FICHA TÉCNICA. La Mitoxantrona está indicada, como agente único o combinado con otros quimiotérapicos, en el tratamiento de neoplasias, tales como:

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1 FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO NOVANTRONE 2. COMPOSICION Cada vial de 10 ml contiene: Mitoxantrona (D.C.I.) Clorhidrato, 20 mg 3. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. 4. DATOS CLINICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas La Mitoxantrona está indicada, como agente único o combinado con otros quimiotérapicos, en el tratamiento de neoplasias, tales como: - Carcinoma de mama metastásico. - Linfoma no Hodgkin. - Leucemia no linfocítica aguda en adultos. - Leucemia mieloide crónica en crisis blástica. - Neoplasia hepática (carcinoma hepatocelular). - En combinaciónn con corticosteroides, como quimioterapia inicial para el tratamiento de pacientes con dolor causado por cáncer de próstata avanzado resistente a1 tratamiento hormonal Posología y normas de administración La dosificación está expresada en base a la superficie corporal. La dosis inicial recomendada (como agente único), es de 14 mg/m 2 administrados como inyección intravenosa única. Las dosis pueden repetirse a intervalos de 21 días. Una dosis inicial más baja (12 mg/m 2 o menos) se recomienda en pacientes con baja reserva medular causada por tratamientos anteriores o con un estado físico general deficiente. Se realizaran modificaciones de la posología o de los intervalos en función del grado y duración de la mielodepresión encontrada. Las dosis totales en los subsiguientes ciclos de 21 días pueden repetirse si la cantidad de plaquetas y leucocitos ha recuperado 1os niveles adecuados. La tabla siguiente sirve como guía para la dosificación, en función del grado de rnielodepresión (cuyo nadir ocurre a los días posteriores a la administración) en los tratamientos de carcinoma de mama, linfoma no Hodgkin y hepatoma: 1

2 NADIR DE LEUCOCITOS Y PLAQUETAS (por mm 3 ) Leococitos > y Plaquetas > Leococitos > y Plaquetas > Leococitos < o bien Plaquetas < Leococitos < o bien Plaquetas < PERIODO DE RECUPERACIÓN 21 días > 21 días Cualquier duración Cualquier duración DOSIFICACIÓN SUBSIGUIENTE DESPUÉS DE LA RECUPERACIÓN HEMATOLÓGICA Repetir la dosis anterior o bien incrementar en 2 mg/m 2, si la mielodepresión lo permite. Esperar hasta recuperación y repetir entonces la dosis anterior Disminuir en 2 mg/m 2 la dosis anterior, después de la recuperación Disminuir en 4 mg/m 2 la dosis anterior, después de la recuperación * Terapia combinada para carcinoma de mama y linfoma: Se ha administrado Mitoxantrona en diversos regímenes combinados con otros agentes citostáticos como: ciclofosfamida, fluoruracilo, vincristina, vinblastina, bleomicina, metotrexato (con dosis habitual o bien 200 mg/m 2 con rescate con folínico) y glucocorticoides. Como orientación, en estos casos, la dosis inicial debe ser reducida en 2-4 mg/m 2 respecto a las dosis recomendadas anteriormente como monoterapia; las dosis subsiguientes dependen del grado y duración de la mielodepresión. No obstante, para informarse sobre la administración y modificaciones en la dosis de NOVANTRONE se debe remitir a la literatura publicada. * Terapia para leucemia no linfocítica aguda o para leucemia mieloide crónica en crisis blástica: Para la inducción se recomiendan 12 mg/m 2, administrados como dosis única intravenosa, cada día, durante cinco días consecutivos (dosis total: 60 mg/m 2 ). En caso de recidiva puede intentarse reinducción, y de nuevo se recomienda la dosis de 12 mg/m 2 /dia, durante 5 días consecutivos. * Terapia combinada para leucemia: Se ha utilizado con éxito en tratamientos combinados con citarabina (ARA-C) en los tratamientos de primera y segunda línea de pacientes con leucemia no linfocítica aguda. Para la inducción se recomiendan mg/m 2 de Mitoxantrona diarios, durante 3 días consecutivos, combinados con 100 mg/m 2 de citarabina diarios durante 7 días consecutivas (esta última se administra en perfusión de 24 horas). Si fuera recomendable un segundo ciclo de tratamiento, se usa el mismo régimen de dosificación anterior, pero reduciendo a solo 2 días la Mitoxantrona, y a 5 días únicamente la citarabina. Si se observa toxicidad no hematológica grave, o que amenace la vida, durante el primer ciclo de inducción, se debe suspender el segundo ciclo hasta que desaparezcan los signos de toxicidad. Se ha demostrado la eficacia de NOVANTRONE en combinación con Etopósido en pacientes con recidiva o resistentes a la quimioterapia convencional primaria. El uso de NOVANTRONE en combinación con Etopósido así como con otros citotóxicos, puede producir una mielosupresión mayor que la que puede producir NOVANTRONE solo. Para informarse sobre regímenes de dosificación específicos se debe remitir a la literatura publicada. NOVANTRONE debería ser utilizado por médicos oncólogos o hematólogos que tengan experiencia en el uso de tratamientos quimioterápicos. El reajuste de dosis se debe hacer teniendo en cuenta la toxicidad, la respuesta y las características individuales de cada paciente. 2

3 * Cáncer de próstata sintomático resistente al tratamiento hormonal: Basándose en los resultados obtenidos de dos ensayos comparativos de NOVANTRONE + corticosteroides orales (10 mg diarios de prednisona ó 40 mg diarios de hidrocortisona) frente a corticosteroides solos, la dosis recomendada de NOVANTRONE es de mg/m 2 administrada mediante infusión intravenosa corta cada 21 días. * Pediatría: La experiencia en niños es limitada; los resultados indican que Mitoxantrona es activa en niños con leucemia aguda. Cuando se utilice como agente único la dosis recomendada es de 8 mg/m 2 /día durante 5 días consecutivos. Normas para la correcta administración: Las soluciones de NOVANTRONE se deben preparar diluyendo el contenido del vial en 50 ml, como mínimo, de las soluciones intravenosas siguientes: cloruro sódico al 0,9%, o dextrosa (glucosa) al 5%. La solución resultante debe ser administrada durante un tiempo no inferior a 3-5 minutos, exclusivamente por vía intravenosa a través del tubo de una fleboclisis después de asegurarse de que la aguja está perfectamente introducida en la vena. Si se produce extravasación, interrumpir inmediatamente la administración y reiniciarla en otra vena. Las propiedades no vesicantes de NOVANTRONE minimizan la posibilidad de reacciones locales severas en caso de producirse extravasación. Para el manejo y preparación del producto, ver Sección 6.6: "Instrucciones de uso/manipulación de productos citotóxicos". Este fármaco no debe ser mezclado con otros en la misma infusión. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad a la Mitoxantrona o a cualquiera de sus componentes. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Advertencias Mitoxantrona, a1 igual que otros inhibidores de la Topoisomerasa II, se ha asociado con el desarrollo de leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico al emplearse en combinación con otros agentes antineoplásicos y/o con radioterapia. La mielodepresión potencial puede ser mas grave y prolongada en pacientes previamente tratados con quimioterapia o radioterapia, o en pacientes debilitados. Se ha informado sobre la aparición de alteraciones cardíacas coma insuficiencia cardíaca congestiva y/o disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda. Esta toxicidad cardíaca potencial puede estar incrementada en pacientes sometidos previamente a radioterapia de la zona mediastínica o pericárdica, o que padecían de enfermedad cardiaca y en los pacientes que hayan sido tratados con otros fármacos potencialmente cardiotóxicos; en particular antraciclinas (dosis acumuladas superiores a 450 mg/m 2 de doxorrubicina o daunorrubicina) o con tratamiento previo de Mitoxantrona con una dosis acumulada superior a 160 mg/m 2. Su utilización en estos casos requiere precaución adicional y pruebas cardiacas regulares desde el inicio de la terapia. En el caso de pacientes que presenten factores de riesgo conocidos, el control cardiológico debe realizarse desde el comienzo del tratamiento y utilizando siempre una dosis acumulada no superior a 120 mg/m 2. En pacientes con insuficiencia hepática severa se debe realizar un seguimiento especial. Novantrone no debe administrarse por inyección intra-arterial. Se han 3

4 producido notificaciones de neuropatías locales / regionales, algunas irreversibles después de administración intra-arterial. Novantrone no debe administrarse por inyección intratecal. Se han producido notificaciones de neuropatías, incluyendo parálisis y disfunción intestinal y de la vejiga, después de la administración intratecal. Precauciones Deberá realizarse una observación rigurosa y una amplia monitorización de los parámetros bioquímicos, hematológicos y clínicos durante y después del tratamiento. El fármaco puede provocar una mielodepresión grave, debiéndose realizar frecuentemente hemogramas completos. Puede ser necesario ajustar la dosificación según estos recuentos. Con las dosis habituales, normalmente la leucopenia es transitoria. El tratamiento puede inducir una coloración verde-azulada en la orina, durante 24 horas después de la adrnjnistración y/o en la esclerótica y tejidos paravenosos durante el tratamiento. Aunque es de carácter reversible, los pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de esta reacción. Aún no se ha establecido la inocuidad de la administraci6n por vía intratecal. Puede producirse hiperuricemia como consecuencia de la lisis rápida de las células tumorales por NOVANTRONE. Cuando se está siguiendo una terapia con Novantrone, la inmunización puede resultar ineficaz. Generalmente no se recomienda la inmunización con vacunas de virus vivos. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Se debe utilizar con precaución junto con quimioterapia inmunodepresora. La asociaci6n de NOVANTRONE con fármacos potencialmente cardiotóxicos aumenta el riesgo de aparici6n de toxicidad cardiaca. 4.6 Embarazo y lactancia No se han establecido los efectos de NOVANTRONE sobre la fertilidad y la gestaci6n en humanos. A1 igual que la mayoría de los fármacos afines, no debe administrarse normalmente durante el embarazo. Es recomendable tomar medidas contraceptivas durante el tratamiento y durante los seis meses consecutivos a un tratamiento. NOVANTRONE se excreta en la leche materna. Se han observado concentraciones significativas (18 ng/ml) hasta 28 días después de la ultima administraci6n. Debido a las posibles reacciones adversas graves que NOVANTRONE puede producir en niños, se debe interrumpir la lactancia antes de comenzar el tratamiento. 4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas No se dispone de información sobre los efectos de NOVANTRONE sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinas. 4.8 Reacciones adversas - Hematopoyéticas: tras la administraci6n a las dosis habituales, es de esperar cierto grado de leucopenia. No obstante, la leucopenia raramente alcanza valores inferiores a 1.000/mm 3. Administrando una dosis cada 21 días, el nadir leucocitario se a1canza alrededor del décimo día, recuperándose los valores normales alrededor del día 21º. También puede ocurrir trombocitopenia y anemia, esta última menos frecuentemente. 4

5 En el tratamiento de cáncer de próstata en combinaci6n con corticosteroides a bajas dosis, aparece frecuentemente neutropenia Grado 4 (en algún caso puede llegar a producirse fiebre/infección neutropénica) y más raramente trombocitopenia. Leucemia mieloide aguda (ver advertencias y precauciones especiales de empleo) - Gastrointestinales: frecuentemente aparecen nauseas y vómitos, de carácter leve y transitorio; raramente se han citado diarrea, dolor abdominal, mucositis, estomatitis y hemorragia gastrointestinal. - Cardíacas: en algunos casos han sido de significación clínica e incluyen descensos de la eyección ventricular izquierda cambios en el ECG y arritmias agudas. Se han citado episodios de insuficiencia cardiaca congestiva, que generalmente responden al tratamiento adecuado (Ver Advertencias y precauciones especia1es de empleo). - Cutáneas: puede presentarse alopecia, siendo la mayoría de las veces de gravedad mínima y reversible al concluir el tratamiento. Se han citado casos excepcionales de necrosis tisular después de infiltraciones dérmicas accidentales. Se ha notificado extravasación en el lugar de la inyección que puede dar lugar a eritema, hinchazón, dolor, escozor y/o mancha azulada en la piel. La extravasación puede dar lugar a necrosis tisular que necesite desbridamiento e injerto de piel. También se ha notificado flebitis en el lugar de la infusión. - Otras reacciones adversas: anorexia, disnea, fatiga, debilidad amenorrea, fiebre, efectos neurológicos no específicos, manifestaciones alérgicas, elevaciones reversibles de la creatinina sérica, del nitrógeno uréico sanguíneo y de las enzimas hepáticas (con observaciones ocasiona1es de insuficiencia hepática grave en algunos pacientes). 4.9 Sobredosificación No se conoce ningún antídoto específico para NOVANTRONE. Se ha citado alguna sobredosificaci6n accidental. Cuatro pacientes que habían recibido mg/m 2 mediante inyección única en bolo murieron como consecuencia de una leucopenia severa con infección. Durante periodos prolongados de hipoplasia medular puede ser necesario un soporte hematológico y terapia antimicrobiana. Aunque no se ha estudiado en pacientes con fallo renal severo, NOVANTRONE se une ampliamente a tejidos y es improbable que el efecto terapéutico a la toxicidad sean mitigados mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal. En caso de sobredosificaci6n se aplicara tratamiento sintomático de mantenimiento y se monitorizara cuidadosamente al paciente. 5. PROPIEDADES F ARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas La Mitoxantrona es un compuesto sintético de estructura antracenodiona que inhibe la síntesis del ADN y del ARN, intercalándose entre las bases del ADN e interfiriendo sus funciones. Tiene efecto citocida sobre las células proliferativas y no proliferativas, lo que indica actividad en los tumores de crecimiento rápido y lento. 5.2 Propiedades farmacocinéticas De acuerdo con los estudios de farmacocinética de NOVANTRONE ( administrado por vía intravenosa), el aclaramiento plasmático es trifásico. La distribución tisular es rápida y extensa. La eliminaci6n del fármaco es lenta, con una semivida de 12 días (rango: 5-18) y persistente concentración tisular. Los valores de semivida obtenidos 5

6 fueron similares administrando una sola dosis de NOVANTRONE cada 21 días y con su administración durante cinco días consecutivos cada 21 días. NOVANTRONE se elimina por las vías renal y hepatobiliar. Solo un 20-32% de la dosis se elimina durante los primeros cinco días después de la administración (en orina: 6-11 %; en heces: 13.25%). De 1as cantidades eliminadas en orina, el 65% está constituido por Mitoxantrona no metabolizada y el 35% por sus dos metabolitos inactivos y sus conjugados glucuronados. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los estudios farmacocinéticos llevados a cabo en ratas, perros y monos a los que se administró NOVANTRONE radiomarcado, mostraron una distribución proporciona1, rápida y extensiva de la dosis, en la mayoría de los tejidos. NOVANTRONE no atraviesa la barrera hemato-encefálica de modo significativo. La distribución en los testículos es relativamente baja. No atraviesa la placenta en ratas. Las concentraciones plasmáticas disminuyen rápidamente durante las dos primeras horas y posteriormente continúan disminuyendo lentamente. Los resultados de los estudios llevados a cabo en animales establecen la excreción biliar como la principal vía de eliminación. En ratas, la semivida de eliminación tisular oscilaba entre los 20 y los 25 días, en comparación con una semivida plasmática de 12 días. NOVANTRONE no se absorbe significativamente por vía oral, en animales. En estudios "in vitro" e "in vivo" llevados a cabo en ratas, se puso de manifiesto la actividad mutagénica de NOVANTRONE. En esta misma especie se observó una posible asociación entre la administraci6n de NOVANTRONE y el desarrollo de neoplasia maligna. 6. PROPIEDADES FARMACÉUTICAS 6.1 Excipientes Excipientes: Cloruro sódico, acetato sódico, ácido acético, agua para inyección. c.s. NOVANTRONE no contiene excipientes de declaración obligatoria. 6.2 Incompatibilidades No se recomienda mezclar en la misma perfusión otros fármacos, principalmente heparina, ya que puede formarse precipitado. 6.3 Período de validez y almacenamiento Período de validez (sin haber abierto el envase): 3 años. Conservar a temperatura ambiente (15-30ºC). Período de validez una vez abierto el vial: 7 días a una temperatura de C, o hasta 14 días conservado en refrigeración, siempre que se manipulen en condiciones de rigurosa esterilidad. Período de validez de la solución una vez diluida: 48 horas. 6.4 Precauciones especiales de conservación No congelar. 6.5 Naturaleza y contenido del envase 6

7 Vial de cristal conteniendo 10 ml de una solución inyectable de 2 mg/ml, acuosa, isotónica, de color azul oscuro. 6.6 Instrucciones de uso / manipulación de productos citotóxicos NOVANTRONE, como todos los productos citotóxicos, debería ser manipulado por personal entrenado adecuadamente. Las mujeres embarazadas no deberían intervenir en la preparación y administración de NOVANTRONE. Deben adoptarse asimismo precauciones en el manejo, en la preparación y en la eliminación de la solución, recomendándose el uso de guantes, gafas y bata protectores. Debe evitarse la generación de aerosoles. Para ello, debe utilizarse una aguja del menor tamaño posible y extraer las dosis mediante una ligera presión negativa. Si la solución de NOVANTRONE entra en contacto con la piel o las mucosas, deben lavarse inmediatamente de forma minuciosa con agua caliente, y si entra en contacto con los ojos deben lavarse inmediatamente utilizando las técnicas estándar de irrigación. Procedimiento de eliminación de Novantrone en caso de que se derrame: En caso de que se derrame solución de NOVANTRONE sobre alguna superficie, se recomienda el siguiente procedimiento de limpieza: preparar una soluci6n al 50% de lejía reciente concentrada (cualquier marca conocida que contenga hipoclorito cálcico o sódico) en agua. Empapar un paño absorbente en la solución de lejía y aplicarlo sobre la solución derramada; la solución se habrá desactivado cuando el color azul haya desaparecido totalmente. A continuación, lavar la zona con agua y recoger este agua con un paño seco. El personal que lleve a cabo este procedimiento de limpieza debería llevar puesto un equipo protector adecuado. Todos los objetos contaminados con la solución de NOVANTRONE (como jeringuillas, agujas, paños, etc) deberían ser tratados como residuos tóxicos y eliminarse de forma adecuada. Se recomienda la eliminación mediante incineración. 6.7 Titular de la autorización. CYANAMID IBERICA, S.A. San Sebastián de los Reyes (Madrid) 6.8 Fecha de la última revisión Marzo