P y cols. 35 Desde una perspectiva más pragmática, la mayoría de los pacientes con verrugas genitales y sus compañeros sexuales refieren haber consultado a algún profesional de la salud por su padecimiento. 35,38 El tratamiento subsecuente, ablativo o no ablativo, no sólo fue generalmente insatisfactorio para eliminar las verrugas y prevenir su recurrencia, sino que también se acompañó con sensaciones de aflicción y vergüenza, además del dolor físico y las molestias

14 Panorámica del virus del papiloma humano: virología y patogenia Tipos del virus que causan enfermedades De los más de 100 tipos de virus del papiloma humano, más de 40 se asocian con enfermedad anogenital y aproximadamente 15 se consideran oncogénicos. 16 Los tipos de virus se clasifican como de alto riesgo o de bajo riesgo, según criterios epidemiológicos El virus del papiloma humano 16 y el virus del papiloma humano 18 son los tipos virales de alto riesgo más comunes. 40 o filogenéticos. Los análisis epidemiológicos han identificado aproximadamente 17 tipos virales como de alto riesgo de cáncer cervicouterino y cuando menos 12 como de bajo riesgo. 1,39 Con mucho, los tipos virales de alto riesgo más comunes son el 16 y el Los tipos 16 y 18 se asociaron con cáncer cervicouterino epidermoide (de células escamosas) en 57% y 17%, respectivamente, de 3,085 mujeres evaluadas en un análisis acumulado de estudios clínicos, realizado por el Organismo Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC, por sus siglas en inglés) en África del Norte y subsahariana, Centroamérica y Sudamérica, el sur de Asia, Europa y Norteamérica. 40 Para determinar las variaciones geográficas en la distribución de los tipos de virus del papiloma humano, se acumularon los datos de una encuesta internacional (1,050 mujeres con cáncer cervicouterino incluidas de 32 hospitales de 22 países, entre 1989 y 1992) y de un estudio multicéntrico de casos y controles (2,095 mujeres con cáncer cervicouterino de 10 países de África, América, Europa y Asia entre 1985 y 2000). 40 Se obtuvieron biopsias del tumor (estudio internacional) o dos muestras por raspado del cuello uterino tomadas en la mayoría de las mujeres (estudio de casos y controles). 40 La detección de ADN del virus del papiloma humano se realizó en laboratorios centrales usando dos análisis de reacción en cadena de la polimerasa (RCP) que en ese momento se consideraban de vanguardia. 40 En conjunto, los virus del papiloma humano de los tipos 16 y 18 representaron 74% de los casos, mientras que ningún otro tipo de virus del papiloma humano se identificó en más de 7% de las pacientes con cáncer cervicouterino. 39,40 La importancia del virus del papiloma humano del tipo 16 se pone de manifiesto por su predominio como el tipo viral más común en todos los países estudiados, junto con su caracterización como el tipo viral oncogénico de más alto riesgo. 16,39 La clasificación filogenética designa a los tipos de alto riesgo del virus del papiloma humano como aquellos en los cuales los productos génicos específicos del virus (E6 y E7) comúnmente se insertan en el genoma de las células huéspedes en las neoplasias intraepiteliales de alto grado y los cánceres. 1 14

15 Por definición, los tipos virales de bajo riesgo tienen menos probabilidades que los tipos de alto riesgo de asociarse con el cáncer cervicouterino. 39 No obstante, algunos tipos de bajo riesgo de virus del papiloma humano, como los tipos 6 y 11, se asocian con enfermedades clínicas, como las verrugas genitales, la papilomatosis respiratoria recurrentea y una neoplasia intraepitelial cervical de bajo riesgo. 1 A diferencia de los tipos de alto riesgo del virus del papiloma humano, los tipos de bajo riesgo tienen productos génicos que por lo general se localizan en una ubicación extracromosómica en las lesiones benignas. 1 Los virus del papiloma humano de los tipos 6 y 11 son causa frecuente de enfermedades clínicas problemáticas. 1 Aparición de anomalías celulares y progresión de la enfermedad En la Figura 5 se muestra la secuencia general de evolución de las enfermedades causadas por el virus del papiloma humano. 17,41 Cabe destacar que la mayoría de las infecciones por el virus del papiloma humano y displasias de bajo grado desaparecen del organismo sin tratamiento y pueden no ser predictivas de enfermedades más graves. 42,43 El cáncer cervicouterino es un buen ejemplo de cómo una infección viral puede desembocar en una neoplasia maligna. 1 Figura 5. Aparición y evolución común de las enfermedades relacionadas con el virus del papiloma humano 17,41,b Infección 1 a 12 meses 1 a 5 años 10 años o más VPH de alto riesgo Displasia cervical de bajo grado (NIC 1) Displasia cervical de alto grado (NIC 2/3) Cáncer cervicouterino invasor VPH de bajo riesgo Displasia cervical de bajo grado (NIC 1) Verrugas genitales NIV y NIVa evolucionan en estadios similares a la NIC. 41 b La mayoría de las infecciones por el virus del papiloma humano y displasias de bajo grado desaparecen sin tratamiento y pueden no ser predictivas de enfermedades más graves. 42,43 a GARDASIL no está indicado para la prevención de la papilomatosis respiratoria recurrente. 15

16 16 No se ha aclarado el proceso por el cual puede eliminarse la infección por el virus del papiloma humano, si es por acción del sistema inmune o por la naturaleza autolimitada de la infección. 16,27 Asimismo, siguen sin definirse algunos aspectos de la evolución de las enfermedades causadas por el virus del papiloma humano, a saber: si la resolución de la infección representa la eliminación del virus o éste se suprime y entra en una latencia a largo plazo; la incidencia de latencia viral en huéspedes inmunocompetentes; el curso de la latencia en el tiempo; los sucesos que pueden desencadenar la reaparición del virus; y la proporción de casos en los cuales la latencia lleva a la larga al cáncer. 16 Esa información podría ayudar a mejorar las iniciativas de prevención, así como la atención de las enfermedades en general.

17 Diagnóstico Las enfermedades asociadas con el virus del papiloma humano pueden reconocerse y diagnosticarse por diversos medios clínicos y de laboratorio. Las verrugas anogenitales y la papilomatosis respiratoria recurrentea pueden detectarse mediante inspección visual directa de las áreas afectadas y por laringoscopía, respectivamente. 27 Una infección latente o inactiva puede detectarse mediante análisis de ácidos nucleicos, en busca de ADN o de ARN mensajero ribonucleico (ARNm) del virus del papiloma humano, incluso en ausencia de síntomas o anomalías citológicas. 1 El diagnóstico de las lesiones escamosas intraepiteliales (SIL, por sus siglas en inglés) y del cáncer cervicouterino puede basarse en evaluaciones citológicas, estudios histopatológicos y detección de ADN o ARNm del virus del papiloma humano. 1 La prueba de Papanicolaou (citología de Papanicolaou) sigue siendo el principal método para detección de enfermedades por virus del papiloma humano de alto riesgo. 1,27 El estudio citológico de la prueba de Papanicolaou es económico y fácil de realizar, pero requiere una repetición periódica para aumentar su sensibilidad, porque se han reportado resultados negativos falsos hasta en 30% de las muestras. 1,27 Si bien la evaluación histológica de biopsias puede considerarse la prueba por excelencia para confirmar un diagnóstico de enfermedad por virus del papiloma humano, esta técnica se ve limitada por la variabilidad entre observadores, debido a la falta de criterios absolutos y fáciles de definir. 27 Se han elaborado varias clasificaciones de las enfermedades causadas por el virus del papiloma humano, para definir los estadios de su progresión. 27 En la figura 6 se muestra la correlación entre la nomenclatura de cuatro de dichas clasificaciones y los hallazgos histopatológicos. Figura 6. Esquemas de clasificación de las enfermedades por el virus del papiloma humano, con la correspondiente progresión histopatológica 27 Equivalencia citológica Clasificación de Bethesda Grados según Papanicolaou NIC 1 (Richart) Displasia (Reagan) Normal I II III IV V Normal Normal Lesión escamosa Lesión escamosa intraepitelial de bajo grado intraepitelial de alto grado Condiloma plano Condiloma plano NIC 1 NIC 2 NIC 3 Displasia leve Displasia moderada Cáncer invasor Cáncer invasor Displasia Cáncer grave CIS b invasor Histología del epitelio epidermoide (escamoso) del cuello uterino b CIS = carcinoma in situ. Reproducido con autorización de Bonnez W. 27 a GARDASIL no está indicado para la prevención de la papilomatosis respiratoria recurrente. 17

18 Tratamiento actual En la actualidad hay varias opciones terapéuticas para las diversas manifestaciones de las enfermedades por el virus del papiloma humano. La mayoría de estos tratamientos entrañan intervenciones físicas, químicas o inmunomoduladoras dirigidas Ningún tratamiento actual para las enfermedades por el virus del papiloma humano ofrece una eficacia consistente ni es particularmente bien tolerado. 27 contra las lesiones, más que contra el virus mismo. 27 Ninguna de ellas ofrece una eficacia consistente ni es particularmente bien tolerada. 27 Las verrugas anogenitales por lo común se tratan con medidas ablativas superficiales, como escisión quirúrgica, electrocirugía o crioterapia, o mediante un tratamiento antimitótico con podofilina o podofilox, administrado localmente. 27 La administración de interferón alfa dentro de las lesiones o la terapia con láser pueden ser opciones adecuadas para el tratamiento de segunda línea de las lesiones resistentes. 27 También se han usado otros tratamientos con análogos de las pirimidinas, como 5-fluorouracilo o idoxuridina; inducción del interferón alfa con imiquimod; o análogos de los ácidos nucleicos, como cidofovir o ribavirina. 27 Los tratamientos para las neoplasias intraepiteliales o el cáncer del cuello uterino, la vagina o la vulva han incluido 5-fluorouracilo tópico, radioterapia o cirugía, aunque en la actualidad se prefieren la escisión electroquirúrgica con asa (LEEP, por sus siglas en inglés), la cirugía con láser y la crioterapia. 27 En el tratamiento del cáncer cervicouterino también pueden emplearse antivíricos como el cidofovir, inmunomoduladores como los interferones y esquemas citotóxicos con podofilina y vidarabina. 1 La mayoría de los tratamientos mencionados se desarrollaron de manera empírica, sin contar con una comprensión detallada del virus del papiloma humano y las enfermedades que causa. 27 Ya que no se han evaluado rigurosamente los beneficios relativos de estas opciones terapéuticas, puede ser difícil elegir el tratamiento óptimo para cada paciente en particular. 18

19 Prevención Dada la elevada frecuencia de la infección por el virus del papiloma humano, las consecuencias potencialmente graves o mortales de las enfermedades derivadas de ella y la falta de tratamientos efectivos y bien tolerados, el mejor enfoque para abordar las enfermedades por el virus del papiloma humano parece ser la prevención. Por ejemplo, el uso extenso de la prueba de Papanicolaou ha logrado reducciones drásticas en la incidencia de cáncer cervicouterino y la mortalidad que lo acompaña desde que se introdujo esta prueba. 1 En Estados Unidos, la aplicación sistemática de esta herramienta de tamizaje durante los últimos 40 años ha reducido 75% la incidencia de enfermedades por el virus del papiloma humano; de hecho, gracias a la prueba de Papanicolaou, el cáncer cervicouterino ha pasado de ser una de las principales causas de muerte por cáncer en las mujeres a una enfermedad menos frecuente. 44 La inspección visual después de la aplicación de ácido acético o yodo, una alternativa de bajo costo, o un análisis de sangre para detectar el virus del papiloma humano pueden ser útiles en las regiones donde no es factible realizar la prueba de Papanicolaou. 44 Se esperaría que una reducción en el riesgo de exposición al virus del papiloma humano en teoría contribuyera a disminuir las tasas de enfermedad. Sin embargo, el público en general sabe poco sobre el virus del papiloma humano y las enfermedades que causa; además, la complejidad del virus y la patogenia pueden dificultar la educación de los pacientes. El uso de métodos protectores de barrera, como el condón, puede reducir el riesgo de transmitir el virus del papiloma humano, pero no es completamente efectivo, porque puede haber transmisión viral en las zonas de la piel anogenital que el condón no cubre. 1 Potencial de la vacunación La posibilidad de prevenir la infección por el virus del papiloma humano y las enfermedades derivadas mediante la vacunación se vio limitada históricamente por la preocupación de transferir oncogenes en una vacuna de virus vivos atenuados contra el VPH.15 La capacidad de producir las proteínas L1 que pueden autoensamblarse para generar partículas parecidas a virus (PPV), las cuales son sumamente inmunogénicas, llevó al desarrollo de las primeras vacunas contra el virus del papiloma humano disponibles en el mercado.1,15 La principal diferencia entre estas vacunas es el número de genotipos del virus del papiloma humano que incluyen, ya sean cuatro (los tipos 16, 18, 6 y 11) o dos (los tipos 16 y 18). 15 Una estrategia ideal de prevención contra el virus del papiloma humano se apoya en la vacunación de las personas susceptibles antes Dado que el cáncer cervicouterino es consecuencia de una infección viral, la vacunación es una herramienta útil para prevenir el cáncer, lo mismo que sus lesiones precursoras. 15 La vacunación también puede prevenir las verrugas genitales asociadas con la infección por el virus del papiloma humano. 1,14 El momento ideal para vacunar es antes de la exposición, en las niñas de 9 a 12 años. 13,14 19

