Guías nacionales de diagnóstico y tratamiento de linfoma no Hodgkin

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1 ARTÍCULO ORIGINAL Guías nacionales de diagnóstico y tratamiento de linfoma no Hodgkin Myrna Candelaria, 1 Eduardo Cervera-Ceballos, 2 Abelardo Meneses-García, 3 Alejandro Avilés-Salas, 4 Carmen Lome-Maldonado, 5 Alejandra Zárate-Osorno, 6 Carlos Ortiz-Hidalgo, 7 Leticia Rodríguez-Moguel, 8 Enoe Enedina Quiñónez-Urrego, 9 Patricia Ramos-Salazar, 10 Mónica Belinda Romero-Guadarrama, 11 César Lara-Torres, 12 Rocío Ramírez-Aceves, 13 Omar López-Navarro, 14 Silvia Rivas-Vera, 15 Iván Eudaldo Díaz-Meneses, 16 Enrique Estrada-Lobato, 17 José Cervera-Ceballos, 18 Carlos Enrique Rojas-Marín, 19 José Mario Hernández-Rodríguez, 20 Berenice Pérez-López, 21 David Gómez-Almaguer, 22 Javier Altamirano-Ley, 23 Patricia Baz, 24 Luis Manuel Valero-Saldaña, 25 José René Navarrete-Herrera, 26 Francisco Gerardo Torres-Salgado, 27 Pedro Solano-Murillo, 28 María de Jesús Nambo-Lucio, 29 Ramón Rivas-Llamas, 30 Jorge Luis Aquino-Salgado, 31 Elsa Verónica Ávila-Arreguín, 32 Patricia Cortés-Esteban, 33 Martha Lilia Chongo-Alfaro, 34 Óscar de Jesús Pérez-Ramírez, 35 Diana Vanesa Toledano-Cuevas, 36 Eduardo Lobato-Mendizábal, 37 Mario Alberto Martínez-Ramírez, 38 Adrián Morales-Maravilla, 39 Rosa Elena Sosa-Camas, 40 Gladys P. Agreda-Vásquez, 41 Alejandro Camacho-Hernández, 42 Álvaro Aguayo-González, 43 José Ramiro Espinoza-Zamora, 44 Sergio A. Sánchez-Guerrero, 45 Valentín Lozano-Zavaleta, 46 Julio Edgar Selva-Pallares, 47 Juan Manuel Hernández-Rodríguez, 48 Mariela Cardiel-Silva, 49 Manuel Héctor Castillo-Rivera, 50 Luis Villela, 51 Luis Martín Loarca-Piña, 52 Hugo Zurita-Martínez, 53 Juan Graham-Casassus, 54 Patricio Azaola-Espinosa, 55 Salvador Silva-López, 56 Jorge Antonio Armenta-San Sebastián, 57 Francisco Mijangos-Huesca, 58 Jorge Eduardo Pérez-Osorio, 59 Fernando Aldaco-Sarvide, 60 Guillermo Castellanos, 61 Ana Florencia Ramírez-Ibarguen, 62 Nidia Zapata-Canto, 63 Juan Rafael Labardini-Méndez 64 1 Coordinadora de la Unidad Funcional de Hematología del Instituto Nacional de Cancerología (INCan). 2 Director de Docencia del INCan. 3 Director General Adjunto, Médico, INCan. 4 Jefe del Departamento de Patología Quirúrgica, INCan. 5 Patología del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ). 6 Patología del Hospital Español. 7 Centro Médico ABC, Jefatura de Patología. 8 Laboratorio de Patología del Sureste. 9 Patóloga del Centro Médico Nacional La Raza, Especialidades Anatomía Patológica e Inmunohistoquímica. 10 Centro Médico Nacional La Raza, IMSS. 11 Patóloga del Hospital General de México, SS. 12 Patólogo del Centro Oncológico Estatal ISSEMYM Centro. 13 Patóloga adscrita al Servicio de Anatomía Patológica, Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS. 14 CMNO, Centro de Investigación Biomédica de Occidente, INCan. 15 INCan. 16 Oncólogo Nuclear. Medicina Nuclear INCan. Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía de México. 17 Jefe del Departamento de Medicina Nuclear, INCan. 18 Jefe del Departamento de Imagenología, Hospital Gelenia. 19 INCan 20 IMSS Querétaro, Hospital San José, Medicina Transfusional. 21 Radiología e Imagen, DIM, IMSS. 22 Hospital Universitario, Universidad Autónoma de Nuevo León. 23 Universidad Nacional Autónoma de México. 24 INCan 25 Coordinador del Programa de Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos, INCan. 26 Hematología-Oncología clínica, Centro de Especialidades Médicas, Unidad de Hematología-Oncología. 27 Hospital Aranda de la Parra. 28 Jefe del Departamento Clínico de Oncología Médica del CMO IMSS 29 Jefe de Hematología del Hospital de Oncología Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS. 30 Jefe del Departamento de Hematología, Banco de Sangre y Unidad de Aféresis Hospital General de Culiacán SSA, Culiacán, Sinaloa. Revista Candelaria M, Investigación et al. Diagnóstico Clínica y / tratamiento Vol. 65, Supl. de linfoma 2 / Junio, no Hodgkin / Rev pp Invest s5-s26 Clin 2013; 65 (Supl. 2): s5-s26 Versión completa de este artículo disponible en internet: s5

2 31 Hospital Regional de Alta Especialidad de Oaxaca. 32 Hematología del Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional La Raza IMSS. 33 Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE. 34 Hematóloga egresada del INCan. 35 Jefe Hematología. Profesor de Hematología Facultad de Medicina Universidad Autónoma de San Luis Potosí, Hospital Central Ignacio Morones. 36 Radiooncología, INCan. 37 Servicio de Hematología, Hospital Ángeles-Puebla. 38 IMSS, Veracruz. 39 Hematólogo adscrito a la Unidad de Oncología, SSEP, Puebla, Puebla. 40 Jefe del Servicio de Hematología, Hospital General del Estado, Hermosillo, Sonora. 41 Departamento de Hematología y Oncología, INCMNSZ. 42 Servicio de Hematología, Hospital General de la SSA, Ciudad Obregón, Sonora. 43 Jefe del Departamento de Hematología y Oncología, INCMNSZ. 44 Coordinador del Seguro Popular en Adolescentes, INCan. 45 Jefe del Departamento de Banco de Sangre, INCan. 46 INCan. 47 UNHE-T Joaquín Clausell Tijuana, BC. 48 Hospital General Regional SSG de León, Servicio de Hematología, Sanatorio Moderno en Banco de Sangre. 49 Centenario Hospital Miguel Hidalgo (SSA), ISSSTE Hospital General Núm. 26 RAC, Aguascalientes. 50 Hematólogo del HGR1, Ciudad Obregón, Sonora. 51 Profesor investigador, Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud, Centro Médico Zambrano Hellion de Tec Salud, Tecnológico de Monterrey, Campus Monterrey Monterrey, NL. 52 Docente titular de Hematología en la Universidad del Valle de México Campus Querétaro, Hospital Ángeles de Querétaro. 53 Hospital Regional de Alta Especialidad. 54 Villahermosa Tabasco, Ángeles Villahermosa. 55 Hospital Central Sur PEMEX, México, D.F. 56 Hospital 1o. de Octubre, ISSSTE. 57 Centro Oncológico Estatal ISSEMYM Centro, Metepec, Estado de México. 58 PEMEX, México, D.F. 59 Hematólogo, responsable de la Clínica de Linfomas del Programa del Seguro Popular del Hospital Regional Ohorán de los Servicios de Salud de Yucatán. 60 Médico especialista en el Servicio de Oncología Médica del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE, México, D.F. 61 Anatomía Patológica-Citopatología, Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS. 62 INCan. 63 INCan. 64 Jefe del Departamento de Hematología del INCan. RESUMEN El linfoma no Hodgkin comprende un grupo heterogéneo de malignidades hematológicas clasificadas de acuerdo con sus características clínicas, anátomo-patológicas y, recientemente, con biomarcadores moleculares. A pesar de los avances terapéuticos, aproximadamente la mitad fallecerá por linfoma. Las nuevas herramientas diagnósticas han sido clave para descubrir nuevos blancos terapéuticos y diseñar drogas que actúen específicamente en ellos, y que deberán incorporarse a las guías de tratamiento actual de este grupo de neoplasias mediante estudios clínicos y medicina basada en evidencia. Dado que en México muchos hospitales carecen de infraestructura óptima para fines de diagnóstico, se proponen las presentes guías de diagnóstico, estadificación y tratamiento de linfoma no Hodgkin, basadas en evidencia. En ellas se incluyen tanto las opciones terapéuticas más innovadoras como propuestas específicas para los centros hospitalarios con menor infraestructura o tratamientos con recursos limitados. Palabras clave. Linfoma no Hodgkin. Tratamiento. Guías. Manejo. Linfoma National guidelines of diagnosis and treatment of the non-hodgkin lymphoma ABSTRACT Non-Hodgkin lymphoma comprises a heterogeneous group of haematological malignancies, classified according to their clinic, anatomic-pathological features and, lately, to their molecular biomarkers. Despite the therapeutic advances, nearly half of the patients will die because of this disease. The new diagnostic tools have been the cornerstone to design recent therapy targets, which must be included in the current treatment guidelines of this sort of neoplasms by means of clinical trials and evidence-based medicine. In the face of poor diagnoses devices in most of the Mexican hospitals, we recommend the present diagnose stratification, and treatment guidelines for non-hodgkin lymphoma, based on evidence. They include the latest and most innovative therapeutic approaches, as well as specific recommendations for hospitals with limited framework and therapy resources. Key words. Non-Hodgkin lymphoma. Treatment. Guidelines. Treatment. Lymphoma. INTRODUCCIÓN El linfoma no Hodgkin comprende un grupo heterogéneo de malignidades hematológicas que se han clasificado en grupos variados con base en características clínicas, anátomo-patológicas, y, recientemente, en la aplicación de marcadores moleculares. 1 Ello ha permitido un mejor tratamiento de estas entidades. Sin embargo, a pesar del desarrollo de anticuerpos monoclonales (como rituximab) 2-4 y de otros avances en el arsenal terapéutico, aproximadamente la mitad fallecerá por linfoma, lo que constituye una causa importante de costos a los sistemas de salud por las terapias de rescate. La aplicación clínica de nuevas herramientas diagnósticas, como la búsqueda de alteraciones genéticas y moleculares, ha sido la base para descubrir vías de importancia en la biología del linfocito neoplásico y para descubrir nuevos blancos terapéuticos y desarrollar fármacos que actúen específicamente en ellos, mismos que deben incorporarse a las guías de tratamiento actual de este grupo de neoplasias mediante estudios clínicos y medicina basada en evidencia. s6

3 En la actualidad, las guías internacionales disponibles (NCCN o europeas) 5,6-9 se enfocan en el abordaje, evaluación de grupos de riesgo y terapia de estas entidades. Las guías estadounidenses tienen un enfoque terapéutico y las europeas abarcan adicionalmente los criterios diagnósticos, de estadificación y planes de tratamiento. No obstante, ambas guías son aplicables en hospitales o centros oncológicos que cuentan con toda la infraestructura necesaria para el diagnóstico y estadificación de estas entidades, así como también para los pacientes con acceso a la mayoría de fármacos, gracias a una cobertura social o de seguros de gastos médicos. Sin embargo, en México, aun cuando algunos linfomas no Hodgkin tienen cobertura social mediante un programa federal con el Seguro de Gastos Catastróficos, muchos hospitales carecen de toda la infraestructura óptima para fines de diagnóstico. Por lo anterior, se proponen las siguientes guías de diagnóstico, estadificación y tratamiento de linfoma no Hodgkin, basadas en evidencia. En ellas se incluyen las opciones más innovadoras, pero también se dan propuestas específicas para los centros hospitalarios con menor infraestructura o tratamientos con recursos limitados. DIAGNÓSTICO HEMATOPATOLÓGICO 1. Los linfomas no Hodgkin (LNH) se observan con mayor frecuencia en adultos, con una edad promedio al diagnóstico de 45 a 55 años. Hay un incremento gradual a partir de los 50 años. 10,11 2. En adultos, los LNH tienen una incidencia alta con afectación ganglionar. Aproximadamente 80% tiene inmunofenotipo B y su tasa de curación es alrededor de 50% En la población pediátrica, los LNH son raros, tienen predominio extraganglionar; aproximadamente 60% tiene inmunofenotipo B y muestra una tasa de curación de 70 a 90%. 11,12 4. La clasificación de neoplasias linfoides de la Organización Mundial de la Salud (OMS) representa un consenso mundial para el diagnóstico de estos tumores, ya que está basada en la identificación de diferentes entidades mediante un abordaje multidisciplinario. 10,11 5. La clasificación actualizada de la OMS para tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides (2008) identificó nuevas entidades, así como variantes morfológicas. Asimismo, incorporó conceptos de vanguardia en el conocimiento de las neoplasias linfoides El principal objetivo de la clasificación de la OMS para tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides (2008) es la identificación de diferentes entidades con base en la combinación de características clínicas, morfológicas, inmunohistoquímicas, genéticas y moleculares. 10,11 7. La clasificación actualizada de la OMS para tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides (2008) incorpora algunas entidades provisionales para las cuales no hay suficientes datos clínicos ni biológicos El diagnóstico de los LNH se basa en la clasificación de la OMS para tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides El diagnóstico debe realizarse en biopsia de ganglio linfático o sitios extraganglionares, preferentemente por biopsia escisional por un patólogo con experiencia apoyado con técnica de inmunohistoquímica. 11 En algunos casos las técnicas de hibridación in situ o el re-arreglo génico de receptores de células T son útiles o indispensable para el diagnóstico, con el caso del linfoma de derrame pleural o los de células T cutáneos, para la identificación del herpes virus, 8 respectivamente La clasificación de la OMS identifica dos categorías limítrofes provisionales que tienen características sobrepuestas: 10,11 a) Linfoma de células B no clasificable, con características intermedias entre linfoma difuso de células grandes B y linfoma de Burkitt. b) Linfoma de células B no clasificable, con características intermedias entre linfoma difuso de células grandes B (LDCGB) y linfoma de Hodgkin clásico. 11.La progresión histológica es una característica bien reconocida de muchas neoplasias linfoides; sin embargo, los eventos más tempranos de linfogénesis son difíciles de identificar. 10,11 12.Mientras no exista un consenso internacional, se denominará in situ al linfoma folicular in situ s7

4 (neoplasia intrafolicular/precursora). No debe confundirse con infiltración parcial por linfoma folicular Asimismo, es necesario considerar como lesiones tempranas, las siguientes: a) Gammapatía monoclonal de significado incierto. b) Linfocitosis B monoclonal. c) Linfoma folicular in situ. d) Linfoma del manto in situ. 13.Los anticuerpos que respaldan el diagnóstico de linfoma/leucemia de linfocitos pequeños deben incluir CD3, Ki-67, CD5, CD10, CD20, CD23, CD43, Bcl-2, Bcl-6 y Ciclina D1 IgD e IgM. 10,11 14.El diagnóstico de linfoma de células del manto deberá incluir la variante celular, el patrón morfológico y el índice de proliferación (Ki-67) Los anticuerpos a utilizar para el diagnóstico diferencial de una neoplasia poco diferenciada depende del criterio del patólogo y del diagnóstico diferencial. 10,11 Si el problema es la distinción de un carcinoma de un linfoma de células grandes, el panel inicial recomendable incluye: CD45, CD43 y citoqueratina de amplio espectro. 