Pacientes con síndrome de ovario poliquístico hiperandrogenémicas y normoandrogenémicas

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1 REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2009; VOL 4 (1): ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN Pacientes con síndrome de ovario poliquístico hiperandrogenémicas y normoandrogenémicas Cristián Herrera G, Rodrigo Carvajal G, Arnaldo Porcile J RESUMEN El Síndrome de Ova rio Poliquístico (SOP) es uno de los desórdenes endocrinos meta bólicos má s frecuentes en la mujer en eda d fértil, y sus criterios dia gnósticos fueron esta blecidos por el consenso de Rotterdam del año Objetivo: Determinar si existen diferencias clínicas o de laboratorio entre las pacientes con SOP hipera ndrogenémica s y la s no hipera ndrogenémica s. Método: Fueron evaluadas 102 pacientes con criterios de SOP, siendo divididas según la presencia de hiperandrogenemia, definida como un índice de andrógenos libres (IAL) mayor a 4. Fueron comparadas en cuanto a consultorio y causa de derivación, evaluación del ciclo menstrual, edad, peso, talla, IMC, hirsutismo, aspecto ultrasonográfico de los ovarios, perfil lipídico, glicemia, FSH, LH, testosterona, SHBG, DHEA sérica e IAL. Resulta dos: 102 mujeres cumplieron con los criterios de dia gnóstico de SOP, 85 (83,3%) con hiperandrogenemia y 17 (16,7%) normoandrogenémicas. Existieron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo con hiperandrogenemia y el que no lo presentaba en cuanto a: IAL [2,8±1 vs 31,1±89 (p ~0)], niveles séricos de testosterona total [3,2±1,4 nmol/l vs 1,7±0,7 nmol/l (p ~0)], SHBG [26,7 nmol/l vs 72,2 nmol/l (p ~0)], IMC [32±6 vs 27,8±10,2 (p 0,002)] y HDL [43,6±8,3 mg/dl vs 54,3±15,5 mg/dl (p 0,004)]. Conclusión: Según el consenso de Rotterda m se pueden configura r dos subgrupos de pa cientes en cuanto a la presencia o ausencia de hipereandrogenemia. Las pacientes sin hiperandrogenemia presentan un IMC más bajo y un HDL más alto, por lo cual podrían presentar un espectro fenotípico de menor riesgo cardiovascular a largo plazo. Palabras clave: Síndrome Ova rio Poliquístico, hipera ndrogenemia, consenso de Rotterda m. SUMMARY The Polycystic Ova ry Syndrome (PCOS) is one of the more frequent endocrine disorder in the woman of fertile age. The diagnosis criteria were established by the consensus of Rotterdam in Objective: To determine clinica l or la bora tory differences between PCOS pa tients with hypera n- drogenemia a nd those with not. Methods: 102 patients with PCOS were evaluated, being divided according to the presence of hyperandrogenemia, defined as a free androgen index (IAL) greater than 4. They were compa- Médicos Unidad de Ginecoendocrinología, Departamento de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, Campus Oriente, Universidad de Chile. Hospital Dr. Luis Tisné Brousse. Correspondencia a: Dr. Cristián Herrera G. E mail: drcristianherrera@gmail.com 18

2 PACIENTES CON SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO HIPERANDROGENÉMICAS Y NORMOANDROGENÉMICAS red in terms of cause derivation, menstrual cycle, age, weight, charts, IMC, hirsutism, echographics a spect of ova ries, lipidic profile, glicemia, FSH, LH, testosterone, SHBG, DHEA a nd IAL. Results: 102 women fulfilled the dia gnosis of PCOS, 85 (83.3%) with hypera ndrogenemia a nd 17 (16.7%) nonhyperandrogenemics. It exists statistically significant differences between the two groups in IAL [2,8±1 vs (31,1±89 p ~0)], tota l testosterone [3.2±1.4 nmol/l vs 1.7±0.7 nmol/ L (~0 p)], 26,7 SHBG [nmol/l versus 72,2 nmol/l (~0 p)], IMC [32±6 versus 27.8±10.2 (p 0,002)] a nd 43.6±8.3 HDL [mg/dl versus 54.3±15.5 mg/dl (p 0,004)]. Conclusion: According to the consensus of Rotterda m two sub-groups of pa tients in terms of the presence or a bsence of hypera ndrogenemia ca n be formed. The pa tients without hypera ndrogenemia presents a lower IMC and a higher HDL, these could translate into a lower cardiovascula r risk phenotype. Key words: Polycystic Ova ry Syndrome, hypera ndrogenemia. INTRODUCCIÓN El síndrome de ovario poliquístico tiene una prevalencia de 6,5%-8% en la población femenina en edad reproductiva, siendo reconocido como uno de los desórdenes endocrinos más frecuentes en la mujer 1-3. Se caracteriza por una disfunción ovárica, cuyas expresiones principales son el hiperandrogenismo y la morfología poliquística del ovario 4,5. Desde su descripción en 1935 por Stein y Leventhal 6 los criterios diagnósticos han sido modificados en reiteradas oportunidades 7,8. Dado el amplio espectro de modalidades clínicas que se han comunicado en relación a este síndrome, una reunión multidisciplinaria efectuada el año 2003 en Rotterdam entregó sus conclusiones 9 expresando el consenso logrado en relación a criterios para su diagnóstico. En ese consenso se definieron para el diagnóstico de PCOS al menos dos de los siguientes elementos (Tabla 1): óligo o anovulación, hiperandrogenismo clínico o hiperandrogenemia, presencia de ovarios poliquísticos en ecografía. Condicionado a la exclusión de otras etiologías como: hiperplasia suprarrenal congénita no clásica, déficit de 17 hidroxilasa no clásico, tumores productores de andrógenos, síndrome de Cushing y otras formas de hiperandrogenismo 9,10. Hay pacientes que cumpliendo con criterios de diagnóstico de SOP, no se les encuentra hiperandrogenemia. Ese grupo de pacientes podría tener otras características clínicas diferentes que las que tienen hiperandrogenemia. Identificar la frecuencia relativa y las características clínicas y de laboratorio de las pacientes con SOP que tienen normoandrogenemia en comparación con las que tienen SOP con hiperandrogenemia para conocer si difieren, es el objetivo de este estudio puesto que las diferencias que se espera encontrar podrían ser de importancia clínica. Tabla 1. Criterios diagnósticos usados para SOP adaptados desde el consenso de Rotterdam Criterios dia gnósticos pa ra SOP 1. Oligo-anovulación. 2. Signos clínicos o bioquímicos de hiperandro- Hiperandrogenismo: escala para hirsutismo genismo. Moncada Lorenzo modificada >5 Hiperandrogenemia: IAL >4. 3. Ovario poliquístico. 12 o más folículos de 2 9 mm de diámetro en ovario y/o volumen ovárico >10 ml. Si hay un folículo dominante >10 mm o un cuerpo lúteo, repetir examen en próximo ciclo. Sólo un ovario suficiente para definir PCO. 4. Exclusión de otras patologías. 19

3 REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2009; VOL 4 (1): PACIENTES Y MÉTODOS Entre enero de 2004 y diciembre de 2006 concurrieron a la Unidad de Reproducción Humana, Policlínico de Ginecoendocrinología del Hospital Dr. Luis Tisné Brousse para atención médica especializada 102 mujeres que cumplían con los criterios diagnósticos de SOP según consenso de Rotterdam adaptado (Tabla 1); y que no estaban usando tratamientos hormonales, y se había descartado hiperplasia suprarrenal, síndrome de Cushing, patología tiroidea, tumores androgenizantes, y uso de andrógenos exógenos. La derivación a la unidad especializada se realizó desde 11 consultorios de atención primaria del SSMO, cuyo detalle es: 19,6% de Lo Hermida, 17,6% de San Luis, 16,7% de Carol Urzúa, 13,7% de Félix de Amesti, 7,8% de Santa Julia, 6,9% de La Faena, 5,9% de Salvador Bustos, 4,9% de Apoquindo, 2,9% de Rosita Renard, 2,9% de Lo Barnechea, 0,9% de La Reina. Se registraron los siguientes datos: consultorio