20 de que lleguen a la edad en la que pueden estar expuestas al virus. Ya que el virus se transmite por vía sexual, lo recomendable sería completar la vacunación antes del inicio de la actividad sexual. 14,15 Los datos con los que se cuenta sugieren que hay un riesgo mínimo de exposición al virus del papiloma humano entre los 9 y 12 años de edad (Figura 7), por lo cual es una edad apropiada para la vacunación. 13 Estos datos provienen de una encuesta independiente de 1,552 adolescentes y adultos jóvenes, de los cuales 1,014, que aparecen en la figura ordenados por edades, refieren haber tenido actividad sexual. Las respuestas inmunes vigorosas en este grupo de edad (adolescentes y preadolescentes) también aumentan la probabilidad de un programa de vacunación exitoso. 45 Figura 7. Actividad sexual por edades, según una encuesta independiente 13 Adaptado de Henry J. Kaiser Family Foundation. 13 Han tenido relaciones sexuales, % Menos de 12 años de edad Exposición mínima al virus del papiloma humano Edad de las cohortes En un análisis de 1,552 adolescentes y adultos jóvenes, el subgrupo que aparece en esta gráfica (n = 1,014) refiere haber tenido actividad sexual. n=1014 Para proteger a las mujeres de hasta 26 años que no han sido vacunadas, se recomienda una vacunación complementaria o de recuperación. 14,15 Entre las mujeres jóvenes de 16 a 26 años de edad que participaron en cuatro estudios de la vacuna controlados con placebo, y que referían haber tenido 5 compañeros sexuales o menos en la vida, 73% no tenían datos de infección previa ni actual por los cuatro tipos del virus del papiloma humano de la vacuna y, por consiguiente, todavía estaban en riesgo de infección. 9 Sólo 0.1% de estas mujeres de 16 a 26 años de edad estaban infectadas por los cuatro tipos de virus del papiloma humano. Las demás todavía estaban en riesgo y, por lo mismo, obtendrían un beneficio con la vacunación. 9 20

21 Presentamos GARDASIL, la primera y única vacuna tetravalente que ayuda a proteger contra los tipos más importantes del virus del papiloma humano Tomando en cuenta los principales tipos virales que causan la mayor carga de enfermedad, así como los diferentes perfiles de enfermedad para los tipos de virus de alto riesgo y de bajo riesgo, se concluyó que una vacuna efectiva dirigida contra el virus del papiloma humano de los tipos 6, 11, 16 y 18 debería reducir sustancialmente la carga total de enfermedad clínica por el virus del papiloma humano. 9 GARDASIL es una vacuna recombinante que protege en contra del virus del papiloma humano (VPH) de los tipos 6, 11, 16 y 18. Estos tipos causan una gran proporción de la carga de enfermedades debidas al virus del papiloma humano (Tabla 2) 9 : 70% de los casos de cáncer cervicouterino, adenocarcinoma cervicouterino in situ (AIS), NIC 3 y cáncer vulvar y vaginal relacionados con el virus del papiloma humano Entre 35% y 50% de los casos de NIC 1, NIV 1 y NIVa 90% de los casos de verrugas genitales y papilomatosis respiratoria recurrente GARDASIL se prepara a partir de las partículas parecidas a virus (PPV) sumamente purificadas de L1, la principal proteína recombinante de la cápside del virus del papiloma humano (VPH) de los tipos 6, 11, 16 y 18. GARDASIL no es una vacuna de virus vivos. Como las PPV no contienen ADN viral, no pueden infectar las células ni reproducirse. 9 GARDASIL es la única vacuna tetravalente contra el virus del papiloma humano que brinda una amplia protección contra los tipos más importantes de este virus. GARDASIL es la única vacuna tetravalente contra el virus del papiloma humano que brinda protección contra los tipos más importantes de este virus. Tabla 2. Fundamentos para seleccionar los tipos de virus del papiloma humano presentes en GARDASIL 9 Tipos del virus Fundamentos para su inclusión en GARDASIL Virus del papiloma humano 16 y 18 Causan aproximadamente 70% de los casos de cáncer cervicouterino Virus del papiloma humano 6, 11, Causan entre 35% y 50% de los casos de NIC 1, 16 y 18 NIV 1 y NIVa 1 Virus del papiloma humano 6 y 11 Causan cerca de 90% de los casos de verrugas anogenitales y papilomatosis respiratoria recurrente a a GARDASIL no está indicado para la prevención de la papilomatosis respiratoria recurrente. 21

22 Programa de estudios clínicos de GARDASIL Los investigadores de MSD han colaborado estrechamente con expertos internacionales en salud y autoridades reguladoras para diseñar un programa de estudios clínicos que evaluara la eficacia e inmunogenicidad de GARDASIL, de conformidad con los métodos convencionales de investigación en cuanto al diseño, la ejecución y el análisis de dichos estudios. 9 El programa de estudios clínicos de GARDASIL se diseñó para evaluar la eficacia clínica, los perfiles de seguridad y tolerabilidad y la inmunogenicidad de esta primera y única vacuna tetravalente contra el virus del papiloma humano (Figura 8). Figura 8. Cronología de los principales estudios con distribución al azar, doble ciego, controlados con placebo, de GARDASIL y sus componentes 9 De Fase II P005 (N=2391) Demostración de los principios Mujeres de 16 a 23 años Solicitud de aprobación De Fase II P007 (N=1158) Determinación de dosis Mujeres de 16 a 23 años Año 5 Evaluación de la memoria inmune De Fase III FUTURE I NIC/LGE (N=5442) Desenlaces clínicos; mujeres de 16 a 23 años De Fase III FUTURE II NIC 2/3 (N=12,157) Desenlaces clínicos; mujeres de 15 a 26 años Estudio de duración de la eficacia para aprobación/región nórdica De Fase III P016, P018 (N=4824) Seguridad/ inmunogenicidad; niños y niñas de 9 a 15 años Eficacia en mujeres de hasta 45 años Eficacia en hombres de 16 a 26 años Estudio noruego de vigilancia del VPH y carga de enfermedad/estudio de eficacia en poblaciones Ene 2003 Ene 2004 Ene 2005 Ene 2006 Ene 2007 Ene 2008 Ene 2009 Ene 2010 FUTURE = siglas en inglés de Mujeres Unidas para Reducir Unilateralmente las Enfermedades Ecto- y Endocervicales ; LGE = lesiones de los genitales externos. 22 Se cuenta con los resultados de cuatro estudios con distribución al azar, doble ciego, controlados con placebo, de la eficacia de GARDASIL y sus componentes en participantes de 16 a 26 años de edad (Tabla 3). El Protocolo 005 evaluó la eficacia del componente de PPV de L1 del virus del papiloma humano de tipo 16 presente en GARDASIL comparado con placebo para la prevención de la infección persistente con este tipo de virus. 9 El Protocolo 007 evaluó la eficacia de los cuatro componentes de GARDASIL, las PPV de L1 del virus del papiloma humano de los tipos 6, 11, 16 y 18, en una formulación experimental con diversas dosis que se comparó con placebo en términos de respuestas anti-vph aceptables. 9 Los Protocolos 013 y 015, conocidos como FUTURE I y FUTURE II, respectivamente (por las siglas de Females United To Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease) compararon entre la fórmula comercial de GARDASIL y placebo respecto a los indicadores clínicos de enfermedades por el virus del papiloma humano. 9 En conjunto, los estudios de eficacia abarcaron a 20,541 mujeres de 16 a 26 años de edad al momento del ingreso. 9

23 Tabla 3. Panorámica de los estudios clínicos que evaluaron la eficacia de GARDASIL y sus componentes (entre los 16 y 26 años de edad) 9 Protocolo de estudio no. (N) Fase Comparó entre Ubicación(es) Objetivos de eficacia 005 (2391) IIa Un componente Estados Unidos Demostrar que la de GARDASIL vacuna de PPV de L1 (PPV del virus de del virus del papiloma papiloma humano humano 16 previene 16 a ) la infección persistente por el virus del Placebo papiloma humano (551) IIb Componentes de Europa Identificar las dosis y GARDASIL América Latina formulaciones de las (Vacuna de PPV Estados Unidos PPV del virus del de L1 del virus del papiloma humano de papiloma humano cuatro tipos que 6, 11, 16 y 18 b ) brindaran respuestas aceptables y Placebo específicas por tipo contra el virus del papiloma humano tras la inyección IM de un esquema de 3 dosis 013 (5442) III GARDASIL c Europa Demostrar que el FUTURE I América Latina esquema de 3 dosis Placebo Pacífico asiático IM de GARDASIL Norteamérica reduce los desenlaces clínicos de infección por el virus del papiloma humano 015 (12,157) III GARDASIL c Europa Demostrar que el FUTURE II América Latina esquema de 3 dosis Placebo Pacífico asiático IM de GARDASIL Norteamérica reduce los desenlaces clínicos de infección por el virus del papiloma humano a Dosis de 40 µg. b Se evaluaron tres dosis distintas: 20/40/40/20 µg; 40/40/40/40 µg y 80/80/40/80 µg. c 20/40/40/20-µg. IM=intramuscular. 23

24 Poblaciones de los estudios Los estudios de eficacia incorporaron a mujeres adolescentes y adultas jóvenes de 16 a 26 años de edad, el periodo de máxima exposición al virus del papiloma humano. 9 La mayoría de las personas en este rango de edad son sexualmente activas, y las participantes de los estudios cumplían con los criterios de ingreso en cuanto al número máximo de compañeros sexuales que podían haber tenido hasta ese momento (5 o menos en el Protocolo 005; 4 o menos en los Protocolos 007, 013 y 015). 9 Las participantes fueron reclutadas independientemente de su situación al inicio respecto a la infección por el virus del papiloma humano o los resultados de la prueba de Papanicolaou, para permitir evaluar la eficacia de la vacuna en una población similar a la esperada en la práctica clínica. 9 En total, 73% de las participantes de los estudios nunca habían estado expuestas a ninguno de los cuatro tipos de virus del papiloma humano de la vacuna (6, 11, 16 y 18), por lo cual estaban en riesgo de infección por ellos. 9 La mayoría de las participantes que ya habían estado infectadas por un tipo de virus del papiloma humano de la vacuna no tenían exposición previa a los otros 3 tipos de la vacuna. 9 Diseño de los estudios Las participantes de los estudios de eficacia doble ciego controlados con placebo fueron distribuidas al azar a recibir ya fuera GARDASIL (o alguna formulación de sus componentes) o placebo en una serie de tres inyecciones intramusculares administradas el día de su ingreso (día 1) y 2 y 6 meses después. 9 Los estudios no tuvieron una fase de tamizaje, y las participantes fueron incorporadas y vacunadas independientemente de su situación al inicio respecto a la infección por el virus del papiloma humano o a los resultados de la prueba de Papanicolaou. 9 De ese modo, se evaluaron GARDASIL y sus componentes de una manera acorde con el uso previsto en la práctica clínica general. Durante el estudio y el seguimiento se realizaron evaluaciones clínicas que incluyeron prueba de Papanicolaou, colposcopía y exploración y biopsia de las lesiones de los genitales externos. 9 La mediana de duración del seguimiento en los estudios citados fue de 2.0 a 4.0 años. 9 La OMS ha recomendado la prevención de las displasias de tipo NIC 2/3 y del cáncer como el punto final aceptado mundialmente para los estudios basados en poblaciones que evalúen la eficacia de las vacunas contra el virus del papiloma humano. 46 Puntos finales de eficacia Los puntos finales empleados en el programa de estudios clínicos de GARDASIL fueron acordes con las directrices de la Organización Mundial de la Salud (OMS). La OMS tomó en cuenta una serie de puntos finales virológicos y clínicos con los cuales evaluar la eficacia de las vacunas contra el virus del papiloma humano (Tabla 4), y expuso los fundamentos para recomendar sólo las displasias de tipo NIC 2 y NIC 3 y los cánceres invasores como puntos finales apropiados.46 Una revisión de la historia natural de la infección por el virus del papiloma humano apoya estas recomendaciones (Figura 9). La medida definitiva del éxito de la vacunación contra el virus del papiloma humano es la prevención de las enfermedades que causa este virus, incluido el cáncer cervicouterino invasor.9,46 Ya que el lapso entre la infección y la aparición de cáncer cervicouterino invasivo puede ser de varias décadas, y que la norma terapéutica requiere el tamizaje y la escisión de las lesiones de NIC 2/3 o AIS para prevenir la invasión, el cáncer cervicouterino invasor no es un punto final factible para ningún estudio clínico. De hecho, la OMS ha recomendado la prevención de las displasias de tipo NIC 2/3 y del cáncer como el punto final aceptado mundialmente para los estudios basados en poblaciones que evalúen la eficacia de las vacunas contra el virus del papiloma humano

25 Tabla 4. Recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud en cuanto a puntos finales al evaluar las vacunas contra el virus del papiloma humano 46 Puntos finales recomendados Displasia de tipo NIC 2/NIC 3 (incluido el AIS) con detección del virus Cáncer invasivo con o sin detección del virus Puntos finales no recomendados Infección viral incidente Infección viral persistente Displasia de tipo NIC 1 La OMS analizó los puntos finales virológicos de infección viral incidente o persistente (continua), pero no los recomendó como indicadores apropiados de enfermedad. Ya que más de 90% de las infecciones incidentes desaparecen espontáneamente, y que en la actualidad no hay un método que permita distinguir el pequeño porcentaje de casos que evolucionarán hasta el cáncer, una posible vacuna necesitaría prevenir 100% de las infecciones a fin de reducir de manera demostrable las tasas de cáncer cervicouterino. 46 La infección continua o persistente puede considerarse un precursor claro de la enfermedad clínica, pero no hay evidencia formal para respaldar la conclusión de que prevenir la infección viral persistente lleva a reducir las tasas de enfermedad clínica. 46 También se excluyó el punto final clínico de NIC 1 como un indicador apropiado del cáncer cervicouterino. 46 Al igual que la infección incidente, la mayoría de los casos de NIC 1 se resuelven sin tratamiento, mientras que una minoría progresan a NIC 2 o NIC Este hecho, junto con la baja reproducibilidad entre observadores para identificar la NIC 1, 47 la práctica de extirpar las lesiones persistentes de NIC 1 en algunos países y el hecho de que la NIC 1 no es un precursor obligado del cáncer cervicouterino, llevó a la OMS a rechazar este indicador como un punto final de eficacia en los estudios de las vacunas

26 Figura 9. Historia natural de las enfermedades por el virus del papiloma humano y recomendaciones sobre los puntos finales de eficacia en los estudios de las vacunas 16,17,46 En el curso de 1 año Hasta 5 años Hasta varias décadas Infección inicial por el virus del papiloma humano Infección persistente NIC 1 Infección eliminada NIC 2/3 Cáncer cervicouterino Puntos finales recomendados Puntos finales no recomendados Así pues, la evaluación de GARDASIL se apoyó en marcadores indirectos (Tabla 5). La NIC 2/3 y el AIS se consideraron marcadores apropiados por varias razones 9,46 : Son precursores inmediatos del carcinoma de células escamosas y el adenocarcinoma cervicouterino invasivo, respectivamente. Son precursores necesarios del cáncer cervicouterino. Su presencia entraña un alto riesgo de padecer cáncer cervicouterino. Se ha demostrado que su detección mediante tamizaje (prueba de Papanicolaou) y su tratamiento (escisión quirúrgica) reducen el riesgo de padecer cáncer cervicouterino. En los estudios clínicos de GARDASIL se evaluaron otras manifestaciones graves o problemáticas de enfermedad por el virus del papiloma humano. Dichos puntos finales fueron el cáncer vulvar y vaginal relacionado con el virus del papiloma humano 16 y 18, las enfermedades vaginales y de los genitales externos relacionadas con el virus del papiloma humano (a saber, cáncer vulvar o vaginal, NIV o NIVa, condilomas acuminados vulvares o vaginales) y las verrugas genitales relacionadas con el virus del papiloma humano 6, 11, 16 y

27 Tabla 5. Puntos finales de eficacia en los estudios clínicos de GARDASIL 9 Punto final Aplicación NIC 2/3 o AIS relacionados con los virus del papiloma humano 16 ó 18 Condilomas acuminados, NIV 1, NIVa 1, NIV 2/3, NIVa 2/3 relacionados con los virus del papiloma humano 16 ó 18 NIC 2/3 o AIS relacionados con los virus del papiloma humano 6, 11, 16 ó 18 Condilomas acuminados, NIV 1, NIVa 1, NIV 2/3, NIVa 2/3 relacionados con los virus del papiloma humano 6, 11, 16 ó 18 Infección persistente por el virus del papiloma humano 6, 11, 16 ó 18 Punto final primario en el Protocolo 015 (FUTURE II) Punto final primario en los análisis combinados de los Protocolos 005, 007, 013, 015 Punto final secundario en el Protocolo 013 (FUTURE I) Punto final en los análisis combinados de los Protocolos 007, 013, 015 Punto final coprimario en el Protocolo 013 (FUTURE I) Punto final en los análisis combinados de los Protocolos 007, 013, 015 Punto final coprimario en el Protocolo 013 (FUTURE I) Punto final en los análisis combinados de los Protocolos 007, 013, 015 Punto final primario en el Protocolo 005 (sólo virus del papiloma humano 16) Punto final en el Protocolo 007 Análisis con apego al protocolo Los análisis estadísticos primarios de los estudios de eficacia se basaron en las poblaciones con apego al protocolo que cumplieron con los siguientes criterios 9 : Eran seronegativas a los tipos de virus del papiloma humano de la vacuna el día 1 Tenían RCP negativa a los tipos de virus del papiloma humano de la vacuna el día 1 y hasta los 7 meses Recibieron las tres dosis de la vacuna en el curso de 1 año después de su ingreso en el estudio No cometieron violaciones graves al protocolo Se sometieron a evaluaciones de eficacia a partir de los 7 meses Como GARDASIL va a tener un uso profiláctico, el principal análisis de eficacia se realizó en participantes que no tenían exposición previa a los tipos del virus del papiloma humano de la vacuna antes de recibirla. 9 27

28 Resultados de los estudios clínicos con GARDASIL Eficacia en cuatro estudios clínicos principales (de 16 a 26 años de edad) Un total de 20,887 mujeres de 16 a 26 años de edad (media, 20 años) participaron en los 4 estudios de eficacia de GARDASIL. 9 Más de 90% de las participantes no eran vírgenes, habían iniciado la actividad sexual en promedio a los 17 años y habían tenido una mediana de dos compañeros sexuales hasta su ingreso en el estudio. La mayoría (73%) tenían RCP y serología negativas para el virus del papiloma humano de los tipos 6, 11, 16 y 18 el día 1. 9 Tabla 6. Características escogidas al inicio en los estudios clínicos de GARDASIL 9 Característica Número o proporción No. total incluido (N) 20,887 Sexo femenino 100% Edad Límites Media años 20 años No vírgenes 94% Edad promedio en la primera relación sexual 17 años Mediana del no. de compañeros sexuales 2 1 embarazos previos 22% Usaban anticoncepción hormonal 58% Análisis positivo para Chlamydia el día 1 4% Papanicolaou negativo para ASCUS a o peor el día 1 12% RCP y/o serología positiva para el virus del papiloma humano 6, 11, 16 ó 18 el día 1 27% RCP y/o serología negativa para el virus del papiloma humano 6, 11, 16 ó 18 el día 1 73% a ASCUS = células escamosas atípicas sin un significado determinado. 28

29 Eficacia profiláctica en las mujeres de 16 a 26 años de edad La eficacia profiláctica de GARDASIL en el análisis de la población con apego al protocolo se resume en la Tabla 7.9 Estos resultados demuestran que GARDASIL fue sumamente eficaz para ayudar a proteger a las adolescentes y adultas jóvenes contra las manifestaciones de enfermedad por el virus del papiloma humano 9 : Eficacia de 98% contra el cáncer cervicouterino, vulvar y vaginal Eficacia de 96% contra la displasia cervical Eficacia de 99% contra las verrugas genitales Se demostró que GARDASIL fue sumamente eficaz para ayudar a proteger a las adolescentes y adultas jóvenes contra las manifestaciones de enfermedad por el virus del papiloma humano. 9 Tabla 7. Eficacia profiláctica de GARDASIL en las mujeres de 16 a 26 años de edad (análisis de la población con apego al protocolo) 9 Casos de enfermedad/ Eficacia de Participantes valorables GARDASIL, % Estudio GARDASIL Placebo (IC de 95%) NIC 2/3 o peor relacionadas con los virus del papiloma humano 16 ó 18 Protocolo 005 a 0/755 12/ (65.1, 100.0) Protocolo 007 0/231 1/ (<0.0, 100.0) FUTURE I 0/ / (89.2, 100.0) FUTURE II 2/5306 c 63/ (88.2, 99.6) Protocolos combinados b 2/8493 c 112/ (93.5, 99.8) NIC relacionada con los virus del papiloma humano 6, 11, 16 ó 18 Protocolo 007 0/235 3/ (<0.0, 100.0) FUTURE I 0/ / (95.1, 100.0) FUTURE II 9/ / (88.0, 97.2) Protocolos combinados 9/ / (92.3, 98.2) Verrugas genitales, NIV, NIVa, cáncer vulvar y cáncer vaginal relacionados con los virus del papiloma humano 6, 11, 16 ó 18 Protocolo 007 0/235 3/ (<0.0, 100.0) FUTURE I 0/ / (94.9, 100.0) FUTURE II 2/ / (95.2, 99.8) Protocolos combinados 2/ / (96.8, 99.9) a Evaluó sólo el componente de PPV de L1 del virus del papiloma humano 16 de GARDASIL. b Se planearon prospectivamente análisis de los estudios combinados, e incluyeron el uso de criterios similares de ingreso en el estudio. c Se presentaron 2 casos de NIC 3 en el grupo que recibió GARDASIL. En el primer caso, se detectaron VPH 16 y VPH 52. Esta paciente mostró infección crónica por VPH del tipo 52 (infección el día 1 y a los 32.5 y 33.6 meses) en 8 de 11 muestras, incluido el tejido extirpado durante la escisión electroquirúrgica con asa (LEEP). Se encontró VPH 16 en 1 de 11 muestras a los 32.5 meses. No se detectó VPH 16 en el tejido extirpado durante la escisión electroquirúrgica. En el segundo caso, se detectaron VPH 16, VPH 51 y VPH 56. Esta paciente mostró infección por el VPH 51 (infección detectada mediante RCP el día 1) en 2 de 9 muestras. Se detectó VPH 56 (en el tejido extirpado durante la escisión electroquirúrgica) en 3 de 9 muestras a los 52 meses. Se encontró VPH 16 en 1 de 9 muestras en una biopsia obtenida a los 51 meses. Dado que estos casos se presentaron en el contexto de infecciones mixtas, en las que el tipo predominante era un tipo ajeno a los de la vacuna, es probable que el tipo respectivo de VPH de la vacuna no fuera el tipo de VPH causal. Con base en esta evaluación, puede inferirse que la eficacia de la vacuna contra la NIC 2/3 o el AIS relacionados con el VPH 16 ó 18 fue de 100%. Adaptado de datos en archivo. 9 29

30 Aspectos clínicos sobresalientes: efectos sobre las lesiones cervicouterinas de alto grado en FUTURE II El programa de estudios clínicos de Fase III para GARDASIL incluyó el estudio FUTURE II, un estudio clínico con distribución al azar, doble ciego, controlado con placebo, realizado en 90 centros de 13 países de Europa, América Latina, Norteamérica y la región del Pacífico asiático. 7 El estudio se realizó de junio del 2002 al 15 de junio del 2006 (media del seguimiento, 3 años), en mujeres que tenían entre 15 y 26 años al ingreso. 7 FUTURE II se diseñó para evaluar específicamente los efectos de GARDASIL sobre la prevención de la NIC 2/3, el adenocarcinoma in situ (AIS) y el cáncer cervicouterino causados por los virus del papiloma humano 16 ó El punto final primario compuesto consistió en NIC 2/3, AIS o carcinoma invasor del cuello uterino, con detección de ADN del virus del papiloma humano 16, 18 o ambos en uno o varios de tres cortes adyacentes de la misma lesión. 7 En FUTURE II, la eficacia se evaluó en tres poblaciones: N=5305 Población susceptible con apego al protocolo 7 : Participantes aleatorizadas a recibir GARDASIL que: No tuvieron evidencia de infección con los tipos virales respectivos al ingreso ni durante el estudio Recibieron las tres dosis de GARDASIL No cometieron violaciones del protocolo N=5865 Población sensible sin restricciones 7 : Participantes aleatorizadas a recibir GARDASIL que: No tuvieron evidencia de infección con los tipos virales respectivos al ingreso ni durante el estudio Pudieron haberse infectado durante el estudio, pudieron haber violado el protocolo, pudieron haber recibido menos de 3 dosis N=6087 Población por intención de tratar 7 : Todas las participantes distribuidas al azar a recibir GARDASIL, independientemente de su Población susceptible con apego al protocolo situación respecto a infección por el virus del papiloma humano o presencia de Población susceptible sin restricciones neoplasia cervicouterina a su ingreso Población por intención La población con apego al protocolo se usó para evaluar GARDASIL de tratar entre las participantes que cumplieron con los criterios más rigurosos. 7 La población susceptible sin restricciones y la población por intención de tratar fueron poblaciones más amplias, de participantes con un cumplimiento imperfecto. 7 30

31 GARDASIL fue sumamente eficaz para prevenir las lesiones cervicouterinas de alto grado asociadas con los virus del papiloma humano 16 y 18 (Tabla 8). 7 Tabla 8. Eficacia profiláctica de GARDASIL para prevenir la NIC 2/3, el AIS o el cáncer invasor del cuello uterino en el estudio FUTURE II Casos de enfermedad/participantes valorables Eficacia de GARDASIL, % GARDASIL Placebo (IC de 95%) Análisis primario Población susceptible 1/ / % b con apego al protocolo a (86 100) Análisis de apoyo preespecificados Población susceptible 3/ / % sin restricciones c (85 99) Población por intención 83/ / % de tratar d (26 58) a Participantes que tenían RCP y análisis serológicos negativos para ADN del virus del papiloma humano 16 ó 18 al ingreso, se mantenían negativas para el ADN de ese tipo viral un mes después de la administración de la tercera dosis de vacuna o placebo, recibieron todas las dosis en el transcurso de 1 año y no cometieron violaciones al protocolo. b P< c Todas las participantes que tenían RCP y análisis serológicos negativos para ADN del virus del papiloma humano 16 ó 18 al ingreso. d Todas las participantes distribuidas al azar a cualquier grupo de tratamiento, independientemente de su situación respecto a infección por el virus del papiloma humano o presencia de neoplasia cervicouterina a su ingreso. Adaptado de The Future II Study Group. 7 Entre las participantes sin exposición previa a estos tipos virales en las dos poblaciones más numerosas del estudio FUTURE II, la población susceptible con apego al protocolo (que representó el 87% de las participantes distribuidas al azar a recibir GARDASIL) y la población susceptible sin restricciones (que representó el 96% de las participantes distribuidas al azar a recibir GARDASIL), las tasas de eficacia fueron de 95 a 98%. 7 Estos resultados sugieren que la vacunación generalizada de las adolescentes y mujeres jóvenes podría llevar a reducciones en las lesiones de alto grado relacionadas con el virus del papiloma humano 16 y 18 que se volverían evidentes en unos cuantos años y no al cabo de décadas. 7 GARDASIL fue sumamente eficaz para prevenir las lesiones cervicouterinas de alto grado asociadas con los virus del papiloma humano 16 y

32 Aspectos clínicos sobresalientes: efectos sobre las enfermedades anogenitales en FUTURE I Diseño del estudio FUTURE I fue otro importante estudio de Fase III en el programa de desarrollo clínico de GARDASIL. Se trató de un estudio clínico con distribución al azar, doble ciego, controlado con placebo, realizado en 62 centros de 13 países de América Latina, Norteamérica, Europa y la región del Pacífico asiático. 8 El estudio se realizó de enero del 2002 al 15 de junio del 2006 (media del seguimiento, 3 años), en mujeres que tenían entre 16 y 24 años al ingreso. 8 Se evaluaron dos puntos finales coprimarios 8 : Incidencia combinada de lesiones anogenitales externas y vaginales (verrugas anogenitales, NIV o NIVa 1 a 3, o cáncer) asociadas con los virus del papiloma humano 6, 11, 16 ó 18 Incidencia combinada de lesiones cervicouterinas (NIC 1 a 3, AIS o cáncer) asociadas con los virus del papiloma humano 6, 11, 16 ó 18 En FUTURE I, la eficacia se evaluó en tres poblaciones: 1. Población susceptible con apego al protocolo: El análisis primario preespecificado de la eficacia profiláctica de la vacuna en condiciones óptimas se hizo en las participantes que 8 : Recibieron las tres dosis de GARDASIL o placebo en el curso de 1 año Tenían RCP y serología negativas para el virus del papiloma humano de los tipos 6, 11, 16 y 18 el día 1 Se mantuvieron negativas para el ADN del tipo o tipos para los que eran negativas el día 1 hasta un mes después de la administración de la tercera dosis de GARDASIL o placebo No cometieron violaciones graves al protocolo Pueden haber tenido hallazgos anormales en la citología del cuello uterino el día 1 2. Población sensible sin restricciones: Se realizó un análisis primario preespecificado de apoyo de la eficacia profiláctica de la vacuna en caso de intervalos variables entre las dosis de ésta, en participantes con un cumplimiento imperfecto y que 8 : Tenían RCP y serología negativas para el virus del papiloma humano de los tipos 6, 11, 16 y 18 el día 1 Pueden haber cometido violaciones al protocolo Pueden haber tenido hallazgos anormales en la citología del cuello uterino el día 1 3. Población por intención de tratar: El análisis preespecificado de todas las participantes vacunadas incluyó a aquéllas que 8 : Pueden haber tenido infección o enfermedad asociadas con los virus del papiloma humano 6, 11, 16 ó 18 (incluidas NIC, NIV o NIVa) antes de la vacunación Pueden haber cometido violaciones al protocolo Pueden haber tenido hallazgos anormales en la citología del cuello uterino el día 1 32

33 Tabla 9. Eficacia profiláctica de GARDASIL para prevenir lesiones anogenitales externas y vaginales, así como las lesiones del cuello uterino, en el estudio FUTURE I Casos de enfermedad/ Participantes valorables Eficacia de GARDASIL, % GARDASIL Placebo (IC de 95%) Análisis primario Población susceptible con apego al protocolo a Lesiones anogenitales 0/ / % externas o vaginales (94 100) Lesiones cervicouterinas 0/ / % (94 100) Análisis de apoyo preespecificados Población susceptible sin restricciones b Lesiones anogenitales 4/ / % externas o vaginales (87 99) Lesiones cervicouterinas 2/ / % (92 100) Población por intención de tratar c Lesiones anogenitales 28/ / % externas o vaginales (58 83) Lesiones cervicouterinas 71/ / % (40 66) a Participantes que tenían RCP y análisis serológicos negativos para los tipos de virus del papiloma humano de la vacuna al ingreso, mantenían la RCP negativa para el mismo tipo viral un mes después de la administración de la tercera dosis de vacuna o placebo, recibieron las 3 dosis de vacuna en el transcurso de un año y no cometieron violaciones al protocolo. b Todas las participantes que no dieron positivas para los tipos de virus del papiloma humano de la vacuna al ingreso.. c Todas las participantes que fueron distribuidas al azar a algún grupo de tratamiento, incluidas aquéllas con enfermedades o infecciones anogenitales prevalentes causadas por cualquier tipo de virus del papiloma humano de alto riesgo o de bajo riesgo antes de la administración de vacuna o placebo. Adaptado de Garland SM y cols. 8 Estos resultados del estudio FUTURE I muestran que GARDASIL fue sumamente eficaz para prevenir las enfermedades clínicas, incluidas las verrugas anogenitales y la neoplasia intraepitelial del cuello uterino, la vagina y la vulva, asociadas con el virus del papiloma humano de los tipos 6, 11, 16 ó La respuesta en la población de eficacia más numerosa (la población susceptible con apego al protocolo), que representó a más de 80% de las participantes GARDASIL fue sumamente eficaz para prevenir las enfermedades clínicas, incluidas las verrugas anogenitales. 8 distribuidas al azar a recibir GARDASIL, fue de 100%. La vacunación generalizada de las adolescentes y las mujeres jóvenes tiene el potencial de reducir la incidencia de enfermedades cervicouterinas y anogenitales externas asociadas con estos tipos del virus del papiloma humano. 8 33

34 Análisis suplementario de los puntos finales de eficacia contra el cáncer en las mujeres de 16 a 26 años de edad En un análisis suplementario, se evaluó la eficacia de GARDASIL contra lo siguiente: 1) NIC 2/3 y AIS (cáncer cervicouterino en estadio 0, según la clasificación de la Federación Internacional de Ginecoobstetricia, o FIGO) relacionados con el virus del papiloma humano 16 ó 18, y 2) los precursores inmediatos del cáncer vulvar y vaginal (NIV 2/3 o NIVa 2/3). El análisis se basó en la población de eficacia con apego al protocolo (EAP) y en una población por intención de tratar modificada 2 (ITM 2). La población ITM 2 consistió en personas sin exposición previa al tipo o tipos de virus del papiloma humano de la vacuna antes de la primera dosis, que recibieron cuando menos una dosis de vacuna o placebo y que acudieron cuando menos a una consulta de seguimiento después del día 30. La población ITM 2 difirió de la población de eficacia con apego al protocolo porque incluyó a participantes con violaciones graves del protocolo y que se infectaron con el virus del papiloma humano de alguno de los tipos de la vacuna durante el periodo de vacunación. La eficacia se midió a partir de 30 días después de la primera dosis en la población ITM-2. 9 Los índices de eficacia de GARDASIL contra las enfermedades causadas por el virus del papiloma humano 16 ó 18 fueron los siguientes 9 : End Point Índice de eficacia (IC de 95%) Población Punto final 96.9% (88.4%, 99.6%) EAP 96.7% (90.2%, 99.3%) ITM-2 AIS 100% (30.6%, 100.0%) EAP 100% (60.0%, 100.0%) ITM-2 NIV 2/3 o NIVa 2/3 100% (78.6%, 100.0%) EAP 97.0% (82.4%, 99.9%) ITM-2 En una fase de extensión del Protocolo 007 que incluyó datos hasta los 60 meses, la eficacia profiláctica de GARDASIL contra la infección persistente en general fue de 95.8% (IC de 95%: 83.8%, 99.5%). En el grupo que recibió GARDASIL no se observaron casos debidos a una declinación en la inmunidad. 9 En términos generales, GARDASIL mostró una eficacia igual contra la enfermedad causada por los virus del papiloma humano de los tipos 6, 11, 16 y Eficacia profiláctica en mujeres de 16 a 26 años de edad con infección actual o previa por virus del papiloma humano de los tipos 6, 11, 16 ó 18 A Un subgrupo de participantes (27% de la población total del estudio) mostró evidencias de exposición previa (seropositividad) a 1 o varios de los tipos de virus del papiloma humano de la vacuna, o tenía una prueba de RCP que indicaba infección presente con estos tipos virales, sin evidencia de una respuesta inmune al inicio. 9 En los estudios clínicos de GARDASIL, las personas ya infectadas por virus del papiloma humano de uno o varios de La eficacia de GARDASIL no se vio afectada por una amplia gama de variables. 9 los tipos de la vacuna antes de la vacunación quedaron protegidas contra las enfermedades clínicas causadas por los otros tipos de virus del papiloma humano de la vacuna. 9 Las mujeres con evidencia de una infección previa que ya había cedido cuando se inició la vacunación quedaron protegidas de volver a contraer la infección o de una recurrencia que llevara a enfermedad clínica. Las participantes 34

35 que recibieron GARDASIL pero tenían infección presente por el virus del papiloma humano al momento de la vacunación tuvieron una incidencia 21.6% más baja (IC de 95%: <0.0%, 42.1%) de NIC (NIC 1 o NIC 2/3) o AIS derivados de esta infección en comparación con las que recibieron placebo. La infección presente se definió como infección por un tipo de virus del papiloma humano de la vacuna al ingresar en el estudio, pero sin evidencia de respuesta inmune contra ella. 9 Esta diferencia no se consideró estadísticamente significativa porque el límite inferior del intervalo de confianza de 95% incluyó 0%. 9 Más aún, no hubo evidencia de que GARDASIL tuviera eficacia terapéutica contra las lesiones de los genitales externos en estas mujeres. 9 Así pues, parece poco factible que la vacunación pudiera eliminar la infección presente o reducir sus repercusiones clínicas en ausencia de una respuesta inmune a la infección por el virus del papiloma humano. 9 En las mujeres que tienen infección persistente al inicio a pesar de la respuesta humoral (seropositividad y RCP positiva), parece remoto que haya alguna respuesta por el reforzamiento adicional de los niveles de anticuerpos dirigidos contra el virus del papiloma humano después de la vacunación. 9 Eficacia por protección cruzada en una población prácticamente sin exposición previa y en la población general del estudio: virus del papiloma humano de los tipos 31, 33, 45, 52, 56, 58 y 59 en mujeres de 16 a 26 años de edad Se llama protección cruzada al posible efecto de una vacuna, diseñada para proteger contra ciertos tipos del virus del papiloma humano (en el caso de GARDASIL, los tipos 6, 11, 16 y 18), sobre otros tipos de virus del papiloma humano estrechamente relacionados. 48 Según la OMS, actualmente no hay una definición establecida de la protección cruzada. Por consiguiente, no hay criterios definitivos para sustentar una afirmación de protección cruzada. Los datos de eficacia pueden demostrar el potencial de protección cruzada. Esos datos incluyen la incidencia de lesiones (como NIC de cualquier grado, NIC 2/3 o AIS por los tipos en cuestión), persistencia viral o ambas. 49 La eficacia de GARDASIL en términos de protección cruzada contra tipos del virus ajenos a la vacuna se evaluó en la base de datos combinada de los estudios FUTURE I y FUTURE II (N=17,622).50 De conformidad con las directrices de la OMS para los estudios sobre protección cruzada, los puntos finales del análisis primario incluyeron: La incidencia combinada de NIC (de grados 1, 2 y 3) o AIS relacionados con los virus del papiloma humano 31 y 45. La incidencia combinada de NIC (de grados 1, 2 y 3) o AIS relacionados con los virus del papiloma humano 31, 33, 45, 52 y 58. Entre las participantes que no tenían exposición previa a los tipos de virus del papiloma humano bajo análisis el día 1 (pero que podían ser positivas para otros tipos de virus), se observó la tendencia hacia una menor incidencia de NIC (de grados 1, 2 y 3) o AIS relacionados con los virus del papiloma humano 31 y 45 en quienes recibieron GARDASIL en comparación con las que recibieron placebo (eficacia para el punto final primario = 25%; IC de 95%: 9%, 38%). La administración de GARDASIL redujo 19% la incidencia de NIC (de grados 1, 2 y 3) o AIS relacionados con los virus del papiloma humano 31, 33, 45, 52 y 58 (IC de 95%: 1%, 33%), en comparación con placebo. Ya que la magnitud del beneficio se vio distorsionada por la coinfección, se realizaron análisis de apoyo en una población prácticamente sin exposición previa al virus del papiloma humano

36 La población prácticamente sin exposición previa al virus del papiloma humano estuvo conformada por mujeres sin exposición a ninguno de los 14 tipos de virus del papiloma humano analizados y que tenían una prueba de Papanicolaou negativa el día El efecto de GARDASIL contra la NIC 2/3 o el AIS fue el siguiente: Número de casos GARDASIL Placebo NIC 2/3 o AIS (N=4616) (N=4675) Eficacia IC de 95% Virus del papiloma humano % 10, y 45 Virus del papiloma humano % 7, 66 31, 33, 45, 52, 58 Virus del papiloma humano % 6, 60 31/33/35/39/45/51/52/ 56/58/59 En resumen, los análisis de eficacia de la protección cruzada demuestran que la administración profiláctica de GARDASIL a las adolescentes y mujeres jóvenes reduce el riesgo de presentar NIC 1, NIC 2/3 y AIS causados por el virus del papiloma humano de los tipos 31, 33, 52, 56, 58 y Repercusiones sobre las tasas de anomalías en la prueba de Papanicolaou y procedimientos cervicouterinos, vulvares y vaginales en mujeres de 16 a 26 años de edad por cualquier tipo de virus del papiloma humano El efecto de GARDASIL sobre las tasas de pruebas de Papanicolaou anormales y procedimientos cervicouterinos (biopsia colposcópica, tratamiento definitivo), GARDASIL demostró eficacia para la protección cruzada. 9 independientemente de los tipos causales de virus del papiloma humano, se evaluó en 18,150 participantes del Protocolo 007, FUTURE I y FUTURE II. El efecto de GARDASIL sobre las tasas de procedimientos de escisión quirúrgica para tratar lesiones genitales causadas por virus del papiloma humano de cualquier tipo se evaluó en 5,442 participantes del estudio FUTURE I. Se definieron dos poblaciones 9 : Una población sin exposición previa al virus del papiloma humano (negativa a 14 tipos comunes del VPH y con prueba de Papanicolaou negativa para lesión escamosa intraepitelial o SIL, por sus siglas en inglés, el día 1), similar a una población de adolescentes y adultas jóvenes sin actividad sexual, más adultas jóvenes poco tiempo después de haber iniciado su actividad sexual. La población general de adultas jóvenes del estudio, independientemente de su situación al inicio respecto al virus del papiloma humano, algunas de las cuales tenían enfermedades relacionadas con el virus del papiloma humano al iniciar la vacunación. En ambas poblaciones, GARDASIL redujo la proporción de mujeres que presentaron alguna anomalía en la prueba de Papanicolaou sugestiva de NIC o que se sometieron a biopsia colposcópica o algún procedimiento terapéutico definitivo sobre el cuello uterino (escisión electroquirúrgica o conización por criocirugía), a biopsia vulvar o vaginal o a un procedimiento de extirpación definitivo en la vagina o la vulva. 9 36

37 Además, la administración de GARDASIL a una población de mujeres de 16 a 26 años prácticamente sin exposición previa al virus del papiloma humano redujo la incidencia de anomalías en la prueba de Papanicolaou (ASCUS positiva para tipos de alto riesgo, L-SIL o peor) relacionadas con los virus del papiloma humano del tipo 16 en 92.6% (IC de 95%: 84.0, 97.1) y del tipo 18 en 97.1% (IC de 95%: 82.5, 99.9) en el estudio FUTURE I. 9 Factores evaluados por su efecto sobre la eficacia de la vacuna Los análisis de las respuestas a la vacunación revelaron que nada de lo siguiente influyó en la eficacia de GARDASIL 9 : Origen étnico Edad al inicio de la vacunación Edad en la primera relación sexual Número de compañeros sexuales hasta el día 1 Relación con nuevos compañeros sexuales durante el seguimiento Antecedentes de enfermedades de transmisión sexual Contraer enfermedades de transmisión sexual distintas a la infección por el virus del papiloma humano durante el seguimiento Presencia de infecciones genitales el día 1 Antecedentes de tabaquismo Antecedentes gestacionales Amamantar durante el seguimiento Uso de anticoncepción hormonal Variaciones en el esquema de vacunación a Magnitud de la respuesta máxima de anticuerpos contra el virus del papiloma humano Además, una infección previa o presente por alguno de los tipos de virus del papiloma humano de la vacuna no afectó la eficacia de GARDASIL contra la infección por los otros tipos del virus del papiloma humano de la vacuna. 9 Duración de la eficacia Los periodos de seguimiento después de la tercera dosis de GARDASIL en los estudios de eficacia variaron desde 3.5 años en el Protocolo 005 y 5 años en el Protocolo 007 a cerca de 1.5 a 2.5 años en los estudios de Fase III (FUTURE I y FUTURE II).9 Esos estudios han demostrado que GARDASIL mantuvo una eficacia sostenida durante el seguimiento de varios años, sin evidencia de infecciones intercurrentes ni declinación de la inmunidad. GARDASIL mantuvo una eficacia sostenida durante el seguimiento hasta por 5 años, sin evidencia de infecciones intercurrentes ni declinación de la inmunidad. 9 Conclusiones sobre la eficacia en las mujeres de 16 a 26 años de edad Los cuatro estudios de eficacia de GARDASIL en comparación con placebo en mujeres adolescentes y adultas jóvenes, de 16 a 26 años de edad, han establecido que GARDASIL es sumamente eficaz para prevenir los siguientes padecimientos relacionados con los virus del papiloma humano presentes en la vacuna 9 : Cáncer cervicouterino Cáncer vulvar y vaginal Displasia cervical Verrugas genitales a En las participantes que recibieron las 3 dosis de vacuna en el transcurso de un año. 37

38 Eficacia en las mujeres de 24 a 45 años de edad No se ha definido el nivel mínimo de anticuerpos contra el virus del papiloma humano que brinda protección contra la infección y las enfermedades causadas por los virus del papiloma humano. Más aún, la respuesta inmune a las vacunas suele ser menos vigorosa en las personas mayores que en las más jóvenes. Por tal razón, se evaluó la eficacia de GARDASIL para prevenir el cáncer cervicouterino, vulvar y vaginal, así como otras enfermedades relacionadas causadas por los tipos de virus de la vacuna, en mujeres de hasta 45 años de edad (estudio FUTURE III). 9 Los análisis primarios de eficacia respecto al virus del papiloma humano de los tipos 6, 11, 16 y 18 se llevaron a cabo en la población de eficacia con apego al protocolo. La eficacia se midió a partir de los 7 meses. 9 La eficacia fue la siguiente: Punto final Eficacia (IC de 95%) Infección persistente, NIC (de cualquier grado) y lesiones de los genitales externos causadas por Tipos 6, 11, 16, % (73.7, 97.5) Tipos 6 y % (79.0, 100) Tipos 16 y % (50.6, 95.8) Diagnóstico por Papanicolaou de ASCUS a debidas a los tipos 16 ó % (63.2, 99.9) a Células escamosas atípicas sin un significado determinado, positivas para virus del papiloma humano de alto riesgo. Hubo tres casos de infección por el virus del papiloma humano del tipo 16 y 1 caso de NIC 2 (se identificaron virus del papiloma humano de los tipos 16 y 51) en la población de eficacia con apego al protocolo en los inicios del periodo de seguimiento. Dos de los tres casos de infección persistente tenían niveles muy altos de anticuerpos contra el virus del papiloma humano del tipo 16 a los 7 meses, que sugerían una respuesta anamnésica a una infección previa. En el tercer caso de infección persistente había niveles de anticuerpos contra el virus del papiloma humano del tipo 16 más altos que la MGT. Se detectó infección por el virus del papiloma humano del tipo 16 en frotis a los 18 y 24 meses. El caso de NIC 2 fue positivo para el virus del papiloma humano de los tipos 16 y 51 en una biopsia a los 18 meses. 9 GARDASIL es eficaz para prevenir los cánceres cervicouterino, vulvar y vaginal en mujeres de hasta 45 años de edad. 9 Con base en estas observaciones, puede inferirse la eficacia de GARDASIL respecto a la prevención de los cánceres cervicouterino, vulvar y vaginal y enfermedades relacionadas en mujeres de hasta 45 años de edad. 9 38

39 Inmunogenicidad La respuesta inmune a la vacunación con GARDASIL se evaluó en una población de inmunogenicidad con apego al protocolo, conformada por mujeres vacunadas que 1) eran seronegativas y tenían RCP negativa para los cuatro tipos de virus del papiloma humano a su ingreso en el estudio; 2) mantuvieron una RCP negativa para los 4 tipos de virus del papiloma humano hasta 1 mes después de la última dosis de GARDASIL (7 meses); 3) recibieron las tres dosis de la vacuna; y 4) no se desviaron del protocolo del estudio de alguna manera que pudiera haber interferido con los efectos de la vacuna. 9 Esta evaluación incluyó a 23,951 mujeres (12,634 que recibieron GARDASIL y 11,317 que recibieron placebo), de 9 a 45 años de edad, y 3,400 hombres adolescentes (1,071 que recibieron GARDASIL y 275 que recibieron placebo) de 9 a 17 años de edad. 9 Se demostró que GARDASIL fue sumamente inmunogénico en las niñas y mujeres de 9 a 45 años de edad. 9 En la población de inmunogenicidad con apego al protocolo, de mujeres entre 9 y 45 años de edad, la seropositividad 1 mes después de la tercera dosis (momento que se aproximó a la inmunogenicidad máxima) fue de 96.4 a 99.9% para los cuatro tipos de virus de la vacuna y para todas las poblaciones definidas por grupos de edad. La media geométrica de los títulos (MGT) de anticuerpos contra el virus del papiloma humano disminuyó con la edad. Las máximas reducciones se observaron en el grupo de 9 a 17 años de edad y en el de 18 a 26 años de edad. Este hallazgo es de esperarse, ya que las respuestas inmunes a las vacunas generalmente disminuyen con la edad a la que se administra la vacuna. La eficacia de GARDASIL se mantuvo elevada, pese a la reducción relacionada con la edad que se observó en las MGT de anticuerpos anti-virus del papiloma humano. Además, en los estudios clínicos no se presentaron casos intercurrentes de enfermedades por el virus del papiloma humano del tipo 18 debidas a una declinación en la inmunidad. 9 Extrapolación de la eficacia de GARDASIL de las adultas jóvenes a las adolescentes jóvenes Un estudio clínico comparó las respuestas contra los virus del papiloma humano 6, 11, 16 y 18 en niñas y niños de 10 a 15 años con las respuestas correspondientes en mujeres adolescentes y adultas jóvenes de 16 a 23 años. En quienes recibieron GARDASIL, entre 99.1 y 100% se habían vuelto seropositivos contra el virus del papiloma humano 6, 11, 16 y 18 un mes después de la tercera dosis. Las respuestas de anticuerpos contra el virus del papiloma humano tanto en las niñas de 10 a 15 años como en los niños de 10 a 15 años fueron significativamente superiores a las observadas en las mujeres de 16 a 23 años. 9 Se observaron desenlaces similares en una comparación de las respuestas de anticuerpos contra el virus del papiloma humano observadas 1 mes después de la tercera dosis en niñas de 9 a 15 años con las respuestas contra el virus del papiloma humano observadas en las mujeres adolescentes y mujeres adultas jóvenes, de 16 a 26 años de edad, en la base de datos combinada de los estudios sobre inmunogenicidad de GARDASIL. 9 Con base en esta extrapolación de la inmunogenicidad, se plantea que la eficacia de GARDASIL en las niñas de 9 a 15 años es comparable con la eficacia de GARDASIL observada en los estudios de Fase III realizados en mujeres adolescentes y adultas jóvenes de 16 a 26 años de edad. 9 39

40 Persistencia de los anticuerpos contra el virus del papiloma humano La persistencia de los anticuerpos contra el virus del papiloma humano 6, 11, 16 y 18 hasta 5 años después de iniciar la vacunación con GARDASIL se ha evaluado en estudios clínicos con mujeres de 16 a 23 años de edad. Las respuestas de anticuerpos contra estos componentes de GARDASIL fueron vigorosas a los 7 meses (1 mes después de la tercera dosis de la vacuna), declinaron hasta los 24 meses y luego se estabilizaron hasta los 60 meses (Figura 10, A-D). 9,51 Figura 10. Respuestas de anticuerpos contra el virus del papiloma humano en el seguimiento a largo plazo de GARDASIL 9 MGT, mum/ml (escala de log 10 ) MGT, mum/ml (escala de log 10 ) , A. Persistencia de la respuesta contra el virus del papiloma humano de tipo 6 GARDASIL Placebo Lapso desde la 1a. vacunación, meses MGT, mum/ml (escala de log 10 ) 1000 V V V V V V C. Persistencia de la respuesta contra el virus del papiloma humano de tipo 16 GARDASIL Placebo Lapso desde la 1a. vacunación, meses MGT, mum/ml (escala de log 10 ) V V V V V V B. Persistencia de la respuesta contra el virus del papiloma humano de tipo 11 GARDASIL Placebo Lapso desde la 1a. vacunación, meses D. Persistencia de la respuesta contra el virus del papiloma humano de tipo 18 GARDASIL Placebo Lapso desde la 1a. vacunación, meses V = vacunación a los 0, 2 y 6 meses. Evidencia de una respuesta anamnésica (memoria inmunológica) después de la vacunación con GARDASIL La duración de la protección inmunitaria que confiere la vacunación tiene una gran relevancia clínica. Las vacunas que confieren protección a largo plazo lo hacen porque establecen una memoria inmunológica, la cual puede definirse como la generación de células inmunitarias de memoria de vida prolongada, que desencadenan una respuesta inmune (anamnésica) vigorosa ante la reexposición al antígeno en las personas vacunadas. 51 Esta respuesta anamnésica puede prevenir o frustrar la infección tras la exposición al patógeno que acarrea el antígeno en cuestión. 40

41 Se han observado evidencias de una respuesta anamnésica en las personas vacunadas con GARDASIL que eran seropositivas a uno o varios de los tipos del virus del papiloma humano antes de la vacunación. 51 En un estudio que evaluó la capacidad para inducir memoria inmunológica, cierto número de personas que recibieron una serie primaria de 3 dosis de la vacuna fueron sometidas a una reexposición a GARDASIL 5 años después de la primera dosis (a los 60 meses). 51 Estas personas mostraron una respuesta anamnésica rápida y potente, que rebasó las medias geométricas de los títulos (MGT) de anticuerpos contra el virus del papiloma humano observadas 1 mes después de la tercera dosis de la vacuna (a los 7 meses).51 Las MGT una semana después de la dosis de reexposición fueron 0.91, 2.2, 1.1 y 1.4 veces más altas que las MGT de anticuerpos contra el virus del papiloma humano de los tipos 6, 11, 16 y 18, respectivamente, observadas después de la tercera dosis de la vacuna. 51 Las MGT un mes después de la dosis de reexposición fueron 1.3, 4.2, 1.5 y 1.7 veces más altas que las MGT de anticuerpos contra el virus del papiloma GARDASIL fue sumamente inmunogénico hasta por 5 años después de la vacunación y demostró generar una excelente memoria inmunológica, asociada con protección a largo plazo, tras la reexposición al antígeno. 51 humano de los tipos 6, 11, 16 y 18, respectivamente, observadas después de la tercera dosis de la vacuna. 51 Una semana después de la dosis de reexposición, 87.2%, 96.2%, 86.4% y 96.4% de los receptores tenían MGT contra el virus del papiloma humano 6, 11, 16 y 18 más altas que las observadas a los 60 meses. 51 Además, un subgrupo de personas que recibieron una serie primaria de 3 dosis de GARDASIL se habían vuelto nominalmente seronegativas para uno o varios de los tipos del virus del papiloma humano al llegar a los 60 meses. No se observó ningún caso de enfermedades por los virus del papiloma humano 6, 11, 16 ó 18 entre estas personas (en comparación con 10 casos nuevos entre quienes recibieron placebo). 51 En cambio, demostraron memoria inmunológica: cuando se administró una dosis de reexposición de GARDASIL a estas personas (a los 60 meses), 93.3% se habían vuelto seropositivas para anticuerpos contra el virus del papiloma humano 18 una semana después de la revacunación, y 96.7% un mes después. Cabe destacar que 1 mes después de la reexposición, 73% de estas personas tenían niveles de anticuerpos contra el virus del papiloma humano 18 que eran superiores a los que presentaban a los 7 meses (un mes después de la tercera dosis). 51 Este hallazgo respalda el planteamiento de que la vacunación con GARDASIL se asocia con una respuesta anamnésica e induce la memoria con linfocitos B, dos características relacionadas con la protección a largo plazo. 52 El fenómeno de una respuesta anamnésica contra el virus del papiloma humano en las personas vacunadas con GARDASIL concuerda con la respuesta anamnésica rápida y pronunciada a una dosis de refuerzo de las vacunas contra la hepatitis B en los estudios de niños que recibieron su serie primaria de vacunación anti-hepatitis B cuando eran lactantes. En un estudio, 453 niños sanos vacunados contra la hepatitis B fueron investigados entre los 10 y 11 años de edad en busca de persistencia de anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B (anti-hbs). Las condiciones de la memoria inmunológica se evaluaron mediante la administración de dosis de refuerzo de vacuna contra la hepatitis B en niños que perdieron los niveles protectores de anti-hbs (<10 UI/l). Otro estudio se basó en 1,200 niños, aparentemente sanos, reclutados a los 7 años de edad, después de haber recibido la vacuna contra la hepatitis B durante los primeros años de vida. Se administró una dosis de refuerzo a 200 niños que tenían títulos de anticuerpos anti-hbs por debajo de los niveles protectores. 53,54 41

42 Perfil de tolerabilidad Reacciones adversas sistémicas y del sitio de inyección relacionadas con la vacuna La tolerabilidad de GARDASIL se evaluó en seis estudios clínicos, cinco de los cuales fueron controlados con placebo. 9 El esquema de 3 dosis de GARDASIL (administradas el día del ingreso y aproximadamente 2 y 6 meses después) demostró un perfil de seguridad favorable en comparación con el placebo con aluminio o sin aluminio. Pocos participantes ( 0.3%) suspendieron la serie de vacunación debido a experiencias adversas. En todos los estudios clínicos excepto uno, la seguridad se evaluó mediante vigilancia en una bitácora de vacunación durante 14 días después de cada inyección de GARDASIL o de placebo. En total, 8,068 participantes (6,996 mujeres de 9 a 45 años de edad y 1,072 hombres de 9 a 16 años de edad al momento de su ingreso) recibieron GARDASIL; 5,966 participantes recibieron placebo. Las reacciones adversas relacionadas con la vacuna observadas entre los receptores de GARDASIL con una frecuencia de cuando menos 1% y también con una frecuencia mayor que la observada entre quienes recibieron placebo se muestran en la Tabla Tabla 10. Reacciones adversas del sitio de inyección y sistémicas relacionadas con la vacunación con GARDASIL 9,a Reacciones adversas Placebo con Placebo de (1 5 días después GARDASIL aluminio b solución salina de la vacunación) (n=8068) (n=5372) (n=594) Sitio de inyección Dolor 79.9% 70.7% 45.4% Hinchazón 22.9% 14.2% 7.7% Eritema 21.4% 15.6% 13.2% Prurito 2.5% 2.3% 0.9% Reacciones adversas (1 15 días después GARDASIL Placebo de la vacunación) (n=8068) (n=5966) Sistémicas Fiebre 9.9% 8.6% Dolor en la extremidad 1.3% 1.0% a Reacciones adversas relacionadas con la vacuna que se observaron entre los receptores de GARDASIL con una frecuencia de 1% o más, y mayor que la observada entre quienes recibieron placebo. b Sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo. 42

43 En general, 94.3% de los receptores de GARDASIL calificaron sus reacciones en el sitio de inyección como de intensidad leve a moderada. 9 Se reportó broncoespasmo en muy raros casos, como una reacción adversa grave. Interacciones medicamentosas Uso concomitante con la vacuna contra la hepatitis B (recombinante) Los resultados de los estudios clínicos indican que GARDASIL puede administrarse simultáneamente (en un sitio de inyección distinto) con la vacuna contra la hepatitis B (recombinante). 9 La seguridad e inmunogenicidad de la coadministración de GARDASIL con la vacuna contra la hepatitis B (recombinante), al mismo tiempo pero en distintos sitios de inyección, se evaluaron en un estudio con distribución al azar de 1,871 mujeres que tenían entre 16 y 24 años al ingreso. Las respuestas inmunes y los perfiles de seguridad de ambas vacunas fueron similares cuando se les administró en la misma fecha o en fechas distintas. Uso con medicamentos comunes En los estudios clínicos, el uso de analgésicos, antiinflamatorios, antibióticos o preparados de vitaminas no pareció afectar la eficacia, inmunogenicidad y seguridad de GARDASIL. 9 Uso con anticonceptivos orales En los estudios clínicos, el uso de anticonceptivos hormonales en mujeres de 16 a 45 años de edad no pareció afectar la respuesta inmune a GARDASIL. 9 43

44 Dosis y administración GARDASIL se recomienda para niños, niñas y adolescentes de 9 a 17 años de edad y mujeres de 18 a 45 años de edad. 9 GARDASIL debe administrarse por vía intramuscular, en forma de tres dosis individuales de 0.5 ml, con el siguiente esquema 9 : Esquema de administración: el día 0 y a los 2 y 6 meses Mes Fecha de administración Flexibilidad del esquema de vacunación Debe alentarse a las pacientes para que se apeguen al esquema de vacunación de los 0, 2 y 6 meses. Sin embargo, en los estudios clínicos se ha demostrado su eficacia en personas que recibieron las tres dosis en el transcurso de un año. Si es necesario otro esquema de vacunación, la segunda dosis debe administrarse cuando menos un mes después de la primera, y la tercera dosis debe administrarse cuando menos tres meses después de la segunda. 9 Un análisis de los datos sobre la respuesta inmune sugiere que la flexibilidad en el esquema para administrar la segunda y la tercera dosis no afectó sustancialmente la respuesta inmune a GARDASIL. 9 Método de administración GARDASIL debe administrarse por vía intramuscular en la región deltoidea del tercio superior del brazo, o en la parte superior de la cara anterolateral del muslo. 9 GARDASIL no debe inyectarse por vía intravascular. No se ha estudiado la administración subcutánea ni intradérmica y, por consiguiente, no se recomiendan. 9 La vacuna debe administrarse como se presenta; no necesita diluirse ni reconstituirse. Debe usarse la dosis completa recomendada de la vacuna. 9 Agítese bien antes de usarse 9 a. Es necesario agitar la vacuna vigorosamente antes de administrarla, para mantener sus componentes en suspensión. b. Después de agitarlo vigorosamente, GARDASIL es un líquido blanco turbio. Los productos 44

45 farmacéuticos parenterales deben someterse a inspección visual en busca de partículas flotantes y cambios de coloración antes de administrarlos. Debe desecharse el producto si tiene partículas flotantes o su color se ve alterado. Frasco ámpula para un solo uso Extraiga la dosis de 0.5 ml de vacuna del frasco ámpula para un solo uso con una jeringa y aguja estériles y libres de conservadores, antisépticos o detergentes. Una vez que se haya introducido la aguja en el frasco ámpula, la vacuna que se extrae debe administrarse prontamente y el frasco ámpula debe desecharse. Contenido de la vacuna El contenido de cada dosis de 0.5 ml de GARDASIL se presenta en la Tabla 11. 9,10 GARDASIL no contiene conservadores ni antibióticos. Tabla 11. Contenido de la dosis de 0.5 ml de GARDASIL 9,10 Ingredientes activos Ingredientes inactivos Proteína L1 del virus del papiloma humano 6 (20 µg) Proteína L1 del virus del papiloma humano 11 (40 µg) Proteína L1 del virus del papiloma humano 16 (40 µg) Proteína L1 del virus del papiloma humano 18 (20 µg) Aluminio (en forma de un adyuvante de sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo registrado comercialmente, 225 µg) Cloruro de sodio (9.56 mg) L-histidina (0.78 mg) Polisorbato 80 (50 µg) Borato de sodio (35 µg) Agua inyectable La experiencia de seguridad con las vacunas que contienen aluminio abarca 70 años y cientos de millones de personas vacunadas. 55 El adyuvante de sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo se emplea en otras vacunas de Merck y se ha demostrado que: 9 12,56,57 : Aumenta la potencia de las vacunas Favorece la estabilidad de las vacunas Minimiza la agregación de las partículas parecidas a virus del VPH dentro de la vacuna Brinda una mayor tolerancia a las variaciones de temperatura 45

46 Almacenamiento y manejo 9 Debe almacenarse en refrigeración, entre 2 C y 8 C. No debe congelarse. Protéjase de la luz. 46

47 GARDASIL en la práctica clínica Indicaciones GARDASIL es una vacuna indicada para la prevención de los cánceres cervicouterino, vulvar y vaginal; de las lesiones precancerosas o displásicas; de las verrugas genitales; y de la infección, todos ellos causados por el virus del papiloma humano. 9 GARDASIL está indicado para la prevención de enfermedades causadas por tipos específicos del virus del papiloma humano (Tabla 12). 9 Tabla 12. Indicaciones de GARDASIL: prevención de enfermedades 9 Tipo causal de virus del papiloma humano Enfermedad Cáncer cervicouterino 3 3 Cáncer vulvar 3 3 Cáncer vaginal 3 3 Adenocarcinoma cervicouterino in situ (AIS) NIC de grados 2 y NIV de grados 2 y NIVa de grados 2 y NIC de grado Verrugas genitales (condilomas acuminados) 3 3 NIV de grado NIVa de grado GARDASIL también brinda protección contra NIC (de grados 1, 2 y 3) o AIS relacionados con los virus del papiloma humano 31, 33, 52 y

48 Contraindicaciones GARDASIL está contraindicado en las personas con hipersensibilidad a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes de la vacuna.9 Los individuos que presenten síntomas indicativos de hipersensibilidad después de recibir una dosis de GARDASIL no deben recibir más dosis de GARDASIL. Precauciones La vacunación con GARDASIL puede no conferir protección a todas las personas vacunadas. 9 Esta vacuna no está indicada para el tratamiento de las verrugas genitales activas; del cáncer cervicouterino, vulvar o vaginal; ni del carcinoma intraepitelial cervical, vulvar o vaginal. 9 Esta vacuna no protege contra enfermedades que no sean causadas por el virus del papiloma humano. 9 Al igual que con todas las vacunas inyectables, siempre debe tenerse disponible el tratamiento médico adecuado, en caso de que se presenten reacciones anafilácticas raras después de administrar la vacuna. 9 La decisión de administrar la vacuna o posponerla debido a una enfermedad febril presente o reciente depende en gran medida de la gravedad de los síntomas y de su origen. La febrícula en sí y las infecciones leves de las vías respiratorias altas no suelen ser contraindicaciones para la vacunación. 9 Las personas con una respuesta inmune deficiente, ya sea por el empleo de tratamiento inmunosupresor, un defecto genético, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) u otras causas, pueden tener una menor respuesta de anticuerpos a la inmunización activa. 9 Esta vacuna debe administrarse con cautela a las personas que padezcan trombocitopenia o cualquier trastorno de la coagulación, ya que en ellas puede haber una hemorragia después de la inyección intramuscular. 9 Embarazo Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos o indirectos respecto al embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo posnatal.9 GARDASIL indujo una respuesta específica de anticuerpos contra el virus del papiloma humano de los tipos 6, 11, 16 y 18 en ratas gestantes después de una o varias inyecciones intramusculares. Los anticuerpos maternos contra los cuatro tipos de virus del papiloma humano se transfirieron a las crías durante la gestación y probablemente durante la lactancia. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Ya que los estudios de reproducción en animales no siempre pueden predecir la respuesta en los seres humanos, debe evitarse el embarazo durante el periodo de vacunación con GARDASIL. 9 En los estudios clínicos, las mujeres participantes se sometieron a una prueba de embarazo en la orina antes de administrar cada dosis de GARDASIL. A las mujeres en quienes se diagnosticó embarazo antes de completar el esquema de tres dosis con GARDASIL se les indicó que pospusieran la aplicación de las restantes dosis de la vacuna hasta después del embarazo. Tales esquemas no convencionales generaron respuestas de anticuerpos contra el virus del papiloma humano 6, 11, 16 y 18 después de la tercera dosis comparables con las observadas en las mujeres que recibieron el esquema convencional de vacunación a los 0, 2 y 6 meses. 9 48

49 Durante los estudios, 3,620 mujeres (1,796 que recibieron la vacuna y 1,824 que recibieron placebo) refirieron cuando menos 1 embarazo. La proporción total de embarazos que tuvieron un desenlace desfavorable, definido como el número combinado de abortos espontáneos, muertes fetales tardías y casos de anomalías congénitas entre el número total de embarazos cuyo desenlace fue conocido (y excluyendo la terminación voluntaria del embarazo) fue de 23.3% (423/1,812) en las mujeres que recibieron GARDASIL y de 24.1% (438/1,820) en las que recibieron placebo. Se realizaron subanálisis ulteriores para evaluar los embarazos que se iniciaron en los 30 días siguientes a la administración de una dosis de GARDASIL o placebo o más de 30 días después. Entre los embarazos iniciados en el curso de los 30 días siguientes a la vacunación, se observaron 5 casos de anomalías congénitas en el grupo que recibió GARDASIL en comparación con 1 caso de anomalías congénitas en el grupo que recibió placebo. Asimismo, entre los embarazos iniciados más de 30 días después de la vacunación, se observaron 35 casos de anomalías congénitas en el grupo que recibió GARDASIL en comparación con 29 caso de anomalías congénitas en el grupo que recibió placebo. Los tipos de anomalías observadas (independientemente de la fecha de inicio del embarazo en relación con la vacunación) concordaron con los observados generalmente en los embarazos de mujeres entre los 16 y 45 años de edad. 9 Así pues, no hay evidencia alguna que sugiera que la administración de GARDASIL afecta negativamente la fecundidad, el embarazo o el desenlace de los recién nacidos. 9 Lactancia Se desconoce si los antígenos de la vacuna o los anticuerpos inducidos por la vacuna se excretan en la leche materna humana. 9 GARDASIL puede administrarse a mujeres que están amamantando. 9 Se administraron GARDASIL o placebo a 1,132 mujeres que estaban amamantando en cualquier momento durante los estudios clínicos relevantes de Fase III.9 En dichos estudios, la tasa de reacciones adversas en la madre y el lactante fue comparable entre los grupos de vacunación. Además, la inmunogenicidad de la vacuna fue comparable entre las mujeres que estaban amamantando y las mujeres que no amamantaron durante la administración de la vacuna. Uso pediátrico No se han evaluado la seguridad ni la eficacia de GARDASIL en niños menores de 9 años. 9 49

50 Uso en personas de edad avanzada No se han evaluado la seguridad ni la eficacia de GARDASIL en adultos mayores de 45 años. 9 Uso en otras poblaciones especiales No se han evaluado plenamente la seguridad, inmunogenicidad y eficacia de GARDASIL en personas infectadas por el VIH. 9 Para mayor información, consulte la circular del producto que se anexa. 50

51 Resumen La infección por el virus del papiloma humano puede ocasionar cánceres potencialmente mortales, así como displasias precancerosas y verrugas genitales. 1 6 Los virus del papiloma humano 16 y 18 comúnmente se asocian con enfermedad invasiva. 40 Los virus del papiloma humano 6 y 11 comúnmente se asocian con otras formas de enfermedades clínicas, como la neoplasia intraepitelial cervical (NIC), las verrugas anogenitales y la papilomatosis respiratoria recurrente. 1,a La actividad sexual es el principal factor de riesgo para contraer la infección por el virus del papiloma humano. 1 La infección es más prevalente entre las adolescentes y mujeres jóvenes (de 18 a 30 años) sexualmente activas. 1,3 El aumento observado en la incidencia del cáncer cervicouterino entre las mujeres mayores de 35 años sugiere que la infección en fase temprana de la vida puede ir seguida por progresión lenta al cáncer a lo largo de las dos a tres décadas subsecuentes. 1,3 Ningún tratamiento actual para las enfermedades por el virus del papiloma humano ofrece una eficacia consistente ni es particularmente bien tolerado. 27 La vacunación con GARDASIL brinda una oportunidad sin precedentes de ayudar a proteger a toda una generación de niñas y jóvenes contra el cáncer cervicouterino. Dado que el cáncer cervicouterino es consecuencia de una infección viral, la vacunación es una herramienta útil para prevenir el cáncer. 15 Una vacuna ideal debería contener partículas parecidas a virus (PPV) de los subtipos de alto riesgo más comunes del virus del papiloma humano. 1 GARDASIL puede ayudar a proteger a las niñas y las jóvenes contra 9 : el cáncer cervicouterino el cáncer vulvar y vaginal la displasia cervical las verrugas genitales GARDASIL: la primera y única vacuna tetravalente que ayuda a proteger contra los tipos más importantes del virus del papiloma humano Contiene 4 tipos importantes del virus del papiloma humano: 6, 11, 16 y 18 Sumamente efectiva en estudios clínicos controlados con placebo en 20,541 mujeres jóvenes de 16 a 26 años de edad 9 3 Eficacia de 98% contra el cáncer cervicouterino, vulvar y vaginal 3 Eficacia de 96% contra la displasia cervical 3 Eficacia de 99% contra las verrugas genitales a GARDASIL no está indicado para la prevención de la papilomatosis respiratoria recurrente. 51

52 Sumamente inmunogénica en estudios controlados con placebo en 23,951 niñas y mujeres de 9 a 45 años de edad 9 3 Seroconversión mayor de 96% 1 mes después de la tercera dosis en niñas y mujeres de 9 a 45 años de edad 9 3 Una respuesta inmune vigorosa en niñas de 9 a 15 años y adolescentes y adultas jóvenes de 16 a 26 años de edad 9 Perfiles favorables de seguridad y tolerabilidad en estudios controlados con placebo en 14,034 participantes de 9 a 45 años de edad 9 Formulada con el adyuvante de aluminio de Merck, registrado comercialmente (sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo), que se emplea en otras vacunas de Merck para aumentar la inmunogenicidad y favorecer la estabilidad 9 12 Esquema flexible de 3 dosis: se recomienda la vacunación a los 0, 2 y 6 meses, pero si es necesario otro esquema, la segunda dosis debe administrarse cuando menos un mes después de la primera, y la tercera dosis debe administrarse cuando menos tres meses después de la segunda 9 52

53 Referencias 1. Burd EM. Human papillomavirus and cervical cancer. Clin Microbiol Rev. 2003;16(1): World Health Organization. Meeting of the Interagency Coordinating Committee for Immunization, Guatemala, March 2005: pushing the unfinished immunization agenda. EPI Newsletter. 2005; 27(2): World Health Organization. Report of the consultation on human papillomavirus vaccines, Sitio web de la Organización Mundial de la Salud screen.pdf. Consultado el 15 de mayo del World Health Organization. Viral cancers. Sitio web de la Organización Mundial de la Salud. vaccine_research/diseases/viral_cancers/en/print.html. Consultado el 15 de mayo del World Health Organization. The current status of development of prophylactic vaccines against human papillomavirus infection. Report of a technical meeting, Geneva, February Sitio web de la Organización Mundial de la Salud. Consultado el 15 de mayo del World Health Organization. Sexually transmitted infections increasing: 250 million new infections annually. WHO Features. 1990;152: FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med. 2007;356(19): Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, y cols; FUTURE I Investigators. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med. 2007;356(19): Datos en archivo, MSD. 10. Siddiqui MAA, Perry CM. Human papillomavirus quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine (Gardasil ). Drugs. 2006;66(9): Ruiz W, McClements WL, Jansen KU, y cols. Kinetics and isotype profile of antibody responses in rhesus macaques induced following vaccination with HPV 6, 11, 16 and 18 L1-virus-like particles formulated with or without Merck aluminum adjuvant. J Immune Based Therapies Vaccines. 2005;3:2. doi: / Baylor NW, Egan W, Richman P. Aluminum salts in vaccines US perspective. Vaccine. 2002; 20(suppl 3):S18 S Hoff T, Greene L, Davis J. National Survey of Adolescents and Young Adults: Sexual Health Knowledge, Attitudes and Experiences. Menlo Park, CA: Henry J. Kaiser Family Foundation, 2003: Centers for Disease Control and Prevention. Quadrivalent human papillomavirus vaccine: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR. 2007; 56(RR-2): Schiller JT, Davies P. Delivering on the promise: HPV vaccines and cervical cancer. Nat Rev Microbiol. 2004;2(4): Schiffman M, Kjaer SK. Natural history of anogenital human papillomavirus infection and neoplasia. J Natl Cancer Inst. 2003;31: Pinto AP, Crum CP. Natural history of cervical neoplasia: defining progression and its consequence. Clin Obstet Gynecol. 2000;43(2): Harro CD, Pang Y-Y S, Roden RBS, y cols. Safety and immunogenicity trial in adult volunteers of a human papillomavirus 16 L1 virus-like particle vaccine. J Natl Cancer Inst. 2001;93(4):

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56 1. NOMBRE DEL PRODUCTO Y DENOMINACIÓN COMÚN INTERNACIONAL DEL PRINCIPIO ACTIVO GARDASIL * [Vacuna Recombinante Tetravalente contra el Virus de Papiloma Humano (Tipos 6, 11, 16, 18)] 2. FORMA FARMACÉUTICA Suspensión Inyectable. 3. COMPOSICIÓN INGREDIENTES ACTIVOS GARDASIL es una preparación estéril de administración intramuscular. Cada dosis de 0.5-mL contiene aproximadamente: Proteína L1 VPH Tipo 6 20 mcg Proteína L1 VPH Tipo mcg Proteína L1 VPH Tipo mcg Proteína L1 VPH Tipo mcg INGREDIENTES INACTIVOS Cada dosis de 0.5-mL contiene aproximadamente: Aluminio (en forma de adyuvante sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo) 225 mcg Cloruro de sodio 9.56 mg L-histidina 0.78 mg Polisorbato mcg Borato de sodio 35 mcg Agua para inyección c.s. El producto no contiene preservante ni antibiótico. 4. ACCIÓN FARMACOLÓGICA GARDASIL es una vacuna recombinante, tetravalente que protege contra el virus de Papiloma Humano (VPH). 5. INDICACIONES GARDASIL es una vacuna indicada para la prevención de cáncer cervical, vulvar y vaginal; lesiones precancerosas o displásicas; verrugas genitales e infección causada por el Virus de Papiloma Humano (VPH). GARDASIL está indicado para prevenir las siguientes enfermedades: Cáncer de cuello uterino, vulvar y vaginal causado por VPH tipos 16 y 18 Verrugas genitales (condiloma acuminado) causadas por VPH tipos 6 y 11 Además de prevenir las siguientes lesiones precancerosas o displásicas causadas por VPH tipos 6, 11, 16 y 18 GARDASIL está indicado para la prevención de lo siguiente causado por VPH 6, 11, 16 y 18: Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC) grado 2 y 3 Adenocarcinoma cervical in situ (AIS) Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC) grado 1 Neoplasia Intraepitelial Vulvar (NIV) grado 2 y grado 3 Neoplasia Intraepitelial Vaginal (NIVa) grado 2 y grado 3 NIV grado 1 y NIVa grado 1 GARDASIL también provee protección contra NIC (grados 1, 2, 3) o AIS relacionada al VPH tipos 31, 33, 52 y INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS O ALIMENTOS Uso con Otras Vacunas Los resultados de los estudios clínicos indican que GARDASIL se puede administrar de manera concomitante (en un lugar diferente de aplicación de la inyección) con la vacuna de hepatitis B (recombinante). Uso con Medicamentos Comunes En estudios clínicos, 11.9%, 9.5%, 6.9%, y 4.3% de los individuos usaron analgésicos, antinflamatorios, antibióticos, y preparaciones de vitaminas, respectivamente. La eficacia, inmunogenicidad y seguridad de la vacuna no sufrieron impacto por el uso de estos medicamentos. Uso con Anticonceptivos Hormonales En estudios clínicos, 57.5% de mujeres (de 16 a 45 años) que recibieron GARDASIL usaron anticonceptivos hormonales. El uso de anticonceptivos hormonales al parecer no afectó las respuestas inmunitarias a GARDASIL. Uso con Esteroides En estudios clínicos, 1.7% (n = 158), 0.6% (n = 56), y 1.0% (n = 89) de los individuos usaron inmunosupresores inhalados, tópicos y parenterales, respectivamente, administrados cerca del tiempo de la administración de una dosis de GARDASIL. Estas medicinas al parecer no afectaron las respuestas inmunitarias a GARDASIL. Muy pocos individuos en los estudios clínicos estaban tomando esteroides, y se presume que la cantidad de inmunosupresión fue baja. Uso con Medicamentos Inmunosupresores Sistémicos No existe información sobre el uso concomitante de inmunosupresores potentes con GARDASIL. Los individuos que reciben terapia con agentes inmunosupresores (dosis sistémicas de corticosteroides, antimetabolitos, agentes alquilantes, agentes citotóxicos) pueden no responder de manera óptima a la inmunización activa (ver PRECAUCIONES, General). 7. CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes de la vacuna. Los individuos que desarrollen síntomas indicativos de hipersensibilidad después de recibir una dosis de GARDASIL no deben recibir más dosis de GARDASIL. 8. PRECAUCIONES General Como es el caso de cualquier vacuna, la vacunación con GARDASIL puede no producir protección en todos los receptores de la vacuna. Esta vacuna no está destinada para ser usada para el tratamiento de verrugas genitales activas; cáncer de cuello uterino, vulvar, o vaginal; NIC, NIV, o NIVa. Esta vacuna no protegerá contra enfermedades que no son causadas por VPH. Como sucede con todas las vacunas inyectables, siempre deberá estar fácilmente disponible un tratamiento médico apropiado en caso de reacciones anafilácticas raras después de la administración de la vacuna. La decisión para administrar o retrasar la vacunación debido a una enfermedad febril actual o reciente depende en gran medida de la gravedad de los síntomas y su etiología. La fiebre baja y la infección leve de las vías respiratorias superiores generalmente no son contraindicaciones para la vacunación. Los individuos con respuesta inmunitaria deficiente, ya sea por el uso de terapia inmunosupresora, un defecto genético, infección por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), u otras causas, podrían tener reducida la respuesta de los anticuerpos a la inmunización activa (ver INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS O ALIMENTOS). Esta vacuna deberá administrarse con precaución a los individuos con trombocitopenia o algún trastorno de coagulación debido a que puede ocurrir hemorragia después de la administración intramuscular en estos individuos. EMBARAZO Estudios en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos con respecto al embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal. GARDASIL indujo una respuesta de anticuerpos específica contra los tipos 6, 11, 16, y 18 de HPV en ratas embarazadas después de una o múltiples inyecciones intramusculares. Los anticuerpos contra los 4 tipos de VPH se transfirieron a la descendencia durante la gestación y posiblemente durante la lactancia. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son indicativos de la respuesta humana, se debe evitar el embarazo durante el régimen de vacunación para GARDASIL. En estudios clínicos, las mujeres se sometieron a la prueba de embarazo en orina antes de la administración de cada dosis de GARDASIL. Las mujeres que estaban embarazadas antes de terminar el régimen de 3 dosis de GARDASIL recibieron instrucciones de postergar la culminación de sus regimenes de vacunación hasta el término del embarazo. Dichos regimenes no estándares produjeron respuestas anti-vph 6, anti- VPH 11, anti-vph 16, y anti-vph 18 después de la dosis 3 que fueron comparables con aquellas observadas en mujeres que recibieron un régimen de vacunación estándar de 0, 2, y 6 meses (ver DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACIÓN). Durante las pruebas clínicas, 3620 mujeres (vacuna = 1796 vs. placebo = 1824) presentaron al menos un embarazo. En general, las proporciones de embarazos con un resultado adverso definido como el número combinado de abortos espontáneos, muerte fetal tardía y casos de anomalía congénita, de un número total de embarazos adversos, donde un resultado fue conocido (y excluyendo terminaciones electivas) fue 23.3% (423/1812) en sujetos quienes recibieron GARDASIL y 24.1% (438/1820) en sujetos que recibieron placebo. Se realizaron subanálisis adicionales para evaluar los embarazos con inicio estimado dentro de los 30 días o más de 30 días de la administración de una dosis de GARDASIL o placebo. Para los embarazos con inicio estimado dentro de los 30 días de la vacunación, se observaron 5 casos de anomalía congénita en el grupo que recibió GARDASIL comparado con 1 caso de anomalía congénita en el grupo que recibió placebo. Por el contrario, en embarazos con un inicio de más de 30 días después de la vacunación, se observaron 35 casos de anomalía congénita en el grupo que recibió GARDASIL comparado con 29 casos de anomalía congénita en el grupo que recibió placebo. Los tipos de anomalías observados fueron consistentes (independientemente de cuando ocurrió el embarazo en relación con la vacunación) con aquellos generalmente observados en embarazos de mujeres en edades entre 16 a 45 años. De este modo, no hay evidencia para sugerir que la administración de GARDASIL afecte de manera adversa la fertilidad, el embarazo, o los resultados en los niños. MADRES EN PERIODO DE LACTANCIA No se sabe si los antígenos o anticuerpos de la vacuna inducidos por la vacuna son excretados en la leche materna. GARDASIL se puede administrar a mujeres que amamantan. GARDASIL o placebo recibieron un total de 1132 madres que amamantaban en algún momento durante las pruebas clínicas relevantes de Fase III. En estos estudios, los índices de eventos adversos en la madre y el lactante fueron comparables entre los grupos de vacunación. Asimismo, la inmunogenicidad de la vacuna fue comparable entre las madres que amamantaban y las mujeres que no amamantaban durante la administración de la vacuna. USO PEDIÁTRICO La seguridad y eficacia de GARDASIL no se ha evaluado en niños menores de 9 años. * Marca Registrada de MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station, NJ,08889 USA Copyright de Merck & Co., Inc., Derechos reservados.

57 PACIENTES DE EDAD AVANZADA La seguridad y eficacia de GARDASIL no se ha evaluado en adultos mayores de 45 años. USO EN OTRAS POBLACIONES ESPECIALES La seguridad, inmunogenicidad y eficacia de GARDASIL no se ha evaluado por completo en individuos infectados por VIH. 9. INCOMPATIBILIDADES No se conocen. 10. REACCIONES ADVERSAS En 6 estudios clínicos (5 controlados con placebo), los individuos recibieron GARDASIL o placebo el día del enrolamiento y aproximadamente 2 y 6 meses después. GARDASIL demostró un perfil de seguridad favorable cuando se comparó con placebo (que contiene aluminio o no). Algunos individuos ( 0.3%) descontinuaron debido a eventos adversos. En todos los estudios clínicos excepto uno, la seguridad se evaluó usando vigilancia asistida por la cartilla de vacunación (VRC) durante 14 días después de cada inyección de GARDASIL o placebo. Los individuos que fueron monitoreados usando vigilancia asistida por VRC incluyeron 8068 individuos (6996 mujeres entre 9 y 45 años y 1,072 hombres entre 9 y 16 años en el enrolamiento) que recibieron GARDASIL y 5966 individuos que recibieron placebo. Se observaron los siguientes eventos adversos relacionados con la vacuna entre los receptores de GARDASIL a una frecuencia de al menos 1.0% y también a una frecuencia mayor a aquella observada entre los receptores de placebo. Muy común ( 1/10); Común ( 1/100, <1/10); Poco Común ( 1/1,000, <1/100); Raro ( 1/10,000, <1/1,000); Muy Raro (<1/10,000) Trastornos generales y condiciones del lugar de administración Común: pirexia, dolor en extremidad. Las siguientes reacciones en el lugar de la inyección ocurrieron con una mayor incidencia en el grupo que recibió GARDASIL comparado con el grupo de placebo de solución salina: Muy comunes: eritema, dolor e hinchazón. Comunes: prurito. Las siguientes reacciones en el lugar de la inyección fueron muy comunes y ocurrieron con una mayor incidencia en el grupo que recibió GARDASIL comparado con el grupo de placebo que recibió placebo conteniendo adyuvante de sullfato hidroxifosfato de aluminio: eritema en el lugar de la inyección, dolor, hinchazón. La mayoría de reacciones en el lugar de la inyección fueron leves a moderadas. Asimismo, el broncoespasmo fue muy raramente reportado como un evento adverso serio. La seguridad de GARDASIL cuando se administró en forma concomitante con la vacuna de hepatitis B (recombinante) se evaluó en un estudio controlado con placebo. La frecuencia de los eventos adversos observados con la administración concomitante fue similar a la frecuencia cuando se administró sólo GARDASIL. Reportes de Post-Comercialización Las siguientes experiencias adversas han sido reportadas espontáneamente durante el uso post-aprobación de GARDASIL. Debido a que estas experiencias adversas fueron reportadas voluntariamente de una población de tamaño incierto, no es posible estimar realmente su frecuencia o establecer la relación causal de exposición a la vacuna. Desórdenes en el sistema circulatorio y linfático: Linfoadenopatía Desórdenes del sistema nervioso: vértigo, síndrome de Guillain-Barré, dolor de cabeza, síncope. Desórdenes gastrointestinales: náusea, vómito. Desórdenes en el tejido musculoesquelético y conectivo: artralgia, mialgia. Desórdenes generales y condiciones del sitio de administración: astenia, fatiga, malestar. Desórdenes del sistema inmune: Hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas/ anafilactoides, broncoespasmo y urticaria. 11. ADVERTENCIAS Ver PRECAUCIONES. 12. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN GARDASIL se recomienda para niños y adolescentes de 9 a 17 años y mujeres de 18 a 45 años. Método de Administración GARDASIL se deberá administrar intramuscularmente en la región deltoide del brazo o en el área anterolateral superior del muslo. GARDASIL no se debe inyectar intravascularmente. Tampoco han sido objeto de estudio la administración subcutánea ni intradérmica. Estos métodos de administración no son recomendados. Síncope (desmayo) puede seguir en alguna vacunación, especialmente en adolescentes y adultos jóvenes. El sincopeasociado algunas veces con desmayo ha ocurrido después de vacunación con GARDASIL. Sin embargo los que son vacunados deben ser observados cuidadosamente por aproximadamente 15 minutos después de la administración de GARDASIL (ver EFECTOS ADVERSOS, Reportes Post- Comercialización). La jeringa prellenada es sólo para un único uso y no se deberá usar para más de un individuo. Para viales de uso único se debe usar una jeringa y aguja estéril por cada individuo. La vacuna se deberá usar tal cual se suministra; no es necesario dilución ni reconstitución. Se deberá usar la dosis completa recomendada de la vacuna. Agitar bien antes de usar. Es necesario agitar bien inmediatamente antes de la administración para mantener la suspensión de la vacuna. Después de agitar bien, GARDASIL es un líquido blanco, turbio. Los productos parenterales del fármaco deberán ser inspeccionados visualmente antes de su administración, con respecto a materia particulada y decoloración. Desechar el producto si existen materias particuladas o si existe decoloración. Uso de Vial de Dosis Única Retirar la dosis de la vacuna de 0.5-mL del vial de dosis única usando una aguja y jeringa estéril libre de preservantes, antisépticos, y detergentes. Una vez que el vial de dosis única ha sido penetrado, la vacuna extraída se deberá usar inmediatamente, y el vial se deberá desechar. Uso de Jeringa Prellenada Inyectar todo el contenido de la jeringa. 13. SOBREDOSIS Han habido informes de administración de dosis de GARDASIL superiores a las recomendadas. En general, el perfil de eventos adversos reportados con sobredosis fue comparable a las dosis únicas recomendadas de GARDASIL. 14. INFORMACIÓN O ADVERTENCIAS SOBRE ALGÚN EXCIPIENTE No aplicable. 15. PRESENTACIONES QUE SE COMERCIALIZARÁN GARDASIL se encuentra disponible en dos presentaciones: un vial y una jeringa prellenada. Presentaciones disponibles: Caja con 1 vial de vidrio conteniendo una dosis de 0.5 ml. Caja con 10 viales de vidrio conteniendo una dosis de 0.5 ml. Caja con 1 jeringa prellenada conteniendo una dosis de 0.5 ml. Caja con 10 jeringas prellenadas conteniendo una dosis de 0.5 ml. ALMACENAMIENTO Consérvese en refrigeración entre 2 C y 8 C. No congelar. Protéjase de la luz. GARDASIL se debe administrar lo más pronto posible después de sacarlo del refrigerador. GARDASIL puede estar fuera de refrigeración (a temperaturas de 25 C/77 F o menor) durante un tiempo total de no más de 72 horas. 16. INFORMACIÓN ACERCA DEL LABORATORIO FABRICADO EN ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA POR: Merck & Co., Inc. Sumneytown Pike, West Point, PA, ACONDICIONADO EN PAÍSES BAJOS POR: Merck Sharp & Dohme BV. Holland Waarderweg BN, 2003 PC Haarlem. Netherlands. LICENCIA Y MARCA REGISTRADA DE: Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, USA. Este inserto fue actualizado por última vez Marzo 2008 Dosificación GARDASIL se debe administrar intramuscularmente como 3 dosis separadas de 0.5-mL de acuerdo con el siguiente programa: Primera dosis: en la fecha elegida Segunda dosis: 2 meses después de la primera dosis Tercera dosis: 6 meses después de la primera dosis Se anima a que los individuos cumplan un programa de vacunación de 0, 2, y 6 meses. Sin embargo, en estudios clínicos, se ha demostrado la eficacia en individuos que recibieron las 3 dosis en un periodo de 1 año. Si fuera necesario un programa de vacunación alterno, la segunda dosis se deberá administrar al menos 1 mes después de la primera dosis, y la tercera dosis se deberá administrar al menos 3 meses después de la segunda dosis.

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60 Antes de administrar GARDASIL, consulte la información para prescribir completa. GARDASIL es marca registrada de Merck & Co., Inc. Derechos reservados 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., E.U.A. Todos los derechos reservados. Prohibida su reproducción parcial o total GRD-2009-LAMT-(W ) MO