16.En el diagnóstico inicial del LDCG, el conjunto de anticuerpos debe incluir: CD3, CD5, Ki-67, CD10, CD20, CD30, CD43, Bcl-2, Bcl-6, MUM-1 y CD138. En caso de linfoma con diferenciación incompleta B, así como en casos de biopsias subsecuentes de pacientes tratados con anticd20 (rituximab), 18 el panel de anticuerpos deberá incluir marcadores tales como CD79a, PAX5. En el caso de pacientes mayores de 50 años o linfomas asociados a virus se deberá evaluar la toma de EBER y HHV Las variantes morfológicas del LDCGB son: 10,11 a) Centroblástica. b) Inmunoblástica. c) Anaplásica. 18.El LDCGB se subdivide en dos grandes grupos, según el origen de la célula neoplásica: a) Tipo centro germinal. b) Tipo no centro germinal (célula B activada). 19.La subclasificación del LDCGB en tipo centro germinal y tipo no centro germinal se realiza mediante inmunohistoquímica por el algoritmo de Hans El algoritmo de Hans utiliza los anticuerpos CD10, Bcl-6 y IRF4/MUM El LDCGB tipo centro germinal muestra el perfil de inmunohistoquímica CD10+, Bcl-6+, IRF4/ MUM-1- o CD-10 -, BCL-6 - y MUM1 - será centro germinal. Es necesaria una expresión > 30% de células neoplásicas para que los inmunomarcadores se consideren positivos. 19,20 22.El LDCGB tipo no centro germinal muestra el perfil de inmunohistoquímica CD10-, Bcl-6+/-, IRF4/MUM-1+. Es necesaria una expresión > 30% de células neoplásicas, para que los inmunomarcadores se consideren positivos. 19,20 23.Los subtipos del LDCGB son: 10 a) Linfoma de células grandes B rico en células T/histiocitos. b) Linfoma difuso de células grandes B primario del sistema nervioso central. c) Linfoma difuso de células grandes primario cutáneo (tipo pierna). d) Linfoma difuso de células grandes B asociado a VEB del anciano. 24. Otros linfomas de células B grandes incluyen: 10 a) Linfoma de células grandes B primario mediastinal (tímico). b) Linfoma de células grandes B intravascular. c) Linfoma difuso de células grandes B asociado con inflamación crónica. d) Granulomatosis linfomatoide. e) Linfoma de células grandes B ALK positivo. f) Linfoma plasmablástico. g) Linfoma de células grandes B, originado en enfermedad de Castleman multicéntrica, asociado a virus herpes tipo 8 (HHV8). h) Linfoma primario de derrame (PEL). i) Desorden linfoproliferativo germinotrópico asociado a VH8 y EBV. 25. Los principales indicadores de mal pronóstico del LDCGB son: 10,11 a) Índice pronóstico internacional alto. b) Variante morfológica inmunoblástica o plasmablástica. c) Expresión de Bcl-2, CD5, IRF4/MUM-1. d) Expresión citoplasmática de ALK-1. e) Perfil de expresión génica tipo célula B activada. 27.Desde el punto de vista molecular, son indicadores de mal pronóstico para el LDCGB: 10,11 a) Perfil de expresión génica tipo célula B activada. s8

5 b) Reordenamiento del gen Bcl-2. c) Pérdida o mutación de Bcl-6. d) Mutación de P53. e) Mutación de c-myc. f) Evidencia de alteraciones genéticas sumadas (doble o triple Hit). 28. El conjunto de anticuerpos necesarios para respaldar el diagnóstico de linfoma folicular (LF) es CD3, CD5, CD10, CD20, Bcl-2, BCL-6 y Ki-67. En los casos de áreas difusas o CD5+ se recomienda CD 23 o CD 21 a juicio del patólogo. 10,11,21, El LF se divide en tres grados, dependiendo del número de centroblastos por campo de gran aumento (40x): 10,11 a) Grado 1 (0-5 centroblastos). b) Grado 2 (6-15 centroblastos). c) Grado 3A (> 15 centroblastos con centrocitos presentes). d) Grado 3B (> 15 centroblastos en mantos sólidos). 30.Los grados 1 y 2 son considerados como bajo grado. 10,11 31.La agresividad del LF se incrementa con el número de centroblastos; sin embargo, el conteo de éstos es poco reproducible entre los patólogos. 10,11 32.El método de Mann y Berard es el más reproducible para graduar el LF. En este método se cuentan los centroblastos en diez a 20 campos de gran aumento (40x), en folículos de manera aleatoria. 10,11 33.Las áreas difusas en el LF de bajo grado carecen de significado pronóstico; sin embargo, las áreas difusas compuestas predominantemente de centroblastos deben ser diagnosticadas como LDCGB. 10,11 34.El patrón de crecimiento del LF está relacionado con la proporción de áreas foliculares: 10,11 a) Folicular (> 75% de áreas foliculares). b) Folicular y difuso (25-75% de áreas foliculares). c) Focalmente folicular (< 25% de áreas foliculares). d) Difuso (0% de áreas foliculares). 35.Un área difusa en el LF se define como aquélla que carece de áreas foliculares y contiene una población de células neoplásicas, similares a las que se observan dentro de los folículos neoplásicos. 10,11 36.La afectación de la región interfolicular por células neoplásicas no se considera evidencia de patrón difuso. 10,11 37.Las variantes del LF incluyen LF pediátrico y LF intestinal Cerca de 100% de los LF tiene anormalidades citogenéticas De 75 a 90% tiene traslocación t(14;18) (q32;q21) El conjunto de anticuerpos en el diagnóstico de un LNH de células T debe incluir: CD3, CD2, CD43, CD5, CD20, CD4, CD8, CD7, CD30, CD56, Granzima B, TI-A1, ALK-1, K1-67, LMP-1 y/o EBER, y de ser posible TCRβF1 y PD1. 10,11,25,26 41.El diagnóstico de LNH de células T/NK puede ser difícil de realizar debido a la importante necrosis observada en esta lesión. De modo que son indispensables una o más biopsias representativas de la profundidad de la lesión (biopsia sobre biopsia). 10,11 42.Es de mayor utilidad la técnica de hibridación in situ que la técnica de inmunohistoquímica para estudiar la asociación de EBV con diferentes LNH La clasificación de la OMS de neoplasias de células T/NK incluye: 10 a) Linfoma extraganglionar de células T/NK tipo nasal. b) Leucemia agresiva de células NK. c) Desorden linfoproliferativo crónico de células NK. d) Linfoma/leucemia linfoblástico NK. 44.En la neoplasia de células T/NK, la determinación molecular del receptor de células T (TCR) usualmente es negativa; sin embargo, una pequeña proporción de los casos de linfomas extraganglionares de células T/NK muestra el receptor de células T (TCR) en línea germinal. 10,11 45.El crecimiento angiocéntrico (definido como la disposición de las células neoplásicas alrededor de los vasos sanguíneos con infiltración y destrucción de la pared) se ha reportado entre 25 y 100% de los casos de linfoma extraganglionar de células T/NK tipo nasal. 10, En las biopsias de médula ósea en busca de infiltración por proceso linfoproliferativo, es importante considerar el tamaño de la biopsia (> 7 espacios medulares analizables), así como el patrón y el grado de infiltración observado, como indicadores de respuesta al tratamiento. 10, 11 s9

6 47. Se requerirán estudios moleculares adicionales con fines diagnósticos en las siguientes circunstancias: 11 a) Procesos linfoproliferativos B y T en los que la morfología e inmunofenotipo no sean concluyentes (realizar TCR y/o IgH de acuerdo con el caso). b) Procesos linfoproliferativos en pacientes con inmunosupresión de causa diversa. c) Clasificación específica de linfomas no Hodgkin (ejemplos: linfoma folicular, linfoma de células del manto, linfoma de Burkitt, etc.). d) Evaluación de la relación clonal entre dos neoplasias linfoides en un mismo paciente (diagnóstico diferencial entre recaídas, transformación o segundo tumor). e) Determinación de alteraciones moleculares que expliquen el comportamiento agresivo de una lesión. 48. Los estudios moleculares de una lesión deberán ser interpretados dentro del contexto clínico, morfológico e inmunofenotípico de la misma. Es importante considerar que clonalidad no es sinónimo de malignidad en todos los casos. 11 ESTUDIOS DE ESTADIFICACIÓN 1. El sistema de estadificación de Ann Arbor es aplicable a la mayoría de los linfomas El aspirado de médula ósea (MO) no es suficiente para evaluar la infiltración linfomatosa, por lo que siempre debe realizarse biopsia. 5, El tamaño ideal de la biopsia de MO debe ser > 2.5 cm. 5, El patrón de infiltración linfomatosa de la MO tiene importancia en algunos tipos histológicos. 5, En linfomas con infiltración de la MO se correlaciona con mayor riesgo de infiltración del sistema nervioso central (SNC) La evaluación cuidadosa del SNC con punción lumbar y estudio de líquido cefalorraquídeo (LCR) es indispensable en la estadificación de los linfomas Burkitt, linfoblástico y asociado a VIH Es indispensable la evaluación inicial del SNC mediante punción lumbar en caso de infiltración linfomatosa extraganglionar, medular, testicular, nariz y senos paranasales, nasofaríngea Se recomienda realizar biopsia de toda lesión sospechosa de infiltración linfomatosa extraganglionar para llegar a una estadificación adecuada El estudio de LCR debe incluir siempre los siguientes análisis: citológico, citoquímico El estudio de LCR debe incluir (siempre que sea posible) los siguientes análisis: inmunofenotípico (citometría de flujo) y/o cultivos y tinciones especiales. 11,30,31,33 11.Es indispensable la evaluación, en su caso, de líquido pleural, cardiaco, ascitis por lo menos con los análisis citológico y citoquímico. 11,33 12.El análisis citológico de líquidos corporales debe realizarse mediante Cytospin o monocapa. 5,11,33 13.Se recomienda realizar estudio endoscópico para obtención de tejidos sospechosos con el fin de completar estadificación, principalmente en LNH tipo manto. 5,30,31 14.La punción, aspiración y biopsia de médula ósea están indicadas en todos los pacientes con variantes de CTCL, excepto la papulosis linfomatoide. Deberían considerarse en estadios IIB, III y IV de MF y también en pacientes con compromiso de sangre periférica (> 5% de células de Sezary del total de linfocitos). 30,31,33 15.La estadificación de los linfomas cutáneos deberá realizarse según la clasificación TNMB Se recomienda utilizar sistemas de estadificación específicamente diseñados para linfomas extranodales cutáneos, 34 gastrointestinales y nasales NK/T. 38,39 17.En pacientes con sospecha clínica de linfoma (sin confirmación histológica), el procedimiento de imagen inicial (de elección) para complementar el algoritmo diagnóstico es la tomografía computada (TAC) diagnóstica (con protocolo diagnóstico: dosis completa de radiación y uso de medio de contraste intravenoso) Se debe preferir el uso de tomografía con emisión de positrones + tomografía computada (PET/CT) en lugar de la CT diagnóstica para la estadificación inicial de los pacientes con LNH con diagnóstico histológico confirmado. 40 Por TAC diagnóstica se entiende el estudio de tomografía computada con contraste oral + IV que permite una definición y localización anatómica de las le- s10

7 siones, independientemente de que ésta se realice al momento del diagnóstico, durante el tratamiento (intervalo) o al término del mismo. 19.En los linfomas no Hodgkin agresivos no está indicado utilizar medio de contraste intravenoso en la CT del estudio PET/CT con 18-FDG La extensión rutinaria de los estudios de estadificación inicial debe incluir un campo de visión que abarque desde la base del cráneo hasta la mitad del muslo. 5, En los pacientes con linfomas de Burkitt, linfoblástico y/o asociado a VIH, el estudio de PET/ CT de cuerpo entero debe complementarse con un estudio adicional PET/CT de cráneo. 1,5, Se recomienda ampliar la extensión del rastreo del estudio de imagen de forma rutinaria para incluir en el campo de visión los ganglios epitrocleares y poplíteos en los linfomas foliculares Los resultados del PET/CT no descartan la realización de la biopsia-aspirado de médula ósea (BAMO). 1,40, Se recomienda realizar PET/CT en todos los pacientes con LNH, independientemente del subtipo y grado histológico. 1,40, Existen algunos subtipos histológicos (ej. linfoma folicular de bajo grado, linfoma linfocítico pequeño) de LNH, en los cuales la utilización de medio de contraste en el PET/CT aportaría información relevante y, por lo tanto, sólo en esos pacientes y subtipos histológicos debería utilizarse medio de contraste. 1, Debe realizarse biopsia de médula ósea de forma rutinaria en todos los pacientes para valorar las condiciones de la médula ósea. 1,5 27. La TAC de alta resolución es de utilidad para la valoración de infiltración pulmonar en los pacientes con linfoma, sólo en caso de sospecha clínica La resonancia magnética debe realizarse de forma rutinaria en pacientes con involucro de la órbita ocular, cavidad nasal, senos paranasales y SNC La placa simple no aporta información adicional relevante en relación con la obtenida por PET/ CT y TAC. No debería utilizarse en el algoritmo diagnóstico de los pacientes con LNH. 5,47 30.El ultrasonido no aporta información adicional relevante en relación con la obtenida por PET/ CT y TAC. No debería utilizarse de forma rutinaria en el algoritmo diagnóstico de los pacientes con LNH, únicamente en casos seleccionados. 5, El rastreo con Galio 67 no aporta información adicional relevante, en comparación con la obtenida por PET/CT. No debería utilizarse en el algoritmo diagnóstico de los pacientes con LNH, a excepción de que no se disponga de tecnología PET/CT y sólo para evaluar lesiones supradiafragmáticas. 40, La endoscopia aporta información adicional relevante en los pacientes con LNH de tubo digestivo en relación con la obtenida por PET/CT y TAC y debe ser utilizada en casos de linfomas del manto, centro-faciales, con infiltración a amígdalas. 5,43, La valoración de la respuesta al tratamiento tiene más exactitud cuando se hace mediante PET/ CT que con CT diagnóstica. 40, El PET/CT de intervalo se recomienda para monitorizar la respuesta al tratamiento después de recibir 50% de los ciclos planeados de QT. 40,50, Al término del tratamiento se recomienda realizar un PET/CT para valorar la respuesta a la terapia. 40,48,49, Los criterios de respuesta al tratamiento del International Working Group y la propuesta de interpretación de las imágenes del PET elaboradas por el subcomité de imagen del International Harmonization Project deben adoptarse como referencia para valorar la respuesta al término del tratamiento. 48, Se recomienda que los hallazgos de un PET/CT de intervalo sugestivos de progresión se confirmen con biopsia y estudio histopatológico, antes de modificar el tratamiento. 40,50, Un PET/CT de intervalo negativo es predictor de éxito terapéutico y justifica que el tratamiento no sea modificado. 40,50, Se debe utilizar PET/CT para la valoración de la respuesta al final de la terapia después de 4-6 semanas de terminada la quimioterapia y luego de 8-12 semanas de terminada la radioterapia. 40,44,45, Se sugiere realizar PET/CT antes del trasplante autólogo de médula ósea. 40, Cuando se decide realizar una biopsia para obtener especímenes tisulares (a excepción de la BAMO para estadificación inicial), se debe elegir el área sospechosa más metabólicamente activa accesible demostrada por PET/CT. 40, La vigilancia de los pacientes clínicamente libres de enfermedad debe realizarse cada 6-12 meses durante 2-5 años y, posteriormente, sólo si está clínicamente indicado. 5, Se debe preferir el uso de PET/CT en el seguimiento de los pacientes El radiotrazador PET más utilizado en el algoritmo diagnóstico de los pacientes con LNH es la s11