de atención primaria del SSMO de donde fueron derivadas y la causal de derivación a la unidad especializada, evaluación del ciclo menstrual, edad, peso, talla, IMC (Kg/m 2 ), puntaje de hirsutismo según Moncada Lorenzo modificada 11,12, aspecto ecográfico de los ovarios (según criterios de Rotterdam), ecografía ginecológica 9,13-15, perfil lipídico, glicemia en ayunas, glicemia poscarga (eventual), progesterona sérica en día 23 del ciclo (eventual), FSH, LH, testosterona sérica, SHBG (globulina ligante de hormonas sexuales) sérica, DHEA sérica, índice de Figura 2. Gráficos de la comparación de edad, escore de hirsutismo, LH/FSH y volumen ovárico, en los cuales no se encontró diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos estudiados. andrógenos libres (IAL =testosterona total en nmol/l dividido por SHBG en nmol/l). Además, TSH y tiroxina libre séricas, pool de prolactina sérica, 17- hidroxiprogesterona sérica, y medición de cortisol urinario e insulinemia en casos seleccionados. Se define como grupo de hiperandrogenémicas a 85 de las mujeres seleccionadas que registraron IAL >4 9,16,17, y como grupo de normoandrogenémicas a las 17 mujeres restantes con registros de IAL de 4 o <4. Para dilucidar si hay otras diferencias entre ambos grupos se compararon los datos registrados. El análisis estadístico se efectuó con el programa SPSS Posterior al test de Shapirowilk, en aquellas variables con distribución normal se aplicó t-student, y para las que no distribuyen normalmente, el test de Mann-Whitney. Se consideró significancia estadística con un p <0,05. RESULTADOS Figura 1. Gráficos de la comparación de IMC, HDL, testosterona y SHBG, en los cuales se encontró diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos estudiados. De las 102 mujeres seleccionadas que cumplieron con los criterios de diagnóstico de SOP, el 83,3% acreditaron ser hiperandrogenémicas y 16,7% de ellas normoandrogenémicas. Las pacientes con SOP mostraron la siguiente distribución según el consultorio de procedencia: Lo Hermida 20 pacientes (19,6%), San Luis 18 pacientes (17,6%), Carol Urzúa 17 pacientes (16,7%), Félix de Amesti 14 pacientes (13,7%), Santa Julia 8 (7,8%), La Faena 7 pacientes (6,9%), Salvador Bustos 6 pacientes (5,9%), Apoquindo 5 pacientes (4,9%), Rosita Renard 3 pacientes (2,9%), 20

4 PACIENTES CON SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO HIPERANDROGENÉMICAS Y NORMOANDROGENÉMICAS Tabla 2. Resultado de la comparación estadística de los grupos hiperandogenémico y normoandrogenémico en SOP Características Normo- Hiper- Valor P androgenémicas androgenémicas (N=17) M±DE # (N=85) M±DE # Testosterona total (nmol/l) 1,7 ± 0,7 3,2 ± 1,4 0 SHBG* (nmol/l) 72,2 ± 54,9 26,7 ± 13,1 0 IAL* 2,8 ± 1 31,1 ± 89 0 Edad (años) 28,5 ± 6,9 26,7 ± 6,8 0,423 IMC* 27,8 ± 1 0,2 32 ± 6 0,002 Hirsutismo puntaje 6,2 ± 3,2 7,3 ± 3,9 0,330 Colesterol (nmol/l) 178,7 ± 42,6 171,4 ± 32,1 0,466 LH/FSH 4,4 ± 3 3,5 + 2,3 0,630 HDL* (nmol/l) 54,3 ±1 5,5 43,6 ± 8,3 0,004 LDL (nmol/l) 109,6 ± 40,9 101,4 ± 33 0,173 TGL (nmol/l) 104,6 ± 54,3 151,4 ± 94 0,076 Vol, ovárico promedio (ml) 9,26 ± 3,89 8,57 ± 2,68 0,745 ITU (cm 2 ) 16,28 ± 6,65 18,01 ± 7,09 0,268 Consenso ecográfico 83% 76% 0,295 a # : media ± desviación estándar *: p <0,005 a : Prueba comparación de proporciones Lo Barnechea 3 pacientes (2,9%), La Reina 1 paciente (0,9%). Las causales por las cuales solicitaron atención especializada y fueron derivadas a la Unidad de Reproducción Humana, Policlínico de Ginecoendocrinología del Hospital Dr. Luis Tisné Brousse, en el grupo con hiperandogenemia fue: oligomenorrea (n =52), hirsutismo (n =13), amenorrea (n =8), menorragia (n =4), infertilidad (n =3), acné (n =1) y dismenorrea (n =1); y en el grupo normoandrogenémico: oligomenorrea 14 pacientes e hirsutismo 4 pacientes. En la Tabla 2 se puede comprobar la gran diferencia en el IAL que registraron los 2 grupos de pacientes en estudio [2,8+1 vs 31,1+89 (p ~0)]. Las variables del IAL también difieren, encontrándose niveles séricos de testosterona notablemente más bajos en el grupo normoandrogenémico [1,7+0,7 nmol/l vs 3,2+1,4 nmol/l (p ~0)] y SHBG sérica claramente disminuida en el grupo hiperandrogénico [72,2 nmol/l vs 26,7 nmol/l (p ~0)]. Además, se puede observar que entre los 2 grupos estudiados (hiperandrogenémicas y normoandrogenémicas) no hay diferencias con significancia estadística en la edad, puntaje de hirsutismo (Moncada Lorenzo modificado), colesterol total, colesterol LDL, triglicéridos (TGL), relación sérica de LH/FSH, índice de tamaño uterino (ÍTU =- diámetro antero posterior/diámetro bicornual) y volumen ovárico promedio según ecografía; y tampoco difieren en el porcentaje de cumplimiento de los criterios ecográficos según el consenso de Rotterdam. También se señala en la Tabla 2 al grupo normoandrogenémico con un IMC significativamente más bajo (p 0,002) que las hiperandrogenémicas (27,8+10,2 vs ). En cambio, el colesterol HDL sérico se encuentra más elevado (p 0,004) en las 21

5 REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2009; VOL 4 (1): normoandrogenémicas (54,3+15,5 mg/dl vs 43,6+8,3 mg/dl). DISCUSIÓN El SOP es una de las endocrinopatías más frecuente en la mujer 1-3, que se presenta con un amplio espectro de manifestaciones 4-8, y según la morbilidad expresada podría condicionar un aumento del riesgo cardiovascular El consenso logrado en Rotterdam el año ha sido considerado un aporte conveniente para identificar a las pacientes con SOP, identificando los diferentes fenotipos que pueden estar presentes en este multifacético síndrome. Sin embargo, persisten aún muchas interrogantes. Ha sido tradicional que predominen en este síndrome las manifestaciones hiperandrogénicas y/o hiperandrogenémicas 4,5 ; y la presencia en este estudio de 16,7% de las mujeres con diagnóstico de SOP con andrógenos en niveles séricos normales justificaría hacer estudios prospectivos a largo plazo para conocer si estas mujeres tienen menor riesgo cardiovascular. Las mujeres con SOP normoandrogenémicas, en las características que se estudiaron, no fueron diferentes de las que tenían andrógenos aumentados, salvo en las variables IMC y colesterol HDL. En las hiperandrogenémicas, el IMC se encontró significativamente incrementado y el colesterol HDL claramente disminuido, observándose niveles séricos anormales, por debajo de 50 nmol/l. La asociación de la masa corporal aumentada, la dislipidemia representada por un colesterol HDL <50 nmol/l, y los niveles elevados de andrógenos orientan hacia un mayor riesgo cardiovascular para las mujeres con PCOS hiperandrogenémicas En consecuencia, es posible postular que en casos con SOP que presenten normalidad en sus andrógenos séricos, no tendrían esa asociación, y por ende, no tendrían un pronóstico de mayor riesgo cardiovascular aunque tengan el diagnóstico de SOP. CONCLUSIÓN Existe dentro de las mujeres con diagnóstico de SOP, según los criterios consensuados en 2003, un subgrupo que presenta niveles séricos normales de andrógenos. Estas mujeres tienen menor IMC y mayor colesterol HDL que las hiperandrogenémicas. Aunque se ha comunicado que el SOP condiciona un mayor riesgo cardiovascular, este subgrupo podría tener un mejor pronóstico cardiovascular. REFERENCIAS 1. AZZIZ R, WOODS KS, REYNA R ET AL. The prevalence and features of the polycistic ovary syndrome in an unselected population. The Journa l of clinica l Endocrinology a nd Meta bolism 2004; 89: KNOCHENHAUER ES, KEY TJ, KAHSAR-MILLER M, WAGGONER W, BOOTS LR, AZZIZ R. Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: GOODARZI M, AZZIZ R. Diagnosis, epidemiology, and genetics of the polycyistic ovary syndrome. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2006; 20: LAVEN JS, IMANI B, EIJKEMANS MJ, FAUSER BC. New approaches to PCOS and other forms of anovulation. Obstet Gynecol Surv 2002; 57: CARMINA E, ROSATO F, JANNÌ A, RIZZO M, LONGO RA. Relative prevalence of different androgen excess disorders in 950 women referred because of clinical hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Meta b 2006; 91: STEIN AND LEVENTHAL. Am J Obstet Gynecol 1935; 29: ZAWADSKI JK, DUNAIF A. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: towards a rational approach. In: Dunaif A, Givens JR, Haseltine F, eds. Polycystic ovary syndrome. Boston: Blackwell Scientific, 1992; LAVEN JS, IMANI B, EIJKEMANS MJ, FAUSER BC. New approaches to PCOS and other forms of anovulation. Obstet Gynecol Surv 2002; 57: Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2003; 81: CARMINA E. The spectrum of androgen excess disorders. Fertil Steril 2006; 85(6): MONCADA LORENZO E. Familial study of hirsutism. J Clin Endocrinol Meta b 1970; 31: DEVOTO E, ARAVENA L. Eficacia de la flutamida en el tratamiento del hirsutismo. Contribución del uso combinado con anticonceptivos orales en mujeres normoandrogénicas. Rev Méd Chile 2004; 132: BALEN AH, LAVEN JS, TAN SL, DEWAILLY D. Ultrasound assessment of the polycystic ovary: international consensus definitions. Hum Repr Upda te 2003; 9(6):

6 PACIENTES CON SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO HIPERANDROGENÉMICAS Y NORMOANDROGENÉMICAS 14. SWANSON M, SAUERBREI EE, COOPERBERG PL. Medical implications of ultrasonically detected polycystic ovaries. J Clin Ultra sound 1981; 9: PORCILE A, VENEGAS E, GALLARDO E. Tratamiento de la anoulación en el síndrome de ovarios poliquísticos con citrato de clomifeno en períodos de 10 dias. Rev Chil Obstet Ginecol 1989; 54(2): VERMEULEN A, VERDONCK L, KAUFMAN JM. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin Endocrinol Meta b 1999; 84: BOOTS LR, POTTER S, POTTER HD, AZZIZ R. Measurement of total serum testosterone level using commercial kits: high degree of variability and inaccuracy. Fertil Steril 1997; 69: DEWAILLY D, CATTEAU-JONARD S, REYSS A, LEROY M, AND PIGNY P. Oligoanovulation with Polycystic Ovaries But Not Overt Hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Meta b 2006; 91(10): GRUNDY SM, CLEEMAN JI, DANIELS SR, ET AL. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation 2005; 112: ORIO F, PALOMBA S, SPINELLI L ET COLS. The Cardiovascular Risk of Young Women with Polycystic Ovary Syndrome: An Observational, Analytical, Prospective Case-Control Study. J Clin Endocrinol Meta b 2004; 89: WILD S, PIERPOINT T, MCKEIGUE P, JACOBS H. Cardiovascular disease in women with polycystic ovary syndrome at long-term follow-up: a retrospective cohort study. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 52: VIGNESH J, MOHAN V. Polycystic ovary syndrome: A component of metabolic syndrome? J Postgra d Med 2007; 53(2): YEN S. Anovulación crónica hiperandrogénica. En: Yen S., Jaffe R., Barbieri R (eds.) Endocrinología de la reproducción. Cuarta Edición. Bs. Aires, Bogotá, Caracas, Ciudad de México, Sao Paulo. Editorial Panamericana 2001; PASQUALI R, GAMBINERI A, PAGOTTO U. The impact of obesity on reproduction. in women with polycystic ovary syndrome. BJOG 2006; 113: FERRIMAN D, GALLWEY JD. Clinical assessment of body hair growth in women. J Clin Endocrinol Meta b 1961; 21: